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Die Ursachen der nicht-alkoholisch bedingten
Fettleber-Hepatitis (Non Alcoholic Steato-Hepatitis = NASH) sind nicht in allen
Einzelheiten geklärt. Sie ist mit überkalorischer Fehlernährung, dem
Metabolischen Syndrom und Insulinresistenz assoziiert. Diskutiert werden auch
genetische Einflüsse. Möglicherweise bedingt durch unsere Lebensumstände nimmt
die Prävalenz der NASH stark zu. Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Erhöhung
der Transaminasen liegt ursächlich eine NASH vor.
Histologisch finden sich bei der NASH hepatozelluläre Fetteinlagerungen, Ballonierung und
Nekrosen der Leberzellen, entzündliche Infiltrate und Fibrose. 15% der
betroffenen Patienten entwickeln eine Leberzirrhose, einige auch ein
hepatozelluläres Karzinom.
Bislang existiert noch keine etablierte Therapie der
NASH. Neben den Empfehlungen, den Lebensstil zu ändern, gibt es Überlegungen,
durch eine medikamentöse Behandlung der als kausal angenommenen
Insulinresistenz mit so genannten Insulinsensitizern (Thiazolidindione oder
Glitazone) den Umbau- und Entzündungsprozess in der Leber aufzuhalten. Zudem
gibt es Hinweise aus kleineren Studien, dass durch eine Senkung des „oxidativen
Stress” mittels Antioxidanzien (z.B. Vitamin E) der Verlauf der NASH günstig
beeinflusst werden kann.
In der größten zu dieser Krankheit bislang
durchgeführten und ganz überwiegend durch öffentliche Gelder (US National
Institute of Health) finanzierten Studie wurde multizentrisch, doppeltblind und
randomisiert das Konzept Antioxidans vs. Insulinsensitizer vs. Plazebo bei 247
erwachsenen Patienten ohne manifesten Diabetes mellitus und mit bioptisch
gesicherter NASH überprüft (PIVENS-Studie; 1). Ausgeschlossen waren Patienten
mit regelmäßigem Alkoholkonsum (Männer > 30 g/d, Frauen > 20 g/d)
oder anderen bekannten Lebererkrankungen (Virushepatitis, Stauungsleber bei
Herzinsuffizienz u.a.).
Die Patienten erhielten eine Beratung über gesunden
Lebensstil und Diät und knapp zwei Jahre lang täglich 30 mg Pioglitazon
(n = 80), 800 I.U. Vitamin E (RRR-α-Tocopherol;
n = 84) oder Plazebo (n = 83). Die klinischen und
demografischen Risiken waren in den drei Gruppen gleich verteilt: 60% Frauen,
mittleres Alter 46 Jahre, BMI 34, GPT 84 U/l, GOT 56 U/l,
Nüchtern-Glukose 94 mg/dl. Der histologische Grad der Fibrose betrug zu Beginn
der Studie 1,5 (Skala von 0-4), der mittlere Aktivitätsgrad im Non alcoholic
fatty liver disease activity-score 5 (NEFLD; misst den Grad der Verfettung,
Inflammation und Leberzell-Ballonierung auf einer Skala von 0-8).
Die Beobachtung war klinisch (Visiten, Blutentnahmen)
und ging über 120 Wochen. Nach 96 Wochen sollte bei allen Patienten eine
Kontrollbiopsie der Leber stattfinden; letztlich erfolgte sie auch bei 90% der
Patienten. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen durch einen
hinsichtlich der angewendeten Therapie verblindeten Pathologen nach 96 Tagen
eine Besserung der histologischen Zeichen der NASH festgestellt wurde.
Sekundäre Endpunkte waren u.a. Veränderungen des NEFLD activity-scores, des
Fibrosegrads, der Transaminasenaktivität, der Lebensqualität (SF
36-Questionnaire) und des Körpergewichts.
Ergebnisse:
Unter Einnahme von Vitamin E bzw. Pioglitazon gingen die histologischen
Leberveränderungen stärker zurück als unter Plazebo. Der Rückgang der Fibrose
war jedoch gering und nicht signifikant (s. Tab. 1). Auch die erhöhten
Transaminasen sanken im ersten halben Jahr der Therapie in den beiden
Verum-Gruppen. Allerdings überschritt nur die Vitamin-E-Gruppe beim primären
Endpunkt „histologische Besserung der NASH” die prädefinierte Signifikanzgrenze
(p = 0,025). Patienten, die Pioglitazon erhielten, nahmen während der
Studie 4,7 kg Gewicht zu. Außer dieser Gewichtszunahme wurden nicht vermehrt
unerwünschte Wirkungen (UAW) in den Verum-Gruppen registriert. Allerdings ist die
Zahl der Patienten für die Beantwortung dieser Frage viel zu klein. Als UAW von
Glitazonen sind u.a. Ödeme, Sehstörungen und vermehrt Frakturen bekannt
(2, 3), sogar Leberschäden werden vermutet (4). Vitamin E verursacht
gelegentlich Übelkeit, Blähungen und Durchfall.
Fazit: Die
nicht-alkoholische, alimentär bedingte Fettleber-Hepatitis ist in erster Linie
durch einen gesunden Lebensstil zu bessern. Die Gabe von Vitamin E (800 U/d)
führte in dieser Studie zu einer signifikanten Besserung der histologischen
Veränderungen (nicht jedoch der Fibrose) und zu einer Abnahme der
Transaminasenaktivität im Serum. Auch Pioglitazon reduzierte in dieser Studie
Entzündung und Umbauprozesse in der Leber, jedoch zum Preis einer Gewichtszunahme,
die bei NASH besonders unerwünscht ist. Ob diese medikamentösen Maßnahmen auch
helfen, Leberzirrhosen zu verhindern, ist unklar, zumal die Besserungen nach
Ende der Behandlung rasch wieder rückläufig waren. Eine Therapieempfehlung kann
aus diesen Ergebnissen nicht abgeleitet werden.
Literatur
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Sanyal, A.J., et al. (PIVENS = PIoglitazone versus Vitamin
E versus placebo for the treatment of non-diabetic patients with Non-alcoholic
Steatohepatitis): N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1675.
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AMB 2005, 39,
93b und AMB 2009, 43, 70.
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AMB 2004, 38,
87b.
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