Zusammenfassung: Die chronisch obstruktive
Lungenerkrankung (COPD) wird als eine Krankheit definiert, bei der eine abnorme
Entzündungsreaktion auf inhalative Noxen zu bronchialer Hypersekretion und
obstruktiver Bronchiolitis führt. Die Folgen sind erhebliche strukturelle
Veränderungen der Lunge mit Abnahme ihrer Funktion sowie allgemeine körperliche
Krankheitssymptome. Proinflammatorische Zytokine unterhalten die Entzündung und
bieten möglicherweise Ansätze für eine spezifische und effektivere Therapie.
Die medikamentöse Therapie der COPD ist in erster Linie an den Symptomen
orientiert; kein Arzneimittel kann bisher die kontinuierliche Verschlechterung
der Lungenfunktion aufhalten oder die Letalität senken. Die Tabakentwöhnung ist
die wirksamste Maßnahme zur langfristigen Stabilisierung der Lungenfunktion.
Seit unserer Übersicht im Jahre 2003 haben sich durch neue Befunde zusätzliche
Perspektiven ergeben. Im Februar 2006 ist eine nationale Versorgungsleitlinie
und 2007 eine aktualisierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für
Pneumologie erschienen.
Die COPD ist hinsichtlich Morbidität und Letalität
eine sehr bedeutende Erkrankung. Sie wird bei steigender Inzidenz bis zum Jahr
2020 auf dem dritten Platz der Todesursachenstatistik in Europa prognostiziert
(1). Der Verlauf ist chronisch und irreversibel mit progredienter
Atemwegsobstruktion und Dyspnoe auf dem Boden einer chronischen Bronchitis mit
oder ohne Lungenemphysem. Im Gegensatz zum Asthma bronchiale ist die
Atemwegsobstruktion nach Gabe von Bronchodilatatoren und/oder Kortikosteroiden
nicht vollständig reversibel (2).
Die wichtigste Ursache der COPD ist eine chronische,
abnorme Entzündungsreaktion der Lunge auf inhalative Noxen. Die
Schleimhautirritation führt zur Hyperplasie der bronchialen Becherzellen mit
vermehrter Sekretproduktion und zur Metaplasie des Epithels in den zentralen
Atemwegen. Durch aktivierte Alveolarmakrophagen wird eine lokale
Inflammationskaskade in Gang gesetzt. Dabei werden Proteasen, Fibroblasten,
neutrophile Granulozyten und CD8-positive T-Lymphozyten stimuliert und vermehrt
Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF alpha), Interleukin 8 (IL-8), Leukotrien-B4
(LTB-4) und andere Chemokine sezerniert (s. Abb. 1). Bereits geschädigte
Bronchial- und Alveolarepithelzellen unterhalten die Entzündung (3). Hierdurch
und als Folge von peribronchialer Fibrose, Hypertrophie der bronchialen
Muskelzellen und Hypersekretion von Schleim entsteht eine chronische
obstruktive Bronchiolitis (small airway disease) mit erhöhtem
Atemwegswiderstand. Ein Ungleichgewicht von Proteasen und Anti-Proteasen führt
zum irreversiblen Untergang von Alveolarsepten und zum Emphysem. Die genetischen
und/oder zellulären Mechanismen der unterschiedlichen COPD-Phänotypen (Pink
puffer, Blue bloater) sind Gegenstand der Forschung. Es ist auch nicht geklärt,
warum nur eine Minderheit der Raucher (25%) im Verlauf von 25 Jahren eine COPD
entwickelt (4, 5).
Tabakrauch ist der wichtigste Risikofaktor für die
COPD. Wegen dieser Assoziation wird die COPD in den Leitlinien 2007 erstmals
als eine vermeidbare Krankheit charakterisiert (6). In der
aktualisierten Definition wird sie jetzt als multifaktoriell verstanden, bei
der die Atemwege der Ausgangspunkt für eine systemische Erkrankung sind, die
mit Dyspnoe, Gewichtsverlust, Muskelschwäche, Osteoporose, Depression und
endokriner Dysfunktion verläuft.
Bei der Einteilung der COPD nach GOLD (Global initiative
for chronic Obstructive Lung Disease) werden vier
Schweregrade unterschieden (s. Abb. 2; 7). Das frühere Stadium 0 (Patienten mit
chronischem Husten und Auswurf bei normaler Spirometrie) gilt nicht mehr als
risikobehaftete Vorstufe der COPD. Entgegen der bisherigen Annahme entwickeln
Betroffene nämlich nicht häufiger eine klinisch manifeste COPD als der
Durchschnitt der Bevölkerung. Ferner wurde die Unterteilung des Stadiums II in
IIA und IIB aufgegeben. Hinsichtlich der Prognose ist die 50%-Schwelle des
forcierten exspiratorischen Ein-Sekunden-Volumens (FEV1) besonders
relevant, denn unterhalb dieses Werts kommt es deutlich häufiger zu
Exazerbationen mit wesentlich höherem Morbiditäts- und Letalitätsrisiko.
Zur Prognoseeinschätzung wurde der BODE-Index in die
Leitlinien aufgenommen. Er erfasst Body-Mass-Index, FEV1
(Airflow Obstruction), Dyspnoeeinstufung und körperliche
Belastbarkeit (Exercise capacity), beurteilt im Sechs-Minuten-Gehtest
(s. Tab. 1). Der BODE-Score sagt das Letalitätsrisiko
bei COPD wesentlich zuverlässiger voraus als das FEV1 allein. Nach
einer Studie von Celli, B.R., et al. ist die Zunahme
des BODE-Scores um einen Punkt mit einer Hazard ratio (HR) für Tod aus allen
Ursachen von 1,34 (95%-Konfidenzintervall = CI: 1,26-1,42; p < 0,001)
assoziiert. Für Tod aus respiratorischen Ursachen beträgt die HR 1,62 (CI =
1,48-1,77; p < 0,001) für jeden zusätzlichen Punkt. Die höchste
BODE-Kategorie (7-10 Punkte) ist mit einer Letalität von 80% nach 52 Monaten
assoziiert (8).
Medikamentöse Therapie: Die medikamentöse Therapie der COPD soll die
Symptome lindern, die Belastbarkeit fördern und Exazerbationen reduzieren. Sie
kann aber bisher nicht die kontinuierliche Abnahme der Lungenfunktion aufhalten
oder die Letalität senken. Bei Rauchern ist im Vergleich zu Gesunden mit einer
schnelleren Abnahme des FEV1 (um > 50 ml/Jahr) zu rechnen. Durch
Aufgabe des Rauchens kann die Progression zwar gebremst, aber nicht vollständig
aufgehalten werden. Dennoch ist dies die einzig wirksame Maßnahme, um den
Verlauf der Krankheit positiv zu beeinflussen (9).
Am Stufenschema der medikamentösen Therapie bei
stabiler COPD hat sich in den letzten Jahren und in den Leitlinien 2007 nichts
grundlegend geändert (s. Abb. 2; 10). Wir haben früher bereits ausführlich
darüber berichtet (11). In allen Stadien ist das Vermeiden von Risikofaktoren
und Noxen essenziell. Die Grippe- und die Pneumokokken-Schutzimpfung wird
angeraten. Eine pulmonale Rehabilitation sollte fester Bestandteil jeder
Begleitung eines COPD-Kranken sein (vgl. 12).
Im Stadium I sind weiterhin kurz wirksame (< 6 h) Bronchodilatatoren
wie Fenoterol oder Salbutamol indiziert. Ab GOLD-Stadium II haben sich lang
wirkende Beta2-Sympathikomimetika wie Formoterol oder Salmeterol
(> 12 h) als effektiver erwiesen als Substanzen mit kurzer Wirkdauer. Zudem
sind sie für den Patienten bequemer anzuwenden. Darüber hinaus ist belegt, dass
die kombinierte Gabe eines lang wirkenden Beta2-Sympathikomimetikums
mit dem ebenfalls lang wirkenden Anticholinergikum Tiotropium die
Lungenfunktion deutlicher verbessert als eine Monotherapie mit den
Einzelsubstanzen (13). Die Wirkung von Tiotropium hält länger an (bis zu 36 h)
als die von Ipratropium (< 8 h). Eine randomisierte, doppeltblinde, multizentrische
Untersuchung über vier Jahre an fast 6 000 Patienten hat gezeigt, dass
Tiotropium - zusätzlich zur Standardtherapie - subjektiv zwar zu einer
deutlichen Besserung führt („Lebensqualität”, Zahl der Exazerbationen), den
langsamen Rückgang des FEV1 aber nicht aufhalten kann (14). In
dieser Studie nahm die Zahl kardiovaskulärer Komplikationen unter der
Behandlung mit Tiotropium nicht zu. Jedoch gibt es Hinweise in diese Richtung
(15), die weitere Untersuchungen dringend erforderlich machen.
Inhalierbare Kortikosteroide (ICS) sind erst indiziert, wenn das FEV1
auf < 50% sinkt und der Patient pro Jahr mindestens eine Exazerbation
erleidet, die Kortikosteroide und/oder Antibiotika erfordert (GOLD-Stadium
III). Die inhalative Therapie - kombiniert Salmeterol plus Fluticason - bei
schwerer COPD kann zwar die langsame Progression auch nicht aufhalten und die
Gesamtletalität nicht mindern, aber das allgemeine Wohlbefinden (die
„Lebensqualität”) bessern und die Zahl der Exazerbationen reduzieren. Das zeigt
eine viel zitierte, u.a von der Herstellerfirma GlaxoSmithKline unterstützte,
kontrollierte, doppeltblinde Untersuchung an mehr als 6 000 Patienten
(16). Aus einer aktuellen Metaanalyse zu ICS ergaben sich allerdings Hinweise
für ein erhöhtes Pneumonierisiko ohne negativen Einfluss auf die
Ein-Jahres-Letalität (17). Diese Beobachtung wurde bisher noch nicht durch
kontrollierte Studien belegt, sollte aber motivieren, die niedrigste noch
effektive ICS-Dosis zu ermitteln, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) zu
minimieren.
Im Stadium IV kann eine Langzeit-Sauerstofftherapie
bei geeigneten Patienten die Symptome lindern (18). Eine OP zur Reduktion des
Lungenvolumens oder eine Lungentransplantation kann bei geeigneten Patienten
als ultima ratio erwogen werden. Bei Patienten mit schwerer Exazerbation und
respiratorischem Versagen bei Hyperkapnie ist heute die nicht-invasive
Maskenbeatmung (NIV) Standard. Dadurch kann eine Intubation häufig vermieden
werden. In einer 2008 zur NIV herausgegebenen Leitlinie wird hierzu präzise
Stellung genommen (19).
Sekretolytika sind als supportive Therapie seit jeher umstritten. Acetylcystein (ACC)
liefert die Aminosäure Zystein für das körpereigene Antioxidans Glutathion, das
dem „oxidativen Stress” bei COPD entgegenwirken soll. Anders als in früheren
Metaanalysen konnten Exazerbationen durch ACC (600 mg/d) nicht reduziert bzw.
Verschlechterungen der Lungenfunktion nicht aufgehalten werden, wenn die
Patienten auch gleichzeitig ein ICS erhielten, so wie es heute bei fortgeschrittener
COPD Standard ist (20-22). Ein positiver Einfluss von ACC auf die
Verschlechterung der Lungenfunktion konnte bisher nur bei Lungenfibrose in
einer Dosis von 1800 mg/d gezeigt werden. Nur unter dieser hohen Dosierung
werden in der Lunge Glutathionkonzentrationen wie bei Lungengesunden erreicht.
Studien mit dieser Dosis bei COPD liegen bisher nicht vor.
Kortikosteroide (z.B. Prednisolon 20-60 mg/d i.v. oder oral) sind den akuten
Exazerbationen vorbehalten und sollten nicht länger als zwei Wochen gegeben
werden. Bei schweren Exazerbationen können auch höhere Dosen erforderlich sein.
Sie verkürzen den stationären Aufenthalt und vermindern Rezidive, verbessern
aber nicht anhaltend die Lungenfunktion. Sie können nach bis zu zweiwöchiger
Gabe ohne Ausschleichen abgesetzt werden. Eine Dauertherapie in niedriger Dosis
ist generell nicht zu empfehlen, denn sie birgt das Risiko häufigerer
Infektexazerbationen und senkt nicht die Letalität. Ist bei einzelnen Patienten
durch keine andere Maßnahme eine Besserung des FEV1 - vor allem des
Allgemeinbefindens - zu erreichen, kann sie unter kritischem Abwägen jedoch
gerechtfertigt sein.
Theophyllin
ist ein unspezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor mit relativ schwacher
bronchodilatatorischer Wirkung und geringer therapeutischer Breite. Es ist aber
additiv wirksam zusammen mit Beta2-Sympathikomimetika und ICS.
Typische UAW sind Übelkeit, Herzrhythmusstörungen und Senkung der
Krampfschwelle. Eine Dauermedikation sollte deshalb nur solchen Patienten
verordnet werden, die von der Therapie tatsächlich profitieren. Möglicherweise
wirkt Theophyllin in subtherapeutischen Dosen (Serumkonzentration < 10 mg/l)
auch antiinflammatorisch, denn es sinken die Zahl der neutrophilen Granulozyten
sowie die Konzentrationen von IL-8, neutrophiler Elastase und Myeloperoxidase
(23).
Antibiotische Therapie: Sie ist nicht indiziert bei einfacher, nicht
obstruktiver Bronchitis. Etwa ein Drittel der Infektexazerbationen sind viraler
Genese. Bei klinischen Hinweisen auf eine bakterielle Infektion (eitriges
Sputum) und progredienter Dyspnoe sowie bei bereits schwerer Einschränkung der
Lungenfunktion und anamnestisch häufigen Exazerbationen sollte die Indikation
großzügiger gestellt werden. Die Erreger sind überwiegend Pneumokokken,
Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis, die in der Regel gegen
Betalaktam-Antibiotika, Cefalosporine, neuere Makrolide und Fluorchinolone
sensibel sind. Ciprofloxacin wird als Monotherapie wegen zunehmender
Resistenzen gram-positiver Erreger nicht mehr empfohlen. Bei einem FEV1
< 35% muss häufiger mit gram-negativen Keimen und Pseudomonas spp. gerechnet
werden, die einer speziellen Antibiotikatherapie bedürfen (24).
Neue Therapieansätze: Immunmodulatorische Substanzen können in die
inflammatorischen Prozesse eingreifen, die sich im fortgeschrittenen Stadium
der COPD eigendynamisch, d.h. unabhängig von der ursprünglichen Noxe,
unterhalten (s. Abb. 2). Verschiedene Chemokine aktivieren die
Granulozytenmigration in die Alveolen, u.a. IL 8 und LTB4. Elastin-abbauende
Proteasen führen zu strukturellen Veränderungen der Lunge mit Zerstörung der
Alveolarwand und Emphysembildung. Die Antagonisierung dieser Chemokine durch
monoklonale Antikörper könnte möglicherweise die Kaskade der Umbauvorgänge im
Lungenparenchym reduzieren. Antikörper und Rezeptorblocker gegen IL-8 sind in
Entwicklung (25). Sie sind möglicherweise eine zukünftige Therapieoption für
die Patienten, die sehr hohe Entzündungsparameter und IL-8-Konzentrationen im
Serum oder Sputum haben und die unter häufigen Exazerbationen leiden.
Inhibitoren der p38 mitogen-aktivierten Proteinkinase
könnten die Bildung inflammatorischer Zytokine modulieren. In vitro hemmen sie
die Freisetzung von TNF alpha aus Lungenmakrophagen. Hohe Konzentrationen von
TNF alpha sind bei COPD-Patienten mit verstärktem Muskelabbau und protrahiertem
Gewichtsverlust korreliert. Ein monoklonaler Antikörper gegen TNF alpha ist
z.B. als Infliximab (Remicade®) im Handel. Die Wirksamkeit dieser
teuren Substanz ist aber bei COPD nicht belegt. Auch für
Leukotrien-Antagonisten ist die Datenlage bisher negativ, anders als in der
Therapie des Asthma bronchiale (20). Aufgrund der unspezifischen
Phosphodiesterase(PDE)-Hemmung von Theophyllin wurden spezifischere
PDE-4-Inhibitoren entwickelt, die in den Stoffwechsel von c-AMP in glatten
Muskel- und in Entzündungszellen eingreifen und bronchodilatatorische und
antiinflammatorische Effekte haben. Sie haben aber erhebliche UAW (26). So
wurde Cilomilast von der amerikanischen Zulassungsbehörde wegen Sicherheitsbedenken
bei unzureichender Wirksamkeit abgelehnt. Der Zulassungsantrag für Roflumilast
wurde 2005 zurückgezogen wegen schwerer gastrointestinaler UAW. Wir haben
seinerzeit darüber berichtet (27). Makrolide haben nicht nur antibiotische,
sondern in vitro auch antiinflammatorische Effekte (28). In antibiotisch
subtherapeutischen Dosen senken sie die Konzentrationen von IL-8 und IL-6 und
hemmen MMP-9, eine elastolytische Matrixmetalloprotease der
Alveolarmakrophagen, die besonders für das „Capillary leakage” beim
Lungenversagen verantwortlich ist. In einer kürzlich erschienenen Studie reduzierte eine niedrig dosierte (250 mg/d), perorale
Langzeittherapie mit Erythromycin (12 Monate) die Zahl der Klinikaufenthalte
und verlängerte die Exazerbationsintervalle (29). Die Ergebnisse einer
weiteren, großen Studie zu dieser Therapie werden noch in diesem Jahr erwartet.
Die Vorteile einer solchen Behandlung müssen allerdings gegen die potenziellen
Risiken abgewogen werden: eine mögliche Verlängerung der QT-Zeit, die häufig
Auslöser maligner Herzrhythmusstörungen ist, allergische Reaktionen und die
Zunahme makrolidresistenter Stämme von S. pneumoniae und H.
influenzae, mit der zu rechnen ist und die aus epidemiologischer Sicht
ungünstig ist.
Statine haben neben ihrer lipidsenkenden auch
antioxidative und antiinflammatorische Wirkungen. Die Konzentrationen von IL-6,
TNF alpha sowie das high sensitivity(hs)-CRP werden gesenkt. hsCRP ist ein
Marker der systemischen Inflammation, der bei COPD selbst in einer stabilen
Krankheitsphase erhöht ist. (30). Unter Statinen wurde in Metaanalysen nicht
nur eine Senkung der kardiovaskulären, sondern auch der respiratorischen
Letalität (um 18%) gefunden (31). Im Tierversuch wurde durch Statine
Emphysembildung und pulmonale Hypertonie verzögert. Von einer generellen
Empfehlung für Statine bei COPD kann jedoch keine Rede sein.
Neue Arten der Therapie sind dringend nötig, denn mit
keiner etablierten Therapie kann bisher die Letalität bei COPD gesenkt werden.
Die Tabakentwöhnung ist zwar effektiv und kostengünstig, wird aber trotz guter
Datenlage nur unzureichend propagiert und erreicht. Sie ist bisher die einzige
Maßnahme, die die kontinuierliche Verschlechterung des FEV1
aufhalten kann (32). Eine Reduktion der Krankheitsprogression um 50% ist bei
strikter Tabakkarenz möglich (33, 34). Dies ist mit keinem Arzneimittel bisher
zu erreichen!
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