Über
die im November erteilte europäische Marktzulassung des Antiarrhythmikums
Dronedaron und die zugrundeliegende, nach unserer Beurteilung mangelhafte Datenlage
haben wir berichtet (1, 2). Die Indikation umfasst laut Zulassung „bestehendes
oder in der Vergangenheit dokumentiertes nicht-permanentes Vorhofflimmern (VHF)
bei klinisch stabilen erwachsenen Patienten mit dem Ziel der Rezidivprophylaxe
oder ventrikulären Frequenzkontrolle”. Kontraindikation ist eine „instabile
Symptomatik in den NYHA-Stadien III und IV”. Bei „kürzlich zurückliegender
Dekompensation (NYHA III in den vergangenen drei Monaten) oder einer
eingeschränkten LVEF < 35%” wird die Anwendung „nicht empfohlen”. Die
wenigen vorliegenden Daten zeigten eine dem Amiodaron klar unterlegene
antiarrhythmische Wirkung bei VHF, aber ein günstigeres UAW-Profil. Häufigste
Ursache für ein vorzeitiges Absetzen von Dronedaron waren unspezifische
gastrointestinale Beschwerden.
Nun weisen EMA (3) und
FDA (4) in einer „Drug Safety Communication” auf seltene Fälle schwerer
Leberschäden im Zusammenhang mit Dronedaron hin. Bei zwei ca. 70 Jahre alten
Frauen kam es 4,5 und 6 Monate nach Therapiebeginn zu ausgedehnten
hepatozellulären Nekrosen, so dass bei ihnen eine Lebertransplantation
erforderlich wurde. Da es sich bei den UAW von Dronedaron um freiwillige
Meldungen aus einer Patientenpopulation unbekannter Größe handelt, sind Angaben
zum absoluten Risiko für Leberschäden nicht möglich. Wie die Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in einer „Drug Safety Mail” mitteilt, sind
auch im Rahmen des deutschen Spontanmeldesystems Fälle von Leberschäden unter
Dronedaron erfasst worden (5). Dabei wurde vor allem über Erhöhungen von
Leberenzymen, aber auch über einzelne Fälle von Hepatitiden und Leberversagen
berichtet.
Die FDA empfiehlt
den Patienten, bei Auftreten von Juckreiz, Gelbverfärbung von Haut oder
Skleren, dunklem Urin, Appetitverlust oder hellem Stuhl Kontakt mit dem Arzt aufzunehmen.
Ärzten wird empfohlen, Dronedaron bei Verdacht auf eine Leberschädigung
unverzüglich abzusetzen sowie Leberenzyme und Bilirubin zu messen. Insbesondere
während der ersten sechs Behandlungsmonate sollten wiederholt Leberenzyme und
Bilirubin im Serum gemessen werden. Ob dadurch schwere Leberschäden verhindert
werden können, sei allerdings nicht bekannt. Die AkdÄ unterstützt diese
Empfehlungen der FDA. In einem mittlerweile versandten Rote-Hand-Brief (6) wird
empfohlen, bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, die Leberwerte
vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich in einem Zeitraum von sechs
Monaten zu messen. Danach werden Kontrollen im Monat 9 und 12 der Behandlung
und nachfolgend in periodischen Abständen empfohlen. Patienten, die zurzeit mit
Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert
werden, um die Leberwerte zu kontrollieren. Wenn die Alanin-Aminotransferase
(ALT = GPT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwerts ansteigt, sollte
der Wert innerhalb von 48-72 Stunden kontrolliert werden. Bestätigt sich der
Wert, sollte Dronedaron abgesetzt werden.
Fazit: Nach
Markteinführung von Dronedaron (Multaq®) betreffen die ersten
Meldungen über schwerwiegende UAW nicht wie erwartet kardiovaskuläre oder
Amiodaron-typische UAW, sondern Leberschäden mit teilweise
transplantationsbedürftigem akutem Leberversagen. Patienten unter Therapie mit
Dronedaron sollten ab sofort auf diese potenziellen UAW aufmerksam gemacht und
engmaschig die Leberwerte kontrolliert werden. Unsere Empfehlungen für eine
zurückhaltende Anwendung von Dronedaron sehen wir bestätigt.
Literatur
- AMB 2009, 43, 49.

- AMB 2010, 44, 08.

- http://www.ema.europa.eu/...

- FDA: Severe liver injury associated with the use of dronedarone(marketed as Multaq):
.Drug Safety Communication vom 14. Januar 2011.
- http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/...

- http://www.bfarm.de/...

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