Zusammenfassung: Bei leichten Depressionen sollten
Antidepressiva wegen der ungünstigen Nutzen-Risiko-Relation nur in
Ausnahmefällen eingesetzt werden. Psychotherapie ist hier besser. Bei
mittelschweren und besonders bei schweren Depressionen ist - neben der auch
hier wichtigen Psychotherapie - eine antidepressive Pharmakotherapie indiziert.
Mittel der ersten Wahl sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI),
insbesondere Citalopram und Sertralin. Für den Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
Reboxetin konnte in neueren Analysen des IQWiG keine Wirksamkeit nachgewiesen
werden. Spricht ein Patient auf einen SSRI nicht an, empfiehlt sich eine
Umstellung auf das dual wirksame Venlafaxin in höherer Dosierung oder auf ein
tri- oder tetrazyklisches Antidepressivum, sofern diese gut vertragen werden. Weitere
Behandlungsversuche wie z.B. Lithium-Augmentierung, Kombination verschiedener
Antidepressiva sowie weitere assoziierte Therapien, sollten Fachärzten für
Psychiatrie und Psychotherapie oder psychiatrisch besonders erfahrenen Ärzten vorbehalten
sein.
Einleitung:
Hinsichtlich der günstigsten antidepressiven Pharmakotherapie gab es zuletzt
einige Verunsicherungen. So wurde erneut in Frage gestellt, ob Antidepressiva
überhaupt besser wirksam sind als Plazebo (1). Anhand einer Analyse der
Zulassungsdaten von Antidepressiva wurde gezeigt, dass die Effekte von
Antidepressiva überschätzt werden, weil Studien mit positiven Ergebnissen häufiger
publiziert werden als solche mit negativem Ausgang („Publication bias”; 2). Andererseits
wurden in den letzten Jahren aber auch Daten veröffentlicht, die zu mehr Sicherheit
bei der Auswahl der Antidepressiva führen können. Dazu gehören, neben der
Therapieempfehlung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (3), eine
neue Metaanalyse zur vergleichenden Wirksamkeit neuerer Antidepressiva (4), die
neu erschienene S3/NVL-Leitlinie „Unipolare Depression” (5) sowie zwei Berichte
des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
zur Wirksamkeit neuerer Antidepressiva (6). Basierend auf diesen neuen Studien sollen
folgende Fragen beantwortet werden: 1. Sollen Patienten mit Depressionen mit
Antidepressiva behandelt werden und wenn ja, ab welchem Schweregrad? 2. Welches
Antidepressivum kann als Mittel der ersten Wahl angesehen werden?
Indikationen für eine antidepressive Pharmakotherapie: Die im Dezember 2009 erschienene
S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie „Unipolare Depression” (5)
empfiehlt eine antidepressive Pharmakotherapie bei mittelschweren und schweren
Depressionen sowie bei schweren Depressionen zusätzlich eine psychotherapeutische
Behandlung. Bei leichten Depressionen empfiehlt die S3-Leitlinie nach
Aufklärung und Psychoedukation eine sogenannte „aktiv-abwartende Begleitung”
über 14 Tage. Während dieser Zeit soll im Sinne eines „watchful waiting” die Entwicklung
der Symptome beobachtet werden. Auch bei anhaltender oder sich
verschlechternder Symptomatik einer leichten Depression sollte eine
antidepressive Pharmakotherapie nur zurückhaltend eingesetzt werden, da hierbei
die Nutzen-Risiko-Relation oft ungünstig ist. Eine antidepressive Pharmakotherapie
kann allerdings bei Präferenz des Patienten, gutem Ansprechen auf ein
Antidepressivum zuvor oder einer Vorgeschichte mit mittelschweren bis schweren
Depressionen erwogen werden. Psychotherapie und eventuell eine Therapie mit
Johanniskraut kann versucht werden. Die deutsche S3-Leitlinie hat sich damit
den Empfehlungen des „National Institute for Clinical Excellence” (NICE) aus
Großbritannien angeschlossen, das ebenfalls eine sehr zurückhaltende
Vorgehensweise bei leichten Depressionen empfiehlt (7). Im Gegensatz zur
S3-Leitlinie empfiehlt die NICE-Leitlinie im Falle leichter Depressionen auch
das Lesen von Selbsthilfe-Büchern, internetbasierte Verhaltenstherapie-Programme
oder ein strukturiertes Gruppentraining zur Steigerung der körperlichen
Aktivität. Die klinischen Erfahrungen und wissenschaftlichen Ergebnisse auf
diesem psychotherapeutischen Gebiet können hier nicht abgehandelt werden.
Dass es sinnvoll ist, Antidepressiva bei leichten
Depressionen nur in Ausnahmefällen einzusetzen, zeigen zwei neuere Metaanalysen
(1, 6). Beide Studien belegen in ihrer Zusammenfassung vieler
Antidepressiva-Studien, dass Antidepressiva nur bei schweren Depressionen Plazebo
überlegen sind. Kirsch und Kollegen (1) geben hier einen Schweregrad der
Depression von 28 Punkten (Hamilton-Skala; s. Tab. 1) als „Schwellenwert” an,
ab dem eine Überlegenheit gegenüber Plazebo nachweisbar ist, und Fournier et
al. (8) einen Wert von 25 Punkten. Bei solchen Punktwerten liegt eine schwere
Depression vor. Diese Studienergebnisse machen deutlich, dass ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
in der Regel nur bei schweren oder zumindest mittelschweren Depressionen
anzunehmen ist.
Zur Frage, wie lange eine erste antidepressive
Pharmakotherapie dauern und wann bei Wirkungslosigkeit umgestellt werden soll,
greift die S3-Leitlinie zum Teil neuere Studienergebnisse auf (9-11). Demnach
setzt bei adäquater Dosierung die Wirkung eines Antidepressivums generell rasch
ein. Bei 70% aller Patienten, bei denen sich die Symptome in kurzer Zeit
relevant bessern, geschieht dies innerhalb der ersten beiden Wochen. Bessern
sich nach zwei Wochen die Symptome nicht (d.h. weniger als 20% Besserung im
Vergleich zum Ausgangswert), ist die Wahrscheinlichkeit sehr gering, dass es im
weiteren Verlauf noch dazu kommt. Nach drei Wochen liegt die Wahrscheinlichkeit
eines Ansprechens < 10%. Die S3-Leitlinie empfiehlt daher, spätestens
zu diesem Zeitpunkt die Behandlung zu modifizieren (Erhöhung der Dosis, Zugabe
eines anderen oder Wechsel des Antidepressivums) und nicht - wie in vielen
älteren Leitlinien empfohlen - bis zu sechs Wochen abzuwarten. Generell ist auf
die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), speziell die
Suizidalität, durch gute Kontrollen zu achten (vgl. 22).
Welches Antidepressivum zur Ersttherapie? Auf der Basis einer kürzlich erschienenen
Metaanalyse (4) und der Berichte des IQWiG zu neueren Antidepressiva (Venlafaxin,
Duloxetin, Mirtazapin, Bupropion und Reboxetin; 6) können klare Empfehlungen
ausgesprochen werden, welche Antidepressiva als Mittel der ersten Wahl
anzusehen sind und auf welche verzichtet werden sollte. Für die Auswahl eines
Antidepressivums sind neben der Wirksamkeit besonders die Verträglichkeit und
die Überdosierungssicherheit relevant. Die Wirksamkeit eines Antidepressivums
wird im Wesentlichen nach den Kriterien Remission (völliges Verschwinden der
depressiven Symptomatik) und Response oder Ansprechen (mindestens 50%ige
Besserung der Symptome) beurteilt.
Die NICE- und S3-Leitlinien geben kaum Empfehlungen
zur Auswahl der Antidepressiva, die zur Erstbehandlung von Depressionen
geeignet sind. Daher sollen zunächst die Ergebnisse der IQWiG-Analysen (6) zusammengefasst
dargestellt werden:
Venlafaxin (Trevilor®): Zur Beurteilung von Venlafaxin wurden 62 Studien zur
vergleichenden Wirksamkeit gegenüber Plazebo und anderen Antidepressiva
eingeschlossen. Venlafaxin war Plazebo bezüglich Remission und Response deutlich
überlegen und war auch in der Rezidivprophylaxe wirksam. Gegenüber SSRI ergab
sich beim Kriterium Response eine Überlegenheit, nicht jedoch bei Remissionen.
Den trizyklischen Antidepressiva war Venlafaxin nicht überlegen. Im Vergleich
zu SSRI gab es mehr unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche, gegenüber
Trizyklika weniger unerwünschte Ereignisse bei etwa gleichen Abbruchraten (12).
Duloxetin (Cymbalta®, Yentreve®): 16 analysierte Studien zeigten eine Überlegenheit gegenüber
Plazebo hinsichtlich Response und Remission sowie eine Wirksamkeit in der
Rezidivprophylaxe. Eine Überlegenheit in der Wirksamkeit gegenüber SSRI war
nicht nachzuweisen, jedoch mehr unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche.
Zwei Studien verglichen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Duloxetin und
Venlafaxin. Hinsichtlich der Wirksamkeit fanden sich keine Unterschiede, unter
Duloxetin waren jedoch Therapieabbrüche häufiger (12).
Mirtazapin (z.B. Remergil®, Generika): Die 27 eingeschlossenen Studien zeigten gegenüber
Plazebo nur eine Überlegenheit hinsichtlich Response, nicht jedoch bei der Remissionsrate.
Auch in der Rezidivprophylaxe war es wirksam. Im Vergleich mit SSRI war Mirtazapin
nicht überlegen; die UAW waren je nach Vergleichs-SSRI weniger oder stärker
ausgeprägt (13).
Bupropion (Elontril®): Sieben eingeschlossene Studien zeigten eine
Überlegenheit hinsichtlich Response und Remission beim Vergleich mit Plazebo
sowie einen rezidivprophylaktischen Effekt bei der Winterdepression. Zum
Vergleich mit SSRI wurden keine Studien durchgeführt. Im Vergleich mit
Venlafaxin war Bupropion unterlegen. UAW und Abbruchraten waren etwa gleich wie
unter Venlafaxin (13).
Reboxetin (Solvex®): 17 Studien zeigten keine Überlegenheit im Vergleich
mit Plazebo hinsichtlich Response und Remission sowie keinen Effekt in der
Rezidivprophylaxe und keine Überlegenheit gegenüber SSRI. Die Häufigkeit von UAW
war unterschiedlich; insgesamt war Reboxetin eher schlechter verträglich als
SSRI (13).
Zusammengefasst bestätigen die Ergebnisse der
IQWiG-Analysen viele klinische Erfahrungen, sind aber zum Teil doch
überraschend. Dazu gehört, dass Mirtazapin in der Remissionsrate einem Plazebo nicht
überlegen war und dass keinerlei Wirksamkeit (Response und Remission) von
Reboxetin nachgewiesen werden konnte. Bedeutsam ist, dass der sogenannte
Publication bias zu dieser negativen Bewertung beigetragen hat. Von den 17 identifizierten
Studien des IQWiG waren nämlich zehn (59%) nicht publiziert. Durch Einbeziehen
aller Studien - zum großen Teil unpublizierte mit negativen Ergebnissen - reduzierte
sich der Effekt von Reboxetin so stark, dass im Vergleich zu Plazebo kein
Wirksamkeitsvorteil mehr übrigblieb. Dies entspricht auch Ergebnissen von
Turner et al. (2), die zeigten, dass durch die selektive Publikation von Antidepressiva-Studien
mit positiven Ergebnissen die Effekte deutlich überschätzt werden. Zum Abschätzen
der wahren Effektgröße müssen grundsätzlich auch unpublizierte Daten einbezogen
werden.
Antidepressiva der ersten Wahl: Zur Frage, welches Antidepressivum zur Ersttherapie
am besten geeignet ist, müssen noch die Metaanalyse von Cipriani et al. (4) und
eine ältere Metaanalyse von Anderson et al. (14) berücksichtigt werden. Cipriani
et al. haben Wirksamkeit und Verträglichkeit aller neueren Antidepressiva (im
Wesentlichen aller Antidepressiva außer den tri- und tetrazyklischen
Antidepressiva und den MAO-Hemmstoffen) untersucht. Sie kamen zu dem Schluss,
dass Escitalopram (Cipralex®) und Sertralin (Zoloft®,
Generika) bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit das günstigste Verhältnis
haben. Die Metaanalyse von Anderson et al. ergab, dass trizyklische Antidepressiva
im Vergleich zu SSRI in der Regel stärker wirken. Signifikant war dies für Amitriptylin (z.B. Saroten®,
Generika), wobei 30 Studien mit mehr als 3000 Patienten vorlagen, in denen
Amitriptylin mit SSRI verglichen wurde. Diese Überlegenheit von Amitriptylin
gegenüber anderen Antidepressiva lässt sich auch pharmakologisch
nachvollziehen. Amitriptylin ist nicht nur ein dual wirksames Antidepressivum,
das die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, sondern bindet auch
an den 5-HT2-Rezeptor, dessen Blockade zu einer indirekten
Steigerung der serotonergen Neurotransmission führt. Amitriptylin kann man daher
auch als dreifach wirksames Antidepressivum bezeichnen. Studien zur Wirksamkeit
und Verträglichkeit von Amitriptylin im Vergleich zu dem neueren dualen Antidepressivum
Venlafaxin zeigten, dass Venlafaxin hinsichtlich der Response nicht unterlegen
bzw. gleich wirksam, aber besser verträglich war (15-17). Allerdings wurde Venlafaxin
bei diesen Untersuchungen nur bis 150 mg/d verordnet.
Fasst man die Leitlinienempfehlungen und die neuesten
Studienergebnisse zusammen, kann ein SSRI als Mittel der ersten Wahl zur
Behandlung einer Depression empfohlen werden. Dies ergibt sich einerseits aus
dem relativ günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis, andererseits daraus, dass
andere neuere Antidepressiva (außer Venlafaxin) den SSRI nicht überlegen sind
und die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva wegen höherer Risiken für die
Initialtherapie nicht in Frage kommen. Auch die NICE-Leitlinien empfehlen einen
SSRI als Mittel der ersten Wahl (7). Bezüglich der Frage, mit welchem SSRI
gestartet werden sollte, kann man sich auch auf die Metaanalyse von Cipriani et
al. (4) berufen und mit Escitalopram oder Sertralin beginnen. Die Frage, ob
statt Escitalopram auch ein Citalopram-Generikum gegeben werden kann, ist nicht
einfach zu beantworten. Cipriani et al. (4) haben statistisch einen leicht
besseren Effekt von Escitalopram gegenüber Citalopram gefunden. Ob dieser
klinisch relevant ist, darf bezweifelt werden, denn die Überlegenheit liegt an
der Grenze einer klinisch relevanten Effektstärke (s.a. 18). Insofern ist unter
Berücksichtigung der Kosten (s. Tab. 2) auch eine Initial-Therapie mit einem
Citalopram-Generikum vertretbar.
Falls eine Therapie mit SSRI nicht erfolgreich ist
und eine Umstellung erwogen wird, empfiehlt sich aufgrund der Datenlage eine
Umstellung auf Venlafaxin. Venlafaxin hat sich im IQWiG-Report als einziges der
neueren Antidepressiva den SSRI überlegen erwiesen. Dabei sollte aber die Dosis
von Venlafaxin nicht zu niedrig gewählt werden. Bei 150 mg/d hat Venlafaxin
weitgehend eine SRI-Wirkung, bei der das duale Wirkprinzip (also auch die
noradrenerge Wiederaufnahme-Hemmung) noch nicht wirksam ist. Sie tritt erst bei
höheren Dosen ein. Es sollte daher bei einer Umstellung eine Dosis von ca. 225
bis 300 mg/d - gegebenenfalls auch höher - angestrebt werden. Bei der zweiten Wahl
eines Antidepressivums sind auch Trizyklika zu empfehlen, wenn es die
Verträglichkeit zulässt oder der Patient während einer früheren Krankheitsphase
auf einen Wirkstoff dieser Klasse gut angesprochen hat. Trizyklika sind den SSRI
in der Wirksamkeit überlegen. Als dritte Stufe kann eine Lithium-Augmentierung
empfohlen werden, die allerdings immer von einem Facharzt für Psychiatrie und
Psychotherapie durchgeführt werden sollte (s.a. 19).
Berücksichtigt man die Häufigkeit depressiver
Störungen, kann die Initialtherapie nicht bei allen Patienten durch einen
Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie erfolgen. Indikationen für eine
Überweisung zum Facharzt sind z.B. schwere und psychotische Depressionen,
komplizierte Verläufe, Suizidalität oder die Abstimmung eines komplexen
Behandlungsplanes (z.B. kombinierte Pharmakotherapie und Psychotherapie). Bei leichten
und mittelschweren Depressionen kann die Therapie auch durch Ärzte anderer
Fachgebiete durchgeführt werden. Spätestens nach einem ersten erfolglosen
Umstellen sollte die Therapie aber durch einen Facharzt für Psychiatrie und
Psychotherapie oder zumindest einen Arzt mit besonderen psychiatrischen Kenntnissen
und Interessen fortgesetzt werden. Bei jedem Patienten sollte sichergestellt
werden, dass die Indikation für eine antidepressive Pharmakotherapie streng
gestellt und die Therapie kontinuierlich überwacht sowie konsequent optimiert
und angepasst wird. Dabei verdient das UAW-Profil, speziell auch die
Suizidalität beim Um- und Absetzen der Antidepressiva, besondere Aufmerksamkeit
(22, 23).
Literatur
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http://www.iqwig.de/ 20C Abschlussbericht
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