Zusammenfassung: Sexuell übertragbare Erkrankungen nehmen
in den Großstädten der Industrieländer weiter zu. Die Gonorrhö ist nach den
Chlamydieninfektionen international die zweithäufigste sexuell übertragbare
Erkrankung. Für Deutschland liegen keine aktuellen Zahlen vor, da nach dem neuen
Infektionsschutzgesetz die Gonorrhö nicht mehr meldepflichtig ist.
Sentinel-Untersuchungen deuten jedoch auf eine unterschätzte Bedeutung dieser
Erkrankung in Deutschland hin. Zunehmende antibiotische Resistenz der Neisseria gonorrhoeae und symptomlose Infektionen,
insbesondere bei homosexuellen Männern, erschweren das therapeutische
Management. Zudem wurde vor kurzem die Produktion von Spectinomycin weltweit
eingestellt, was zu einer zusätzlichen Verunsicherung beigetragen hat, da das
Medikament viele Jahre lang zur Behandlung der Gonorrhö in Deutschland
eingesetzt wurde. Die antibiotische Therapie richtet sich nach dem
Manifestationsort der Infektion, der Wirksamkeit (Resistenzlage und
Patientencharakteristika) und der Verträglichkeit des
Antibiotikums.
Im
vergangenen Jahr wurde über eine Zunahme sexuell übertragbarer Erkrankungen
insbesondere bei homosexuellen Männern in den Industrieländern, also auch in
Deutschland, berichtet (1). Die Gonorrhö ist nach den Chlamydieninfektionen die
zweithäufigste sexuell übertragene Erkrankung. Bei homosexuellen Männern ist die
Diagnose durch symptomarme oder asymptomatische Verläufe erschwert. Sie
betreffen meist das Rektum und sind unbemerkt und häufig unbehandelt eine
heimliche Quelle für neue Infektionen (1). Nach dem neuen Infektionsschutzgesetz
ist die Gonorrhö in Deutschland nicht mehr meldepflichtig.
Sentinel-Untersuchungen weisen jedoch auf eine unterschätzte Inzidenz dieser
Erkrankung hin (2).
In
den USA liegt die Inzidenz bei jungen Erwachsenen zwischen 18 und 26 Jahren
insgesamt bei 0,43% (3), in manchen Gebieten bei jungen Männern, z.B. in
Georgia, bei 5,6% (3). Die Kosten, die 1994 durch die Gonorrhö in den USA
entstanden, wurden auf 790 Millionen $ geschätzt (4).
Dies
unterstreicht die Bedeutung der Erkrankung und die Wichtigkeit einer adäquaten
Behandlung. Die Therapie der Gonorrhö ist in den letzten Jahren schwieriger
geworden, da die Neisserien in einigen geographischen Regionen und bei
bestimmten Risikogruppen zunehmend antibiotikaresistent geworden sind (5).
Insgesamt geht man anhand von Modellberechnungen davon aus, dass ein
Antibiotikum, gegen das > 5% der Isolate in einer bestimmten Gruppe oder
Region resistent sind, nicht mehr verwendet werden sollte (4).
Chinolone: Fluorochinolon-resistente Stämme von N.
gonorrhoeae sind bei homosexuellen gegenüber
heterosexuellen Männern in den USA deutlich häufiger (23,8% vs. 2,95%). Diese
Resistenzentwicklung hat sich bis 2006 weiter fortgesetzt (38,3% vs. 3,8%), so
dass eine Fluorochinolon-Behandlung bei homosexuellen Männern in den USA schon
seit 2004 nicht mehr empfohlen wird. Mit einer ähnlichen Situation ist auch in
Deutschland zu rechnen. Nach den jüngsten Entwicklungen haben die Centers for
Disease Control (CDC) die Fluorochinolon-Behandlung bei allen Gruppen als bedenklich eingestuft (6). Ganz neue
Daten (33) zeigen, dass auch bei heterosexuellen Männern in den USA die
Fluorochinolon-Resistenz über die 5%-Grenze auf aktuell 6,7% angestiegen ist.
Dies bedeutet, dass auch für diese Gruppe Fluorochinolone in den USA nicht mehr
empfohlen werden (s. Tab. 1).
Cephalosporine: Cephalosporine sind hochwirksam, nebenwirkungsarm und
werden daher als Therapie der ersten Wahl empfohlen (s. Tab. 1). Bei
unkomplizierten urogenitalen und analen Infektionen kann durch eine Einmalgabe
bei 98,8% der Patienten eine klinische Heilung erreicht werden (7). Bei
schwangeren Frauen war die Einmalgabe von Cefixim oral der intramuskulären Gabe
von Ceftriaxon gleichwertig (8).
Cefpodoxim ist etwas weniger wirksam gegen N.
gonorrhoeae als Cefixim mit Heilungsraten von 96,5%
bei urogenitalem bzw. analem Befall und bei pharyngealer Manifestation mit ca.
79% deutlich geringer (9). Die Wirksamkeit anderer oraler Cephalosporine muss
erst noch in Studien geprüft werden. Mittlerweile wurden > 6000 Isolate von
N. gonorrhoeae auf die mögliche Resistenz gegen
Ceftriaxon und Cefixim getestet, aber nur wenige Isolate mit reduzierter
Empfindlichkeit gefunden (10). Neuere Arbeiten deuten auf eine zunehmende
Resistenz von Isolaten in Asien, besonders in Japan, hin (11, 12). Diese
Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit, zusätzliche Optionen bei der
Therapie der Gonorrhö zu haben.
Spectinomycin: Spectinomycin war lange Zeit das Mittel der Wahl zur
Behandlung der Gonorrhö. Es hat wenig UAW und eine klinische Erfolgsrate von 98%
bei unkomplizierter urogenitaler bzw. analer Manifestation. Nachteile sind aber
die Notwendigkeit der intramuskulären Applikation und die schlechte Wirksamkeit
(Heilungsrate nur 5%) bei pharyngealer Manifestation der Gonorrhö (7). Ein
weiteres Problem mit Spectinomycin ist die relativ schnelle Entwicklung einer
hochgradigen Resistenz gegenüber diesem Antibiotikum durch eine
Einschrittmutation (13). Bei breitem Einsatz wurden solche Resistenzen in der
Praxis auch häufig gefunden (14). Aus diesen Gründen wird Spectinomycin nicht
mehr als Mittel erster Wahl, sondern als alternative Therapie empfohlen.
Spectinomycin wird zurzeit nicht mehr hergestellt (15). Die CDC bemühen sich
aber darum, dieses Medikament wieder verfügbar zu machen.
Azithromycin: Eine orale Einzeldosis von 2 g Azithromycin hat eine sehr
gute Wirksamkeit bei unkomplizierter urogenitaler Gonorrhö. Da diese Behandlung
aber bei ca. 35% der Patienten zu gastrointestinalen UAW führt, wird sie nicht
empfohlen. Darüber hinaus werden mit diesem Antibiotikum sehr niedrige
Wirkspiegel erzielt, was die Resistenzbildung fördern könnte (16, 17, 18). Die
Resistenzentwicklung von N. gonorrhoeae gegen
Makrolide (Erythromycin, Azithromycin) wird auf eine Einbasenpaardeletion in
einer Promotor-Region (mtrR) zurückgeführt (19, 20, 21). In den USA wurde 2004
eine reduzierte Empfindlichkeit von N. gonorrhoeae
bei 6,7% (426 von 6322) der Isolate gefunden (10).
Penicillin/Tetracyclin: Penicillin war früher lange
Zeit die Therapie der Wahl bei Gonorrhö. Die zunehmende Resistenz seit den 70er
Jahren hat das Medikament schließlich für diese Indikation unbrauchbar gemacht.
Die Tetracyclin-Resistenz setzte ca. 10 Jahre später ein. In den USA wurde 2004
eine Häufigkeit der Resistenz gegen diese beiden Antibiotika von ca. 16%
gefunden (10).
Studienlage bei neuen Entwicklungen: Trotz dieser beunruhigenden
Resistenzentwicklung hat es seit 2000 nur wenige prospektive klinische Studien
gegeben, die sich mit der Behandlung der Gonorrhö beschäftigt haben. Eine
japanische Studie untersuchte den Erfolg einer Einzeldosis von 1 g Cefodizim
i.v. bei 72 Patienten mit gonorrhoischer Urethritis oder Zervizitis (22). Es
wurde eine Eradikation des Erregers in allen Fällen erreicht. Sehr gute
Ergebnisse wurden mit Cefixim oral bzw. Ceftriaxon intramuskulär bei Schwangeren
erreicht, wie schon oben erwähnt (8). Zu einer Zeit, als
Fluorochinolon-resistente Stämme von N. gonorrhoeae
in den USA noch nicht so weit verbreitet waren, konnte mit einer Einmalgabe von
400 mg oder 600 mg Gatifloxacin (wegen UAW seit 2006 vom Markt) bzw. mit einer
Einmalgabe von 400 mg Ofloxacin eine Eradikation von 99-100% erreicht werden
(23). Würde diese Studie in den USA heute wiederholt, wären Ergebnisse wie auf
den Philippinen zu erwarten. In einer Studie aus dieser Region (24) wurden
Prostituierte randomisiert entweder mit Ciprofloxacin (500 mg) oder Cefixim (400
mg) behandelt. 28 Tage nach der Behandlung konnte bei 24 (32,3%) der
Patientinnen, die mit Ciprofloxacin behandelt wurden, und bei einer von 26
Patientinnen (3,8%), die mit Cefixim behandelt wurden, der Erreger erneut
isoliert werden. In einer größeren Studie wurde Nonoxinol-9 (Patentex®), eine spermizide und gering mikrobizide Substanz
als Gel auf seine Wirksamkeit zur Verhinderung sexuell übertragbarer
Erkrankungen einschließlich Gonorrhö getestet (25). Es wurde kein Vorteil bei
Verwendung von Kondomen plus Nonoxinol-9-Gel gegenüber Kondomen allein
gefunden.
Neuere Substanzen, wie z.B. weiterentwickelte Chinolone,
Carpeneme (Ertapenem i.m., Faropenem oral), Peptid-Deformylase-Inhibitoren
(LBM415), Porphyrine, verschiedene Pflanzenextrakte und Tigecyclin (Tygacil®) zeigen gute Aktivität gegen verschiedene
Isolate von N. gonorrhoeae in vitro (5). Es fehlen
aber klinische Studien.
Spezielle Situationen: Schwangerschaft: Schwangere Frauen sollten nicht mit
Chinolonen oder Tetracyclinen behandelt werden. Neuere Studien zeigen bei
Schwangeren sehr gute Ergebnisse mit Cefixim oral bzw. Ceftriaxon intramusklär
(8). Eine weitere Studie (26) an 252 schwangeren Frauen zeigte eine Heilungsrate
von 95% mit Ceftriaxon bzw. Spectinomycin (2 g i.m.) sowie eine Heilungsrate von
89% mit Amoxicillin (3 g per os) plus Probenecid (250 mg i.m.).
Allergie oder andere Unverträglichkeiten: Patienten, die keine
Cephalosporine oder Chinolone tolerieren, sollten, wenn wieder verfügbar, mit
Spectinomycin behandelt werden. Allerdings muss der Behandlungserfolg bei
Patienten mit pharyngealer Manifestation durch eine bakterielle Kultur 3-5 Tage
nach Abschluss der Therapie überprüft werden, da bei dieser Manifestation die
Therapie mit Spectinomycin häufiger versagt. Eine weitere Option ist in solcher
Situation die einmalige Gabe von 2 g Azithromycin, das wie Spectinomycin auch
bei Schwangeren eingesetzt werden kann.
Gonokokkeninfektion des Pharynx: Ähnlich wie die anale ist die
pharyngeale Gonokokkeninfektion häufig asymptomatisch. Insbesondere bei
homosexuellen Männern muss mit erhöhter Prävalenz gerechnet werden (27). Dies
bedeutet, dass Patienten mit ungeschütztem oralem oder analem Sexualverkehr auf
Gonokokken getestet werden sollten, da diese Regionen ein Reservoir des Erregers
sein können. Wie schon erwähnt, ist die Eradikation der Gonokokken aus diesem
Bereich schwieriger als aus dem urogenitalen Bereich. Diese Patienten sollten
mit Ceftriaxon (125 mg i.m.) behandelt werden, da diese Gruppe ein deutlich
höheres Risiko für eine Fluorochinolon-Resistenz hat und Spectinomycin zu
schwach wirkt. Die Datenlage für Azithromycin ist nicht gut, aber möglicherweise
sind 2 g oral effektiv (28).
Behandlung der Sexualpartner: Ohne Einbeziehen der
Sexualpartner sind sexuell übertragbare Krankheiten meist nicht erfolgreich zu
behandeln. Dies bedeutet, dass die Sexualpartner der letzten 60 Tage auf
Symptome und Erreger (Gonokokken, Chlamydien und bei bestimmtem Risikoprofil
auch auf HIV, Hepatitis B und Lues) untersucht werden sollten. Dies gilt
natürlich auch für den Patienten bzw. die Patientin selbst, da beim
Sexualverkehr eine gleichzeitige Übertragung verschiedener Krankheiten möglich
ist. Die Empfehlungen gehen sogar so weit, dass jeder Patient bzw. Patientin mit
nachgewiesener Gonokokkeninfektion ohne weitere Testung auch gegen Chlamydia trachomatis behandelt werden sollte (s. Tab.
1).
Disseminierte Gonokokkeninfektionen (Arthritis,
Endokarditis, Meningitis, Sepsis): Neben den hier besprochenen lokalen (urogenitalen, analen,
pharyngealen) Manifestationen kann N. gonorrhoeae
auch zu systemischen Infektionen führen, die sich dann an anderen Organen
manifestieren können. Diese Erkrankungen bedürfen einer anderen und
längerfristigen antibiotischen Behandlung.
Von
diesen Manifestationen ist die gonorrhoische Gonarthritis die häufigste. Sie war noch bis in die
80er-Jahre die häufigste infektiöse Arthritis in den USA (29-32). Bei dieser
Manifestation sollte Ceftriaxon einmal 1-2 g/d i.v. mindestens bis zwei Tage
nach Abklingen der Symptome gegeben werden (31). Danach kann man, je nach
Resistenzlage, auf eine orale Therapie übergehen, z.B. auf Cefixim (zweimal 400
mg/d) oder, wenn wirksam, auch auf Levofloxacin (500 mg/d) für eine weitere
Woche (31). Bei purulenten Gelenkergüssen sollte parallel zur antibiotischen
Therapie das betroffene Gelenk gespült werden.
Die
Gonokokkenendokarditis ist heute eine seltene, aber
immer noch lebensbedrohliche Erkrankung. Die Letalität wird auch im Zeitalter
der Antibiotika noch auf 19% geschätzt, und ca. die Hälfte der Patienten braucht
einen Herzklappenersatz (32). Eine neuere Studie zur Behandlung dieser Patienten
gibt es nicht. Aber nach den oben aufgeführten Argumenten empfehlen wir eine
Therapie mit Ceftriaxon zweimal 1-2 g/d i.v. für vier Wochen.
Die
Gonokokkenmeningitis sollte mit Ceftriaxon (zweimal
1-2 g/d i.v. für 10-14 Tage) behandelt werden. Auch andere systemische
Manifestationen mit oder ohne Sepsis durch
Gonokokken sollten so therapiert werden.
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