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Die
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist
eine meistens iatrogene Komplikation der Behandlung mit Antibiotika und ein
zunehmendes klinisches Problem, insbesondere bei schwer kranken und alten
Patienten (neuere Übersichten 1, 2, s.a. 3). Weitere Risikofaktoren für diese
Erkrankung sind Dauer der Hospitalisierung, operative Eingriffe am
Gastrointestinaltrakt und die Behandlung mit Säureinhibitoren (1). Der
Schweregrad der Erkrankung ist sehr variabel und reicht von milder Diarrhö bis
hin zum toxischen Megakolon mit Perforation. Seit kurzem wird aus Nordamerika
und einigen europäischen Ländern von einem neuen C.-difficile-Stamm berichtet, der leichter übertragbar
ist und Morbidität und Letalität steigert (4, 5).
Milde Formen der CDAD werden üblicherweise zunächst nur
durch Absetzen des auslösenden Antibiotikums behandelt. Alle übrigen werden
heute primär antibiotisch therapiert. Obwohl die CDAD auf eine antibiotische Behandlung mit
Metronidazol oder Vancomycin initial gut anspricht, kommt es bei ca. 20% der
Patienten zu einem Rezidiv (6). Bei dem neu beschriebenen C.-difficile-Stamm scheint auch der initiale Erfolg der
Standardtherapie geringer zu sein (2). Ein weiteres Problem der antibiotischen
Behandlung der CDAD ist die mögliche Induktion resistenter Erreger (wie z.B.
Vancomycin-resistente Enterokokken = VRE). Daher sucht man schon seit längerem
nach nicht-antibiotischen Therapiemöglichkeiten. Schon vor Jahren wurde
versucht, mit Anionen-Austauschern (z.B. Cholestyramin) die pathophysiologisch
relevanten Toxine von C. difficile im Darm unwirksam
zu machen. Aber sowohl im Hamstermodell wie in klinischen Studien haben sich
diese Substanzen als unwirksam erwiesen (7, 8). Eine neue Substanz, ein
hochmolekulares (> 400 kDa großes), anionisches, lösliches Polymer (GT
160-245 = Tolevamer), das die C.-difficile-Toxine A
und B nicht-kovalent bindet, hat sich hingegen sowohl im Tiermodell (9) wie auch
in einer ersten klinischen Studie (10) als wirksam erwiesen.
In einer dreiarmigen,
multizentrischen, randomisierten, doppeltblinden Phase-II-Studie wurden nun zwei
Dosierungen (3 und 6 mg/d) von Tolevamer (14 Tage lang gegeben) gegen die
Standardtherapie mit Vancomycin (10 Tage lang gegeben) bei milder bis
mittelschwerer CDAD verglichen (10). In den Arm mit 3 g Tolevamer wurden 97, in
den mit 6 g Tolevamer 95 und in den Vancomycin-Arm (500 mg/d) 97 Patienten
randomisiert. Hinsichtlich des Schweregrads der CDAD und der Begleiterkrankungen
gab es keine wesentlichen Unterschiede in den drei Gruppen. Allerdings muss man
bedenken, dass milde Formen der CDAD üblicherweise zuerst durch Absetzen des
auslösenden Antibiotikums behandelt werden. Als primärer Zielpunkt wurde die
Zeit bis zum Sistieren der Diarrhö festgelegt. Als sekundärer Effekt wurde die
Häufigkeit von Rezidiven erfasst.
48 von 72 Patienten (67%), die
mit 3 g/d Tolevamer behandelt wurden, und 58 von 70 (83%), die 6 g/d Tolevamer
bekamen, wurden innerhalb von vier Tagen symptomfrei. In der Vancomycin-Gruppe
wurden 73 von 80 (91%) innerhalb von drei Tagen symptomfrei. In der
Tolevamer-Gruppe mit 3 g/d erlitten 7 von 44 (16%), in der Tolevamer-Gruppe mit
6 g/d 4 von 56 (7%) und in der Vancomycin-Gruppe 14 von 73 (19%) ein Rezidiv.
Insgesamt gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe mit 6 g/d Tolevamer und
der mit Vancomycin. Es zeigte sich ein Trend einer schnelleren Symptomfreiheit
in der Vancomycin-Gruppe und einer niedrigeren Rezidivrate in der
Tolevamer-Gruppe mit 6 g/d.
Die von den Patienten
berichteten UAW waren in den Gruppen nicht unterschiedlich. Insgesamt am
häufigsten waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. In
der Gruppe, die 6 g/d Tolevamer erhielt, waren Hypokaliämien signifikant
häufiger als in den beiden anderen Gruppen. Andere Veränderungen von Laborwerten
wurden nicht gefunden.
Fazit: Zum ersten Mal konnte in einer
klinischen Studie die Wirksamkeit eines Toxinbinders bei CDAD gezeigt werden.
Diese viel versprechende neue Therapie wird zurzeit in einer großen
multizentrischen Phase-III-Studie in Nordamerika und Europa weiter klinisch
geprüft. Sollten sich ähnlich gute Resultate und keine gravierenden UAW zeigen,
wird es aber wahrscheinlich noch 1-2 Jahre dauern bis die Substanz zur Verfügung
steht.
Literatur
- Bartlett, J.G.: Ann. Intern.
Med. 2006, 145 , 758.
- Cloud, J., und Kelly,
C.P.: Curr. Opin.
Gastroenterol. 2007, 23 , 4.
- AMB 2006, 41, 68a.
- Loo, V.G., et al.: N.
Engl. J. Med. 2005, 353 , 2442.
- Warny, M., et al.: Lancet 2005,
366 , 1079.
- Teasley, D.G., et al.: Lancet
1983, 2 , 1043.
- Bartlett, J.G., et al.: Am. J.
Vet. Res. 1978, 39 , 1525.
- Mogg, G.A., et. al.: Br. J.
Surg. 1982, 69 , 137.
- Kurtz, C.B., et al.: Antimicrob.
Agents Chemother. 2001, 45, 2340.
- Louie, T.J., et al.: Clin.
Infect. Dis. 2006, 43, 411.
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