Mit einer Entscheidung der Europäischen Kommission
vom 30. April 2004 wurde ein Risikobewertungsverfahren abgeschlossen, in das
die nachfolgend aufgeführten in der EU verfügbaren Coxibe - Rofecoxib,
Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib und Parecoxib - eingeschlossen waren. Vor
allem zu den gastrointestinalen und kardiovaskulären Risiken der Coxibe wurden
die Angaben in allen relevanten Abschnitten der Produktinformationen
aktualisiert und weitgehend vereinheitlicht. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis der
Coxibe wurde weiterhin als positiv bewertet.
Die Coxibe sind mit der Annahme entwickelt worden,
die Häufigkeit und Schwere der bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen
konventioneller NSAIDs vor allem bei der Behandlung chronischer rheumatischer
Erkrankungen senken zu können. Die COX-2-Selektivität kann bei der Behandlung
chronischer rheumatischer Erkrankungen von Vorteil sein, weil eine
COX-1-Hemmung, die bei den herkömmlichen, nicht-COX-2-selektiven NSAID als eine
Ursache gastrointestinaler Schädigungen und Komplikationen angesehen wird, nur
gering ausgeprägt ist oder fehlt.
Klinische und epidemiologische Studien, deren
Ergebnisse nach der Zulassung von Rofecoxib oder Celecoxib veröffentlicht
wurden, sowie Einzelfallberichte zu den Coxiben haben den Verdacht aufkommen
lassen, daß der gastrointestinale Sicherheitsvorteil der Coxibe geringer ist als
zunächst angenommen und daß zusätzlich ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre
Nebenwirkungen, einschließlich Herzinfarkten und Schlaganfällen, besteht.
Außerdem wurden Einzelfälle von schweren Hautreaktionen bekannt. Wegen der
inzwischen hohen Anwendungshäufigkeit der Coxibe, des Schweregrads der
möglichen gastrointestinalen und kardiovaskulären Schädigungen und
Komplikationen und der daraus resultierenden Bedeutung für die öffentliche
Gesundheit bestand ein hohes Interesse an einer umfassenden Neubewertung von
Nutzen und Risiken aller Coxibe-haltigen Arzneimittel (zu unserer klinischen
Einschätzung s.a. 1-5). Diese wurde in den letzten zwei Jahren unter
Federführung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
auf europäischer Ebene in Kooperation mit allen damaligen EU-Mitgliedstaaten
vorgenommen.
In die Bewertung wurden die verfügbaren Daten aus
präklinischen Untersuchungen mit allen genannten Coxiben und Ergebnisse aus
veröffentlichten und unveröffentlichten klinischen oder epidemiologischen
Studien einbezogen, welche vor allem für Rofecoxib und Celecoxib vorliegen.
Einzelfallberichte aus den bestehenden Spontanmeldesystemen ergaben für die
zugelassenen Coxibe zusätzliche Informationen zu Schweregrad und Risikofaktoren
gastrointestinaler und kardiovaskulärer Nebenwirkungen sowie zu den schweren
Hautreaktionen. Die wissenschaftliche Neubewertung fand ihren Abschluß in einem
Gutachten des Arzneispezialitätenausschusses (CPMP) der Europäischen
Arzneimittelbehörde (EMEA), das dieser im November 2003 als Empfehlung an die
Europäische Kommission abgegeben hat.
·
Die Anwendung aller Coxibe ist
mit einem für die Mehrzahl der Coxibe dosisabhängigen Risiko für das Auftreten
von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit schwerem,
auch tödlichem Verlauf verbunden. Das relative Risiko hierfür ist niedriger als
bei Anwendung einiger herkömmlicher NSAID. Die Risikounterschiede fallen bei
einem Vergleich mit NSAID mit bekannt hohem Potenzial für gastrointestinale
Komplikationen (z.B. Naproxen) deutlich und zu Gunsten der Coxibe aus. Im
Vergleich mit anderen NSAID (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) sind sie jedoch
geringer ausgeprägt bzw. ist das Risiko für schwere gastrointestinale
Schädigungen (Perforationen, Ulzera, Blutungen) vergleichbar. Patienten mit
Risikofaktoren für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen (z.B.
höheres Lebensalter, frühere gastrointestinale Schädigung) sind mehr gefährdet,
und die Anwendung von Coxiben sollte, wie die von konventionellen NSAID, bei
diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Dies gilt auch für Patienten, die
Azetylsalizylsäure (ASS) in niedriger Dosis zur Herzinfarktprophylaxe oder die
sonst zusätzlich konventionelle NSAID anwenden.
·
Die Ergebnisse aus klinischen
Studien haben erkennen lassen, daß die Anwendung von einigen Coxiben im Vergleich
zu konventionellen NSAID (Rofecoxib oder Etoricoxib vs. Naproxen bzw.
tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko
für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann. Das Risiko für eine
Blutdruckerhöhung scheint dem der konventionellen NSAID zu entsprechen. Deshalb
ist bei der Anwendung selektiver COX-2-Hemmer, insbesondere bei Patienten mit
ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte, Vorsicht geboten. Eine
Verschlechterung der spezifischen klinischen Symptome bei solchen Patienten
kann entsprechende Maßnahmen oder ein Absetzen der Behandlung mit Coxiben
erforderlich machen.
·
Sehr selten treten bei Anwendung
der Coxibe schwere Hautreaktionen auf (toxische epidermale Nekrolyse,
Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme). Nach Anwendung aller
Coxibe wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie,
Angioödem) beobachtet. Da Celecoxib, Valdecoxib und Parecoxib in ihrem Molekül
eine Sulfonamidstruktur aufweisen, sind Patienten mit Sulfonamidallergie einem
erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ausgesetzt.
Das BfArM macht auf die Ergebnisse der Nutzen/Risiko-Bewertung
für die Coxibe und die daraus resultierenden neuen Produktinformationen aufmerksam.
Es ist wichtig, daß die Fachkreise die Hinweise bei der Verordnung oder Abgabe
von Coxiben berücksichtigen. Obwohl mit der Umsetzung der nunmehr
abgeschlossenen Neubewertung ein aktueller Kenntnisstand in den Zulassungen der
einbezogenen Arzneimittel abgebildet ist, ist die Beurteilung des Stellenwertes
der Coxibe in der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen bzw. von
Schmerzzuständen weiterhin nicht abgeschlossen.
Das BfArM und die Arzneimittelkommission der
deutschen Ärzteschaft bitten nach wie vor um Berichte über Verdachtsfälle
unerwünschter Wirkungen, vor allem über solche am Gastrointestinaltrakt, im
Herz-Kreislauf-System, an der Niere und an der Haut. Dabei sind Schweregrad und
Risikofaktoren, die im Einzelfall bestanden haben, von besonderem Interesse und
sollten so gut wie möglich dokumentiert werden. Warenzeichen: Celecoxib = Celebrex®;
Etoricoxib = Arcoxia®; Parecoxib = Dynastat®; Rofecoxib =
Vioxx®; Valdecoxib = Bextra®.
Anmerkung der Redaktion: Diese behördliche Risikoanalyse ist kurz vor der
Marktrücknahme von Rofecoxib veröffentlicht worden. Sie behält trotzdem ihre
Bedeutung, denn sie kommt zu dem Schluß, daß das Profil der UAW bei allen
Coxiben ähnlich ist. Wenn eine Substanz aus dem Handel gezogen wird, weil sie
wegen UAW aufgefallen ist, darf sie nach unserer Meinung nicht vorbehaltlos
durch eine andere, weniger lang erprobte aus der selben Gruppe ersetzt werden,
wie jetzt von MSD Sharp & Dohme angekündigt. Nicht oberflächliche Hysterie
bezüglich einer Substanz ist angezeigt, sondern tiefgreifende Skepsis gegenüber
allen Coxiben.
Literatur
1.
AMB 2000, 34, 73.
2.
AMB 2001, 35, 38a.
3.
AMB 2002, 36, 41.
4.
AMB 2003, 37, 1.
5.
AMB 2004, 38, 62
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