An vier Beispielen
(Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folinsäure)
wollen wir Qualitätsdefizite klinischer Studien aufzeigen, die Kosten dieser
Therapiestrategien in der Hämatologie bzw. internistischen Onkologie
verdeutlichen und Empfehlungen für den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz
geben. In der letzten Ausgabe des ARZNEIMITTELBRIEFS (AMB 2002, 36, 25) haben
wir zur Indikation von Erythropoietin und i.v. Immunglobulinen Stellung
genommen. Im Teil 2 befassen wir uns mit Rituximab (Mabthera) und hochdosierter
Folinsäure (Leucovorin, Oncofolic).
Zusammenfassung:
Rituximab wurde zunächst für Patienten mit rezidivierten oder
therapierefraktären follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) im Stadium III
oder IV und kürzlich (März 2002) auch für die Behandlung von Patienten mit
CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-NHL in Verbindung mit einer
CHOP-Chemotherapie zugelassen. Entscheidend für diese Zulassungen waren
Ergebnisse einer Phase-II-Studie bei Patienten mit refraktären oder
rezidivierten niedrigmalignen NHL und einer Phase-III-Studie bei älteren
Patienten mit neu diagnostiziertem hochmalignem NHL. Viele Fragen zum
Stellenwert von Rituximab im Behandlungskonzept der NHL sind noch
unbeantwortet. Eine weitere Ausweitung der Indikationen außerhalb
kontrollierter Studien ist derzeit angesichts der hohen Kosten von Rituximab und
fehlender klinischer Daten aus Phase-III-Studien zur Wirksamkeit im Vergleich
zur Standardtherapie sowie zur langfristigen Sicherheit dieser Substanz nicht
angezeigt.
Folinsäure in
niedriger Dosierung (10-20 mg/m2) kann die Wirkung des Zytostatikums
5-Fluorouracil (5-FU) modulieren, d.h. verstärken. Ein überzeugender Nachweis,
daß dieser Ansatz der Biomodulation einer Dosiserhöhung von 5-FU überlegen
wäre, wurde allerdings nie erbracht. Völlig unbewiesen ist die Überlegenheit
einer hohen Dosis Folinsäure (z.B. 200-500 mg/m2) gegenüber der
niedrigen Dosierung und ein Vorteil durch die Biomodulation mit Folinsäure im
Zusammenhang mit 5-FU als Infusion. Trotzdem wurden im März 2002 vom
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwei Präparate (Leucovorin,
Oncofolic) für die Kombinationsbehandlung des kolorektalen Karzinoms
zugelassen. Dies wird die Verschleuderung großer Geldbeträge für die Verordnung
hochdosierter Folinsäure in Deutschland vermutlich noch erleichtern.
Einleitung: Wichtige Fortschritte,
insbesondere in der Molekularbiologie, haben zur Entwicklung neuer,
kostenintensiver Substanzen für die Behandlung von Tumorerkrankungen mit z.T.
spezifischen molekularen Angriffspunkten geführt (z.B. monoklonale Antikörper,
Inhibitoren der Signaltransduktion und Angiogenese; 32, 33, 52). Gleichzeitig
sind Substanzen entwickelt worden, die den therapeutischen Index von
Zytostatika erhöhen und zunehmend im Rahmen supportiver Therapiekonzepte
eingesetzt werden (z.B. Zytokine, hämatopoetische Wachstumsfaktoren,
Antiemetika, biochemische Modulatoren, zytoprotektive Wirkstoffe; 53). Trotz
dieser Fortschritte stehen kurative Therapiestrategien für die häufigsten
fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nach wie vor nicht zur Verfügung.
Angesichts zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem und
bevorstehender Entscheidungen zur Rationierung müssen auch in der Behandlung
Tumorkranker Prioritäten in der Allokation der zur Verfügung stehenden Mittel
gesetzt werden. Onkologische Spezialpräparate müssen daher hinsichtlich
Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit beurteilt werden. Leider werden
die Forschungsaktivitäten und die Publikation klinischer Studien in den letzten
Jahren zunehmend von wirtschaftlichen und weniger von wissenschaftlichen Aspekten
beeinflußt. Darüber hinaus sind die von der pharmazeutischen Industrie
gegebenen Anreize für die Durchführung und Auswertung klinischer Studien, die
praktizierende Hämatologen und Onkologen für eine rationale und wirtschaftliche
Verordnung neuer kostenintensiver Medikamente benötigen, häufig unzureichend.
Der monoklonale Antikörper Rituximab
as therapeutische
Potential monoklonaler Antikörper (moAk) ist seit vielen Jahren bekannt, konnte
jedoch erst in den letzten Jahren auf Grund von Fortschritten in der
gentechnologischen Herstellung moAk besser genutzt werden (Übersicht bei 32).
Im Unterschied zu moAk der Maus haben chimäre moAk (variabler antigenbindender
Fab-Anteil der Maus verbunden mit humanem Fc-Anteil) oder humanisierte moAk
wichtige Vorteile, wie z.B. stärkere Bindung an humane Fc-Rezeptoren
(Voraussetzung für verschiedene Effektorfunktionen der moAk), längere
Halbwertszeit im Serum und geringere Immunogenität.
Zwischen 1994 und
2001 sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zehn moAk zur
Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, zuletzt Alemtuzumab
und Gemtuzumab-Zogamicin zur Behandlung therapierefraktärer chronischer
lymphatischer Leukämien (CLL) bzw. rezidivierter akuter myeloischer Leukämien.
Darüber hinaus befinden sich etwa 75 moAk in der klinischen Erprobung (33).
Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAk sind die
Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen
(z.B. Rheumatoide Arthritis und M. Crohn; vgl. AMB 2000, 34, 61b und
2001, 35, 4) Reaktivität, die Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie die
antivirale und die antitumoröse Therapie.
An die derzeit zur
Behandlung des Mammakarzinoms (Trastuzumab; vgl. AMB 1999, 33, 14),
follikulärer NHL (Rituximab; vgl. AMB 2000, 34, 61b) und
therapierefraktärer CLL (Alemtuzumab) zugelassenen moAk werden besonders hohe
Erwartungen geknüpft, da diese Arzneimittel - allerdings bisher vorwiegend in
Phase-II-Studien - eine gute Wirksamkeit gezeigt haben und die akuten UAW
tolerabel waren. Aussagen zur langfristigen Sicherheit der moAk sind jedoch
noch nicht möglich. Analysen der Kosten-/Effektivitäts-Relation bzw. des Einflusses
auf die "Lebensqualität" liegen bisher nicht vor (32).
Am Beispiel des
unkonjugierten moAk Rituximab soll auf therapeutische Möglichkeiten der moAk in
der Onkologie hingewiesen und gleichzeitig sollen Probleme verdeutlicht werden,
die einem rationalen und wirtschaftlichen Einsatz dieses moAk in der Klinik
derzeit entgegenstehen. Rituximab wurde als erster moAk in der Krebstherapie
von der FDA im November 1997 und von der EMEA im Juni 1998 zur Behandlung von
Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären follikulären NHL
zugelassen. Inzwischen sind weltweit mehr als 100000 Patienten mit Rituximab
behandelt worden, die meisten außerhalb kontrollierter klinischer Studien und
viele außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete.
Wirkungsmechanismus: Rituximab ist ein
unkonjugierter, gegen das CD20-Antigen gerichteter chimärer moAk. Das
CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation
von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und
Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zellen und deshalb - in allerdings
sehr unterschiedlicher Dichte - auch von nahezu allen reifen NHL der
B-Zellreihe exprimiert. Pluripotente hämatopoetische Stammzellen, myeloische
Zellen und T-Lymphozyten/NK-Zellen exprimieren CD20 nicht. Das CD20-Antigen ist
ein sehr interessantes Zielmolekül für die Immuntherapie der B-NHL mit moAk, da
es nach Bindung des moAk nicht von der Membran freigesetzt
("Shedding"), internalisiert oder in seiner Expressionsdichte
moduliert wird (34).
Der genaue
Wirkungsmechanismus von Rituximab ist noch unklar. Diskutiert werden in
Anwesenheit von Komplement und Effektorzellen vor allem zytotoxische
Mechanismen, vermittelt durch Antikörper- oder Komplement-abhängige
Zytotoxizität (32-34). Darüber hinaus konnten in-vitro-Experimente an
CD20-positiven Zell-Linien zeigen, daß Rituximab nach Bindung an B-Lymphozyten
verschiedene Signale (z.B. verstärkte Phosphorylierung von Tyrosin, Aktivierung
von Protein-Kinase C, Hochregulierung von Myc) auslöst und über
antiproliferative bzw. apoptotische Aktivität verfügt (33).
Die in-vivo-Gabe
von Rituximab führt rasch zu einer Depletion zirkulierender B-Lymphozyten, die
etwa 3-6 Monate nach letzter Verabreichung des moAk anhält. Der Einfluß auf die
Konzentration der Immunglobuline im Serum, die sich in ersten Phase-II-Studien
nicht veränderten, muß noch weiter abgeklärt werden.
Anwendungsgebiete
und klinische Studien: Rituximab ist zunächst für die Behandlung von
Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III oder IV zugelassen worden,
die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen
zweiten oder neuerlichen Rückfall erleiden.
In der für die
Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen, offenen, einarmigen
Phase-II-Studie ("Pivotal trial") wurden insgesamt 166 Patienten mit
refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL in
31 Zentren in den USA und in Kanada behandelt (34, 35). Der primäre Endpunkt
dieser Studie war die Ansprechrate; sekundäre Endpunkte umfaßten die Zeit bis
zum Progreß der Erkrankung und die Sicherheit der Therapie. Rituximab (375 mg/m2)
wurde als i.v. Infusion einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Basierend
auf einer "Intention-to-treat"-Analyse sprachen 48% der Patienten auf
die Behandlung mit Rituximab an (komplette Remission 6%, partielle Remission
42%). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von mehr als 36 Monaten betrug die
mediane Remissionsdauer 11,2 Monate. Eine Aussage zum Einfluß von Rituximab auf
das Überleben dieser Patienten ist nicht möglich, da die meisten Patienten im
Rezidiv (Median seit Erstdiagnose 4,1 Jahre) behandelt wurden und die
Beobachtungsdauer insgesamt zu kurz war. Inzwischen sind weitere
unkontrollierte Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen mehr als 500
Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und
unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m2
Rituximab) behandelt wurden. Die Ansprechraten auf Rituximab variierten,
abhängig u.a. vom histologischen Subtyp und der Phase der Erkrankung (primäre
Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) zwischen 21%
und 90%. Im Vergleich zu Patienten mit follikulären Lymphomen waren die
Ansprechraten der Patienten mit CLL, Mantelzell-Lymphom oder hochmalignen NHL
deutlich geringer. Eine Monotherapie mit Rituximab sollte deshalb bei diesen
Subtypen der NHL derzeit nur im Rahmen einer palliativen Zielsetzung erfolgen
(Übersicht bei 36). Leider wurde in zahlreichen Phase-II-Studien zur
Monotherapie mit Rituximab häufig nur über Behandlungsergebnisse bei wenigen
Patienten mit kurzer Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum
Stellenwert dieses moAk im Behandlungskonzept der NHL noch unbeantwortet sind
(z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur
Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe,
verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Mono- oder Polychemotherapie,
Stellenwert in der Erhaltungstherapie). Diese Einschränkung gilt auch für die
bisher vorliegenden klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Kombination von
Rituximab mit Chemotherapie bei Patienten mit niedrigmalignen NHL oder
Mantelzell-Lymphom. In diesen Studien führte Rituximab zu keiner wesentlichen
Toxizitätssteigerung der Chemotherapie. Die Ansprechraten waren vergleichbar,
z.T. auch etwas höher als nach alleiniger Chemotherapie (37). Der Vorteil einer
Kombinationstherapie kann jedoch nur in randomisierten Studien bewiesen werden,
die etablierte Chemotherapie-Schemata plus oder ohne Rituximab hinsichtlich
ihrer Wirksamkeit vergleichen.
Die im März 2002
von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) erfolgte Zulassung von
Rituximab in Verbindung mit einer CHOP-Chemotherapie bei Patienten mit diffusem
großzelligem B-NHL basieren auf den kürzlich publizierten Ergebnissen einer
randomisierten Phase-III-Studie der französischen Groupe d’Etude des Lymphomes
de l’Adulte (GELA) bei älteren Patienten (60-80 Jahre; medianes Alter 69 Jahre)
mit hochmalignen NHL (vorwiegend diffuse großzellige B-NHL; 54). In dieser
Studie führte die Kombination einer Polychemotherapie (8 Zyklen des als
Standardtherapie für ältere Patienten geltenden CHOP-Regimes) mit Rituximab
(375 mg/m2 jeweils am Tag 1 der Polychemotherapie verabreicht) nach
einer medianen Beobachtungsdauer von 24 Monaten zu einer signifikanten
Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (primärer Endpunkt der Studie) und
des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Polychemotherapie (37, 54).
Die geplante Polychemotherapie konnte bei 72% der mit CHOP und bei 80% der mit
CHOP plus Rituximab behandelten Patienten verabreicht werden. Bemerkenswert ist
auch, daß 16% der mit CHOP und nur 6% der mit CHOP plus Rituximab behandelten
Patienten histologische Befunde (follikuläre oder lymphozytische Lymphome)
aufwiesen, bei denen erfahrungsgemäß eine komplette Remission nach
Polychemotherapie nur selten erreicht werden kann. Darüber hinaus ist die
deutlich höhere Zahl von Patienten, die in der GELA-Studie im Arm CHOP plus
Rituximab nach Erreichen einer kompletten Remission u.a. an Infektionen,
Kachexie oder kardialen Ereignissen (n = 9 versus n = 2 nach CHOP ohne
Rituximab) starben, besorgniserregend (54). Die Ergebnisse der französischen
Studie hinsichtlich der additiven Wirksamkeit von Rituximab müssen deshalb
durch weitere, derzeit laufende multizentrische Phase-III-Studien bestätigt
werden, und die Kombination von CHOP plus Rituximab sollte derzeit noch nicht,
wie in einem Schreiben von Roche vom 28.3.2002 geschehen, als neuer Standard
für die Behandlung von diffusem großzelligem B-NHL deklariert werden, zumal
sich die Ergebnisse der GELA-Studie nur auf die Altersgruppe der 60-80jährigen
Patienten beziehen.
Unerwünschte
Arzneimittelwirkungen: Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den
meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende,
z.T. sogar lebensbedrohliche UAW mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster
Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine
("Cytokine release syndrome") zurückzuführen und führten,
insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber,
Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem, Hypotension und schwerer Dyspnoe,
begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie. Auch über Tumorlyse-Syndrome bei
Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> 50000/µl; z.B. bei CLL)
oder hoher Tumorlast wurde berichtet (38). Diese schwerwiegenden UAW
veranlaßten Hoffmann-La Roche, Hersteller von Rituximab in Deutschland, in die
Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen aufzunehmen (u.a. stationäre
Behandlung initial, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere
Vorsicht bei Patienten mit hoher Tumorlast). Kürzlich wurde in einer weiteren
Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und UAW am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei
knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (39). Die
immunologischen Auswirkungen der durch Rituximab ausgelösten langfristigen
B-Zell-Depletion sind noch unklar. Obwohl in der Zulassungsstudie nicht über eine
signifikante Zunahme bakterieller Infektionen auf Grund der gestörten humoralen
Immunantwort berichtet wurde, mahnen Kasuistiken, wie z.B. das Auftreten einer
"Pure Red Cell Aplasia" infolge einer chronischen Infektion mit
Parvovirus B19, zur Vorsicht (40; s.a. AMB 2000, 34, 78).
Kosten: Die Monotherapie
mit Rituximab ist teuer. Preise sind in der Roten Liste 2001 nicht angegeben.
Die Kosten betragen bei Bezug über Krankenhausapotheken etwa 330 € pro 100 mg
Rituximab, d.h. etwa 8000 € pro vierwöchigem Therapiezyklus. Aussagekräftige
Kosten-/Effektivitäts-Analysen liegen nicht vor. In letzter Zeit sind von
angeblich unabhängigen "Auftragsforschungsinstituten" initiierte,
sog. Ressourcen-Erhebungen in Mode gekommen, die mit 510 € pro vollständig
dokumentiertem Patientenverlauf honoriert werden. Sie tragen mit Sicherheit
nicht dazu bei, hinsichtlich des Vergleichs Rituximab versus Chemotherapie
valide pharmakoökonomische Daten oder Aussagen zur "Lebensqualität"
zu liefen.
Empfehlung zur
rationalen Verordnung: Rituximab ist eine interessante, vielversprechende
neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven NHL. Die bisher
durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAk bei
verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum
Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome.
Aussagekräftige Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen
Phase-III-Studien liegen mit Ausnahme der französischen Studie (54) bisher
nicht vor. Wegen der sehr hohen Kosten und zahlreicher offener Fragen, u.a. zum
optimalen Zeitpunkt, zur Sequenz (bei Kombination mit Chemotherapie) und zur
langfristigen Sicherheit der Gabe von Rituximab, sollte die Anwendung nur für
die zugelassenen Indikationen oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer
Studien erfolgen.
Hochdosierte Folinsäure zur
Biomodulation von 5-Fluorouracil
Folinsäure ist in
Deutschland seit 1986 zugelassen als Antidot für den sogenannten
Leucovorin-Rescue nach hochdosierter Gabe von Methotrexat oder aber zur
Behandlung von Folsäuremangel-Zuständen, die diätetisch nicht zu behandeln
sind. Den weitaus größten Anteil der Verordnungen macht jedoch der Einsatz als
Biomodulator im Rahmen einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) aus.
Dieser Einsatz erfolgte bisher außerhalb der Zulassung (Off-label-use). Erst im
März 2002 wurde für eines der vielen Kalziumfolinat-Präparate (Leucovorin) die
Zulassung diesbezüglich erweitert, und Natriumfolinat (Oncofolic) erhielt eine
Zulassung, die diese Indikation mit einschließt.
5-FU wird bereits
seit den sechziger Jahren als Zytostatikum eingesetzt. Für die Behandlung des
metastasierten kolorektalen Karzinoms war 5-FU bis in die neunziger Jahre das
einzige wirksame Zytostatikum, wobei allerdings die Wirksamkeit von 5-FU als
Kurzinfusion oder als i.v. Bolus bei dieser Erkrankung mit einer Ansprechrate
von etwa 10-15% (Anteil der Fälle mit einer Verkleinerung der Metastasen auf
weniger als die Hälfte der Ausgangswerte) nur mäßig ist. Es wurden deshalb
zahlreiche Versuche unternommen, die Aktivität von 5-FU durch Veränderung der
Infusionsdauer oder aber durch sog. Modulation zu steigern. Da das kolorektale
Karzinom mit fast 60000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland zu den häufigsten
bösartigen Tumoren gehört und die Chemotherapie mit 5-FU sowohl als adjuvante
Maßnahme nach Operation bei Patienten im Stadium UICC III indiziert ist (vgl.
AMB 2000, 34, 93 und 94) als auch bei fortgeschrittener, metastasierter
Erkrankung (vgl. AMB 2000, 34, 86 und 2002, 36, 3) eingesetzt wird,
ist die Gabe von Folinsäure bei dieser Indikation gesundheitsökonomisch von
erheblicher Bedeutung.
Wirkungsmechanismus: Reduzierte Folate
dienen der Bereitstellung von Einkohlenstoff-Gruppen. Sie spielen damit eine
zentrale Rolle bei vielen Stoffwechselvorgängen, insbesondere bei der
Biosynthese von Purinen. Folinsäure (N-5-Formyl-Tetrahydrofolat) ist ein
Derivat des Vitamins Folsäure und kann, wie diese, als Quelle für reduzierte
Folate dienen.
Durch Gabe von
Folinsäure (üblicherweise 15-60 mg als Einzeldosis; demgegenüber Tagesbedarf an
Folsäure nur 0,05-0,2 mg) werden die Wirkungen von Methotrexat als kompetitivem
Hemmer der Dihydrofolatreduktase aufgehoben und somit lebensbedrohliche UAW
verhindert. Dieser Effekt führte zur Zulassung der Substanz für den
"Leucovorin Rescue". Neben der Bedeutung als Antidot zu Methotrexat
kann die Substanz auch die Wirkung des Zytostatikums 5-FU modifizieren. 5-FU
ist wie Methotrexat ein Antimetabolit, der als falsches Nukleotid (fluoriertes
Pyrimidin) in die RNA eingebaut wird (Hemmung der Eiweißsynthese) und
kompetitiv die Thymidylat-Synthetase (TS) und somit den Aufbau von DNA hemmt.
Wird Folinsäure
zusammen mit 5-FU appliziert, so kommt es intrazellulär zur Bildung eines
festen Komplexes aus Fluorodeoxyuridinmonophosphat (einem Produkt von 5-FU)
sowie dem Folinsäure-Derivat Methylen-THF und der TS, der zu einer verstärkten
Hemmung der DNS-Synthese führt (41). Die vermutete Wirksamkeitssteigerung durch
diese Kombination wurde in randomisierten klinischen Studien z.T. bestätigt.
Anwendung als
Biomodulator und klinische Studien: Da bei gleicher 5-FU-Dosis und Gabe von
Folinsäure auch die UAW (insbesondere Schleimhauttoxizität) zunahmen, wurden
äquitoxische Schemata entwickelt, in denen 5-FU gegenüber der unmodulierten
Gabe niedriger dosiert ist (z.B. bei Bolusgabe Tag 1-5 alle 4 Wochen: 5-FU 500
mg/m² ohne Folinsäure und 5-FU 370-425 mg/m² mit Folinsäure). Ein
therapeutischer Gewinn liegt vor, wenn bei zumindest gleichbleibenden oder
sogar verringerten UAW ein Endpunkt der Wirksamkeit der Therapie verbessert
wird. In den meisten Studien, in denen 5-FU als i.v.-Bolus (bzw.
Kurzinfusionen) mit Folinsäure moduliert wurde, konnte die Ansprechrate etwa
verdoppelt werden. In einer Untersuchung ergab sich auch ein signifikanter
Unterschied in den medianen Überlebenszeiten der Patienten zugunsten des mit
Folinsäure modulierten Schemas. Allerdings waren in diesem Behandlungsarm auch
die Toxizitäten Diarrhö und Stomatitis signifikant häufiger, so daß die o.g.
Forderung der äquitoxischen Dosierung nicht erfüllt war (55). Eine Metaanalyse
der Original-Patientendaten aus neun anderen Studien ergab keinen
Überlebensgewinn durch die Folinsäuremodulation (56). Folinsäure etablierte
sich trotzdem als einziger Vertreter aus der Gruppe der Biomodulatoren für 5-FU
weltweit. Zunächst konkurrierten Schemata, die eine sehr hohe Dosis von
Folinsäure (100-500 mg/m2) parallel zu jeder 5-FU-Gabe einsetzten
mit solchen, die 5-FU durch niedrigere Folinsäure-Dosen (10-50 mg/m2)
modulierten. In prospektiv randomisierten Studien konnte inzwischen gezeigt
werden, daß eine niedrige Dosis von Folinsäure zur Modulation von Bolus-5-FU
sowohl in der adjuvanten Therapie (42) als auch in der palliativen Therapie
(43, 44) einen besseren therapeutischen Index (Verhältnis der Wirkung zu UAW)
hat. Noch heute sind aber auch bei den Bolus-Regimen die hohen Folinsäure-Dosen
in Deutschland sehr verbreitet.
Parallel zu Versuchen, die Wirksamkeit der Bolus-Regime durch
Modulation zu verbessern, wurden 5-FU-Infusions-Schemata entwickelt, bei denen
das Zytostatikum kontinuierlich über 24 h, 48 h oder sogar als Dauerinfusion
über Wochen appliziert wird. Auf Grund der Pharmakodynamik von 5-FU mit einer
Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten nach Bolusgabe werden sowohl die Tumorzellen
als auch die anderen Gewebe bei Infusions-Schemata ganz anderen
Wirkungsmechanismen ausgesetzt. Dies äußert sich in einem anderen und eher
günstigeren UAW-Profil. Die maximal tolerablen 5-FU-Dosen/Woche sind bei den
Infusions-Schemata wesentlich höher (Bolus-5-FU ca. 350-600 mg/m2/Woche;
5-FU-Infusion ca. 2100-3500 mg/m2/Woche). Infusions-5-FU ist quasi
ein anderes Medikament und wirkt im Wesentlichen durch TS-Inhibition, während
bei Bolus-5-FU die Hemmung der RNA-Synthese die Hauptwirkung ist. Die
Biomodulation durch Folinsäure sollte daher in Infusions-Schemata theoretisch
einen Gewinn bringen (45). Leider konnte diese Vermutung bis heute nicht durch
Daten aus klinischen Studien belegt werden.
In vielen
randomisierten Studien wurde eindeutig gezeigt, daß unmodulierte
Infusions-Schemata, aber auch solche mit Folinsäure-Modulation, gegenüber
Bolus-Schemata einen besseren therapeutischen Index haben (signifikant höhere
Ansprechrate, signifikant weniger relevante UAW). Ob Schemata mit Modulation
solchen ohne überlegen sind, ist bis heute völlig unzureichend geklärt. Auch
die Frage nach der Folinsäure-Dosis innerhalb der Infusions-Schemata blieb
bisher unbeantwortet. Die vorläufigen Ergebnisse der ersten prospektiven
randomisierten Studie, die eine Dauerinfusion von 5-FU ("Lokich")
ohne jede Folinsäure mit einem Folinsäure-modulierten Zweitage-Schema ("de
Gramont") verglich, deuten auf Gleichheit bezüglich Wirkung,
"Lebensqualität" und UAW hin (46). Eine weitere Studie, die bisher
ebenfalls nur als Abstract vorliegt, verglich die 24-Stunden-Infusionen von
5-FU einmal pro Woche, die entweder mit 500 mg/m2 Folinsäure
moduliert ("AIO") oder aber unmoduliert gegeben wurden. Hierbei zeigte
sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied im Überleben. Allerdings kam es
im Folinsäure-Arm zu einer höheren Ansprechrate, einer längeren Zeit bis zum
Progreß, aber erwartungsgemäß auch zu einer signifikant ausgeprägteren
Toxizität (Diarrhö, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom), da die 5-FU-Dosis in
beiden Armen gleich war. Da somit keine äquitoxischen Regime verglichen
wurden, ist eine Verbesserung des therapeutischen Index durch diese Studie
nicht belegt (47). So zeigten auch andere Untersucher in konsekutiven
Phase-II-Studien, daß sich bei Eskalation der Dosis einer 5-FU-Infusion ohne
Folinsäure in einen Bereich, wo die UAW denen der Folinsäure-modulierten
5-FU-Infusion gleichen, auch die Wirksamkeit der beiden Regime nicht mehr
unterscheidet (48). Studien, die höher oder niedriger dosierte Folinsäure zur
Modulation von Infusions-5-FU untersuchen - wie sie zu den Bolus-Schemata
vorliegen - gibt es bisher nicht.
Unerwünschte
Arzneimittelwirkungen: Die UAW im Zusammenhang mit der Biomodulation bestehen
im Wesentlichen in einer Steigerung der für 5-FU typischen UAW wie Stomatitis,
Diarrhö und Hand-Fuß-Syndrom, während die Hämatotoxizität offenbar weniger
betroffen ist. Somit resultiert bei Dosisreduktion von 5-FU und Gabe von
Folinsäure eine leichte Verschiebung des Toxizitätsprofils. Die durch
Folinsäure selbst ausgelösten UAW, wie allergische Reaktionen und neurologische
Nebenwirkungen (einschließlich Depression und Krampfanfälle), sind selten und
in der Kombination weniger relevant.
Kosten:
Folinsäure ist ein sehr kostenintensives Medikament. Schon bei der Modulation
mit niedrigen Dosen (10-20 mg/m2) übersteigen die Kosten hierfür
deutlich die des Zytostatikums 5-FU. Interessanterweise gibt es keinen
Patentschutz; Kalziumfolinat wird in Deutschland laut Rote Liste 2002 von neun
Unternehmen angeboten. Es gibt Festbeträge: z.B. für 1000 mg 762,25 €. Der
billigste Anbieter liegt bei 90% dieses Betrags; die beiden jetzt zugelassenen
Präparate Leucovorin und Oncofolic werden zum Festbetrag gehandelt. Die reinen
Medikamentenkosten (Rote Liste 2002) für eine palliative Chemotherapie über 6
Monate bei einem Patienten mit 2,0 m2 Körperoberfläche werden
deshalb hauptsächlich von der Folinsäure verursacht und betragen (billigster
Anbieter und größte Abpackung zugrunde gelegt) bei 5-FU-Dauerinfusion (300 mg/m2/d
= "Lokich") 745 € und bei Infusions-5-FU plus Hochdosis-Folinsäure
wöchentlich ("AIO") 13121 € (Differenz fast 12500 €!). Bei diesem
erheblichen Unterschied der Kosten muß bedacht werden, daß in Deutschland pro
Jahr allein etwa 20000-30000 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom
für eine der o.g. Behandlungen in Frage kommen und daß eine Behandlung auch
über mehr als ein halbes Jahr keineswegs selten ist. Darüber hinaus werden
verbreitet entgegen den Leitlinien der Fachgesellschaften Bolusschemata mit
hochdosierter Folinsäure (200-500 mg/m²) oder auch das "AIO"-Schema
(Folinsäure 500 mg/m² wöchentlich und Infusions-5-FU) außerhalb von Studien als
adjuvante Therapie eingesetzt. Leicht lassen sich hier Umsätze von mehr als 300
Mio. €/Jahr errechnen, so daß ein Interesse der Industrie und auch der
Apotheker an der Indikation und dieser Dosierung gut nachvollziehbar ist.
Empfehlungen zur rationalen Verordnung: Die
Gabe von Bolus-5-FU, moduliert durch eine niedrige Dosis (20 mg/m²/d) von
Folinsäure, kann heute als adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms
empfohlen werden, obgleich ein direkter Vergleich mit unmoduliertem 5-FU nie
durchgeführt wurde. In der palliativen Therapie scheinen Bolus-Schemata
mit niedrigen Dosen Folinsäure die Wirksamkeit hinsichtlich der Ansprechraten
zu verstärken. Den Infusions-Schemata von 5-FU ist auf Grund des eindeutig
günstigeren UAW-Profils jedoch der Vorzug vor den Bolus-Schemata zu geben. Es
liegen keine Studienergebnisse vor, die den Einsatz der üblicherweise in
Deutschland eingesetzten 500 mg/m2 Folinsäure zur Modulation eines
5-FU-Infusions-Schemas rechtfertigen. Eine Überlegenheit wurde nicht gezeigt.
Diese Erkenntnisse finden sich auch in der aktuellen Fachinformation für
Leucovorin (57): "Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die
ausreichend belegen, daß die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit
Kalziumfolinat in Einzeldosen von 20 mg/m² Körperoberfläche/Tag, 200 mg/m²
Körperoberfläche/Tag oder 500 mg/m² Körperoberfläche/Tag einer 5-Fluorouracil
Monotherapie bei "äquitoxischen" 5-Fluorouracildosen überlegen ist.
Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, daß die höheren
Kalziumfolinat-Dosen (200 oder 500 mg/m²/Tag) einer niedrigeren Kalziumfolinat-Dosis
(20 mg/m²/Tag) in Kombination mit 5-Fluorouracil überlegen sind." Dem
ist aus unserer Sicht nur noch hinzuzufügen, daß deshalb einer
5-FU-Dauerinfusion ohne Modulation der Vorzug zu geben ist. Die Zulassung von
hochdosierter Folinsäure durch das BfArM für diese Indikation ist
unverständlich, da wesentliche Kriterien für eine Ausweitung der Indikation
bzw. neue Zulassung (Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten, weniger
UAW, billiger als alternative Präparate) nicht erfüllt werden. Auch für die
Behandlung anderer gastrointestinaler Karzinome, auf die hier nicht näher
eingegangen werden kann, fehlen Daten, die einen therapeutischen Gewinn durch
die Gabe von Folinsäure belegen.
Literatur (Teil 1 und 2)
1.
Arzneiverordnungs-Report
2001. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2001.
2.
Bero,
L.A., und Rennie, D.: Intl. J. of Technology Assessment in Health Care 1996, 12, 209.
3.
Rennie,
D.: JAMA 1999, 282, 1766.
4.
Friedberg,
M., et al.: JAMA 1999, 282, 1453.
5.
Means,
R.T.: Stem Cells 1995, 13, 32.
6.
Groopman, J.E.,
und Itri, L.M.: J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1616.
7.
Seidenfeld,
J., et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 1204.
8.
Rizzo,
J.D.: Evidence-based medicine and evidence-based practice guidelines.
Hematology 2001. American Society of Hematology Education Program Book. S. 10.
9.
Semenza,
G.L.: Oxygen-regulated erythropoietin gene expression. In: Hematopoiesis - a
developmental approach. Hrsg.: Zon, I., Oxford University Press, New York 2001,
S. 288.
10.
Marsh, W.A., und
Rascati, K.L.: Clin. Ther. 1999, 21, 1443.
11.
Moher, D., et
al.: JAMA 2001, 285, 1987.
12.
Wild, C.:
TA-Datenbank Nachrichten 2001, 1, 50.
13. Lichtin, A.: American Society of
Hematology/American Society of Clinical Oncology guidelines on the use of
erythropoietin. Hematology 2001. American Society of Hematology Education
Program Book. S. 19.
14.
Otten,
A., et al.: Eur. J. Haematol. 1998, 60, 73.
15.
Arzneiverordnungs-Report
1998. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath D. Springer, Berlin, Heidelberg 1999.
16.
Berkman, S.A.,
et al.: Ann. Intern. Med. 1990, 112, 278.
17.
Keller, T., et
al.: Med. J. Australia 1993, 159, 204.
18.
Boger, R.H., et
al.: Med. Klin. 1995, 90, 520.
19.
Nydegger, U.E.,
et al.: Vox Sang. 2000, 78 (Suppl. .
20.
Ratko,
T.A., et al.: JAMA 1995, 273, 1865.
21. Kazatchkine, M.D., et al.: Mult. Scler. 2000, 6 (Suppl. 2), 24.
22. George, J.N., et al.: Blood 1996, 88, 3.
23.
Godeau,
B., et al.: Blood 1993, 82, 1415.
24.
Godeau,
B., et al.: Br. J. Haematol. 1999, 107, 716.
25.
Diehl, L.F., und
Ketchum, L.H.: Semin. Oncol. 1998, 25, 80.
26.
Chapel,
H., et al.: Br. J. Haematol. 1994, 88, 209.
27.
Chapel,
H.M., et al.: Lancet 1994, 343, 1059.
28.
Müller-Oerlinghausen,
B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.H.: Handbuch der unerwünschten
Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
29. Sati, H.I., et al.: Br. J. Haematol.
2001, 113, 556.
30. Bolton-Maggs, P.H.B., und Moon, I.:
Lancet 1997, 350, 620.
31. The European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products. Committee for Proprietary Medicinal Products
(CPMP). Note for guidance on the clinical investigation of human normal
immunoglobulin for intravenous administration (IVIG). December 2000.
32. Breedveld, F.C.: Lancet 2000, 355, 735.
33. Glennie, M.J., und Johnson, P.W.:
Immunol. Today 2000, 21, 403.
34.
McLaughlin,
P., et al.: Semin. Oncol. 1999, 26 (Suppl. 14), 79.
35. McLaughlin, P., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 2825.
36. Leonard, J.P.: Monoclonal antibodies
as single agents for non-Hodgkin’s lymphoma. Hematology 2001. American Society
of Hematology Education Program Book. S. 221.
37. Coiffier, B.: Monoclonal antibodies
combined with chemotherapy for the treatment of non-Hodgkin’s lymphomas.
Hematology 2001. American Society of Hematology Education Program Book. S. 225.
38.
Byrd,
J.C., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 791.
39.
Foran,
J.M., et al.: J. Clin. Oncol.
2000, 18, 317.
40.
Sharma, V.R., et
al.: Blood 2000, 96, 1184.
41.
Schalhorn, A.:
Antimetabolite. Hrsg.: D. Huhn und R. Herrmann. In: Die medikamentöse Therapie
maligner Erkrankungen. 3. Aufl., G. Fischer, Stuttgart 1995.
42.
QUASAR
Collaborative Group: Lancet 2000, 355, 1588.
43.
Labianca,
R., et al.: Ann. Oncol. 1997, 8, 169.
44.
Jager,
E., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2274.
45.
Sobrero,
A.F., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 368.
46.
Maughan,
T.S., et al.: ASCO 1999, 18, 262a (Abstr. 1007).
47.
Schmoll,
H.J., et al.: Proc. ASCO 2000, 19, 241a (Abstr. 935).
48.
Aranda,
E., et al.: Ann. Oncol. 1996, 7, 581.
49.
Casadevall,
N., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 469.
50.
Newland,
A.C.: Lancet 2002, 359, 4.
51.
Frost
& Sullivan Report 3410.
52.
Shawver,
L.K. et al.: Cancer Cell 2002, 1, 117.
53.
Hensley,
M.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3333.
54.
Coiffier,
B., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 235.
55. Poon, M.A., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 1407.
56. Advanced Colorectal Cancer
Metaanalysis Project: J. Clin. Oncol. 1992, 10, 896.
57.
Fachinformation
zu Leucovorin. Stand der Information: Januar 2002.
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