S. aureus
gehört zu den häufigsten Erregern von Bakteriämien und Endokarditiden (1-4).
Die antibiotischen Behandlungsoptionen für solche Infektionen, insbesondere für
Methicillin-resistente S. aureus (MRSA), sind begrenzt. Vancomycin gilt
als Standardtherapie (ST), ist jedoch mit Problemen behaftet. Zu diesen zählen
die Förderung der Besiedlung mit Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) und das
Versagen der Therapie (5-8). Daher werden neue Antibiotika für diese Indikationen
gesucht. In einer im N. Engl. J. Med. publizierten Arbeit wurde die ST bei
solchen Infektionen mit dem neuen zyklischen Lipopeptid-Antibiotikum Daptomycin
(Cubicin®) verglichen (9).
Daptomycin wirkt in vitro schnell und bakterizid auf die meisten
gram-positiven Bakterien, einschließlich S. aureus (10-13). Es ist für
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen in einer Dosierung von 4 mg/kg KG
bereits zugelassen (14). In der randomisierten, offenen Vergleichsstudie (9) wurde
Daptomycin in einer Dosierung von 6 mg/kg KG einmal täglich verwendet. Als ST wurde
entweder Vancomycin 1 g alle 12 h (bzw. angepasste Dosierung bei eingeschränkter
Nierenfunktion) oder ein gegen Staphylokokken wirksames Penicillin (Oxacillin,
Flucloxacillin) 2 g alle 4 h eingesetzt (9). Bei 107 (93%) von 115 Patienten
der ST-Gruppe wurde Gentamicin als Partner verwendet. In die Studie wurden
Patienten mit S. aureus-positiven Blutkulturen mit und ohne Endokarditis
eingeschlossen. Die Endokarditis wurde anhand der modifizierten Duke-Kriterien definiert
(15). Endokarditis-Patienten wurden mindestens 28-42 Tage behandelt. Die
Definition komplizierter Infektionen ohne Endokarditis erfolgte, wenn Anzeichen
der Streuung des Erregers nachweisbar waren, oder wenn eine infizierte Prothese
involviert war, die nicht innerhalb von vier Tagen entfernt werden konnte. Patienten
mit solchen Infektionen wurden mindestens 14-28 Tage lang behandelt. Bei S. aureus-Infektionen ohne Endokarditis und ohne Hinweise für eine Streuung
des Erregers wurde 10-14 Tage lang antibiotisch behandelt. Die Autoren
definierten einen klinischen Therapiefehler, wenn die Symptome nicht auf die
Studienmedikation ansprachen. Als mikrobiologisches Versagen werteten die
Untersucher das Persistieren des Erregers (S. aureus) in den
Blutkulturen oder ein erneuter Nachweis bei einem klinischen Rückfall.
Blutkulturen wurden täglich entnommen bis der Erreger nicht mehr nachgewiesen
werden konnte. Am Schluss der Studie, d.h. 42 Tage nach Ende der Therapie, wurden
die Patienten erneut klinisch evaluiert und Blutkulturen entnommen.
Die Autoren randomisierten 246 Patienten, von denen schließlich 120
Daptomycin und 115 die ST erhielten. Beide Gruppen waren hinsichtlich des
Risikoprofils für eine S. aureus-Infektion und hinsichtlich des
Schweregrades der Infektion nicht unterschiedlich. In der Daptomycin-Gruppe
hatten 17 (14,2%) und in der ST-Gruppe 20 (17,4%) eine Endokarditis (n.s.).
MRSA wurde bei 45 (37,5%) der Patienten in der Daptomycin-Gruppe und bei 44
(38,3%) in der ST-Gruppe isoliert (n.s.).
Als erfolgreich behandelt wurden 42 Tage nach Abschluss der Therapie 53
Patienten (44,2%) in der Daptomycin-Gruppe und 48 (41,7%) in der ST-Gruppe bewertet
(n.s.). Auch in Subgruppen gab es keinen Unterschied in der Wirksamkeit. Bei MRSA-Patienten
zeigte sich ein Trend zu Gunsten von Daptomycin (44,4% vs. 31,8%). Bei Patienten
mit Methicillin-sensitivem S. aureus zeigte sich ein umgekehrter Trend
(44,6% vs. 48,5%). Die Erfolgsrate am Ende der Therapie war in beiden Gruppen
gleich (61,7% vs. 60,9%). Am Ende der Studie hatten 85% der Patienten in der
Daptomycin-Gruppe und 84% der Patienten in der ST-Gruppe überlebt (n.s.). Bei allen
neun Patienten mit einer Linksherz-Endokarditis durch MRSA versagte die
konservative Therapie unabhängig vom verwendeten Antibiotikum.
Mikrobiologisches Therapieversagen war tendenziell häufiger in der
Daptomycin-Gruppe als in der ST-Gruppe (19 von 120 Patienten vs. 11 von 115
Patienten; p = 0,17). Bei sechs von 19 Patienten der Daptomycin-Gruppe mit
mikrobiologischem Versagen war eine Resistenzentwicklung nachweisbar. Bei vier
von neun S. aureus-Isolaten aus der Vancomycin-Gruppe mit mikrobiologischem
Versagen wurde eine Erhöhung der „minimalen inhibitorischen Konzentration”
nachgewiesen, was auf eine Resistenzentwicklung hindeutet.
UAW waren in beiden Gruppen häufig, aber insgesamt nicht unterschiedlich
(51,7% vs. 44,8%). Erhöhungen der Kreatinkinase waren in der Daptomycin-Gruppe häufiger
(6,7% vs. 0,9%; p = 0,04). Auch Störungen des peripheren Nervensystems (wie
z.B. Par- oder Dysästhesien, periphere Neuropathien) waren in der
Daptomycin-Gruppe häufiger (9,2% vs. 1,7%; p = 0,02). Sie wurden als mild bis
mäßig bewertet. Schwere Nierenschädigungen (Tubulusnekrosen, interstitielle Nephritis,
toxische Nephropathien, akutes oder chronisches Nierenversagen) traten deutlich
häufiger in der ST-Gruppe auf (18,1% vs. 6,7%; p = 0,009). Dies war in erster
Linie auf Gentamicin in der ST-Gruppe zurückzuführen.
Fazit: Daptomycin ist ein
Reserveantibiotikum zur Behandlung von Bakteriämien und Rechtsherz-Endokarditiden
mit Methicillin-sensitivem bzw. Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).
Bei Linksherz-Endokarditiden mit diesen Erregern wird in der Regel frühzeitig
operiert (Klappenersatz). Allerdings stiegen bei 25% der Patienten mit zuvor
normalen Kreatinkinase-Werten diese unter Daptomycin an, teilweise bis über das
Zehnfache der Norm. Bei 2,5% der Patienten musste es deshalb abgesetzt werden. Nierenfunktionsstörungen
waren unter Daptomycin seltener als in der Standardtherapie-Gruppe, die als
Kombinationspartner zu 93% Gentamicin erhalten hatten. Unter Daptomycin muss
besonders auf die Entwicklung von Resistenzen geachtet werden.
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