Endothelin-1 (E-1) ist das zuletzt entdeckte
neuroendokrine kardiovaskulär aktive Hormon. Wie die Atrialen Natriuretischen
Hormone (ANF) ist seine Konzentration bei Herzinsuffizienz erhöht. E-1 wirkt
über den EndothelinA-Rezeptor vasokonstriktiv und scheint eine
Proliferation von Gefäßmuskeln und Herzhypertrophie zu fördern, während es über
den EndothelinB-Rezeptor vasodilatatorisch, antithrombotisch und
antiproliferativ wirkt (s.a. 1). In Kurzzeitstudien schienen E-1-Antagonisten
im Tierversuch und bei Patienten einen günstigen Einfluß auf den Schweregrad einer
Herzinsuffizienz zu haben.
Aus diesem Grund führten die EARTH-Investigators unter
Federführung von I. Anand aus Minneapolis/USA eine internationale (USA und
Europa) doppeltblinde randomisierte Multicenter-Studie durch, in der an
zunächst 642 Patienten mit Herzinsuffizienz Grad II-IV (NYHA), davon 79% Grad
III, verschiedene Dosen von Darusentan, einem EndothelinA-Rezeptor-Blocker,
gegen Plazebo 24 Wochen lang getestet wurde (1). Primärer Endpunkt war eine
mögliche Veränderung des mittels MRT gemessenen endsystolischen Volumens des
linken Ventrikels (LVESV), das vor Therapiebeginn mit Gruppen-Mittelwerten von
179-206 ml erhöht war. Sekundärer Endpunkt waren klinischer Befund und
eventuelle Änderung der NYHA-Klasse.
Es wurden fünf verschiedene Tagesdosen versus Plazebo
getestet, wobei höhere Dosen (50-300 mg/d) wegen der Möglichkeit einer
orthostatischen Hypotension innerhalb von 6 Wochen hochtitriert wurden. Die
Patienten waren zu einem hohen Prozentsatz mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern
(AT-II-RB), mit Betablockern und Spironolacton sowie mit Diuretika vorbehandelt.
Im Laufe der Studie durfte nur die Dosis der Diuretika variiert werden.
Am Ende lagen für die zentrale automatische
Auswertung der MRT in Minneapolis nur 485 Paare von prä- und
posttherapeutischen MRT vor. Die Gruppengrößen waren mit 73-91 Patienten aber noch
ausreichend. Obwohl das LVESV bei Darusentan-Dosen von 10-50 mg/d dosisabhängig
etwas abfiel (bei 50 mg/d ca. um 5,7 ml), war der Effekt unter keiner Dosis
signifikant. Auch klinische Daten, wie Gehstrecke in sechs Minuten, globale
Einschätzung (gebessert, unverändert, verschlechtert) und die NYHA-Einstufung
änderten sich nicht signifikant. Daß der Endothelin-Rezeptor-Blocker biologisch
wirksam war, war an ansteigenden E-1-Konzentrationen im Plasma (durch
Verdrängung vom Rezeptor) bei hoher Dosierung und an abfallenden ANF-Konzentrationen
im Plasma zu erkennen. Darusentan wurde angeblich gut vertragen, jedoch mußten
einige Patienten unter hohen Dosen die Studie wegen orthostatischer Hypotension
abbrechen.
Die Autoren betonen in der Diskussion, daß trotz
dieses enttäuschenden Ergebnisses die Arbeitshypothese, eine Blockade des
EndothelinA-Rezeptors könne einen positiven klinischen Effekt bei
fortgeschrittener Herzinsuffizienz haben, vernünftig war. Eine erhöhte E-1-Plasma-Konzentration
ist ein unabhängiger Prädiktor für eine ungünstige Prognose bei
Herzinsuffizienz. Sie halten es für möglich, daß durch die schon zuvor
eingenommene Medikation (ACE-Hemmer oder AT-II-RB, Betablocker, Spironolacton)
das „Remodeling” des linken Ventrikels im Rahmen des Möglichen schon optimal
war, so daß es für den Endothelinblocker nicht mehr viel zu tun gab.
Die Studie wurde von der Firma Knoll (Ludwigshafen)
finanziell unterstützt, und ein Beschäftigter der Firma war Mitglied des Planungsgremiums.
Inzwischen wurde Knoll von der Firma Abbott, USA, übernommen, die offenbar
Darusentan nicht weiter klinisch untersuchen will.
Fazit: Die
therapeutische Anwendung von Antagonisten neuroendokriner Hormone, die an der
Kreislaufregulation beteiligt sind, hat die Behandlung und Prognose der
Herzinsuffizienz in den letzten Dezennien deutlich verbessert. Eine Studie mit
dem EndothelinA-Rezeptor-Antagonisten Darusentan zeigte jedoch
zusätzlich zu einer Therapie mit anderen Hormonantagonisten keinen signifikanten
Effekt.
Literatur
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AMB 2002, 36, 61.
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Anand, I., et al.
(EARTH = Endothelin A Receptor antagonist Trial in Heart
failure): Lancet 2004, 364, 347.
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