Die
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist eine meist nosokomiale
Infektion mit milden Verlaufsformen bis hin zur lebensbedrohlichen
pseudomembranösen Kolitis. Infektionen mit C. difficile sind weltweit ein
zunehmendes Problem, das erhebliche Kosten verursacht. Dem Gesundheitswesen in
Europa entstehen pro Jahr durch diese Infektion (geschätzt) 3 Milliarden EUR
Mehrkosten (1, 2). Die Letalität liegt im Durchschnitt bei 1-2%, bei schweren
Verläufen steigt sie auf 6-30% (3, 4). Aktuelle Beobachtungsstudien aus
Nordamerika deuten auf eine Häufung schwerer Verläufe unter Therapie mit
Metronidazol hin (5, 6), das andererseits das Mittel der Wahl zur Therapie ist
(s.u).
Die erste und wichtigste Maßnahme nach
Diagnosestellung einer CDAD ist das Absetzen des auslösenden Antibiotikums,
soweit es die klinische Situation des Patienten zulässt. Motilitätshemmer, wie
Loperamid (z.B. Imodium®), sind kontraindiziert. Leider kann bei
vielen schwerkranken Patienten, die eine CDAD entwickeln, auf eine
antibiotische Therapie nicht verzichtet werden. In diesen Fällen ist eine
gezielte Therapie erforderlich. Trotz der Häufigkeit und der erheblichen
ökonomischen Bedeutung der Erkrankung gibt es hierzu relativ wenige
Therapiestudien. Die Cochrane-Datenbank fand nur neun randomisierte,
verwertbare Therapiestudien zur CDAD (8). Darunter sind zwei prospektive,
randomisierte Studien, in denen die beiden wichtigsten Substanzen zur
Behandlung der CDAD - Metronidazol und Vancomycin - direkt miteinander
verglichen wurden (9, 10). Die Ansprechraten lagen in diesen Studien zwischen
88% und 94% für beide Antibiotika. Es gab keinen signifikanten Unterschied
zwischen den beiden Substanzen. Um die Verbreitung Vancomycin-resistenter
Enterokokken nicht zu begünstigen und auch aus Kostengründen, ist seit etwa
1995 Metronidazol als Standardtherapie der CDAD etabliert (11). Vancomycin
(viermal 125 mg/d oral) dient als Reservemittel bei Metronidazol-Intoleranz
oder -Unwirksamkeit, bei Gravidität, Stillen oder bei Kindern. Die Therapie
sollte in der Regel zehn Tage lang durchgeführt werden. Studiendaten bezüglich
der optimalen Therapiedauer wurden allerdings bislang nicht vorgelegt. Die
Therapie führt meistens rasch zur Entfieberung und nach 4-5 Tagen zum Sistieren
der Diarrhö. Die Dauer der Therapie sollte von den Symptomen und nicht vom
Nachweis der Clostridien oder deren Toxin im Stuhl abhängig gemacht werden.
Beobachtungsstudien aus Nordamerika deuten auf eine Häufung schwerer Verläufe
unter Metronidazol hin (5, 6). Da diese Daten retrospektiv erhoben wurden, die
Gabe von Metronidazol oder Vancomycin somit nicht randomisiert erfolgte, und es
zudem im Beobachtungszeitraum zu einer CDAD-Epidemie durch einen neuen,
virulenteren Stamm gekommen war, ist die Aussagekraft dieser Studien nicht
ausreichend, um derzeit die Empfehlungen zu ändern. Insgesamt nehmen aber in
den letzten Jahren Therapieversager zu (6, 12). Dies macht die Entwicklung
neuer Therapiestrategien für die CDAD dringend notwendig.
Da Rifampicin in vitro eine exzellente Wirksamkeit
auf C. difficile hat (13) und auch klinische Beobachtungen einen guten Effekt
andeuteten (14), war es sinnvoll, eine klinische Studie durchzuführen (7). Von
Februar 2004 bis März 2005 wurden in vier Akutkrankenhäusern in Kanada 279
Patienten mit CDAD auf die Ein- und Ausschlusskriterien geprüft. Von diesen
Patienten konnten schließlich 20 in den Metronidazol-Arm (Gruppe 1,
Standard-Therapie) und 19 in den Metronidazol-plus-Rifampicin-Arm (Gruppe 2)
randomisiert werden. Die Patienten bekamen oral entweder dreimal 500 mg/d
Metronidazol oder dreimal 500 mg/d Metronidazol plus dreimal 300 mg/d
Rifampicin 10 Tage lang. Die mediane Dauer bis zur Besserung der Symptome war
6,5 Tage in Gruppe 1 und 9 Tage in Gruppe 2 (statistisch nicht signifikant). Zu
einem klinischen Rezidiv kam es in Gruppe 1 bei 5 von 13 und in Gruppe 2 bei 5
von 12 Patienten (statistisch nicht signifikant). Die nicht-tödlichen UAW (am
häufigsten Übelkeit, Erbrechen und Hautausschlag) waren in beiden Gruppen nicht
unterschiedlich. Während der 10-tägigen Therapie starb kein Patient in Gruppe 1
und zwei in Gruppe 2. Während der insgesamt 40-tägigen Beobachtungszeit starben
ein Patient in Gruppe 1 und sechs in Gruppe 2. Von diesen insgesamt sieben
Todesfällen war nur einer direkt auf die CDAD zurückzuführen. Dieser Patient
war in Gruppe 2.
Fazit: Die
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö scheint in ihrer Häufigkeit und den
Schweregraden zuzunehmen. Eine der wichtigsten therapeutischen Maßnahmen ist das
Absetzen einer laufenden antibiotischen Therapie. Viele Patienten sind aber so
schwer krank, dass ein Absetzen nicht möglich ist. Diese bedürfen einer
gezielten Therapie mit Metronidazol. Da in den letzten Jahren Therapieversager
zunehmen, werden neue Therapiestrategien immer wichtiger. Die
Kombinationstherapie Metronidazol plus Rifampicin scheint allerdings der
Monotherapie mit Metronidazol nicht überlegen zu sein.
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