Rituximab in der
Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie
Schreiben
der CLL8-Arbeitsgruppe zu unserer Kleinen Mitteilung
(1): >> Wir bedanken uns für die kritische Würdigung unserer
Ergebnisse aus der CLL8-Studie der DCLLSG (2). Leider enthält der Beitrag
einige Schlussfolgerungen, denen wir nicht zustimmen. Deshalb möchten wir kurz
Stellung nehmen:
Dass
sich durch irgendeine Ersttherapie (im Falle der CLL8-Studie: FCR, Fludarabin,
Cyclophosphamid, Rituximab) das Überleben der rekurrenten, wiederholt zu
behandelnden CLL positiv beeinflussen lässt, war die große Überraschung
der Studie. Es konnte bisher noch für keine der zugelassenen oder
etablierten Therapien gezeigt werden, dass sie das Überleben von CLL-Patienten
verlängert. Dieses Ergebnis weist möglicherweise auf eine besondere Wirksamkeit
der Behandlung mit FCR bei der CLL hin.
Insbesondere
die von Ihnen propagierte, bisherige Standardtherapie mit Chlorambucil hat den
Nachweis der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei CLL-Patienten bisher nie
erbringen können (3-6). Sollten Sie also diese Kriterien anlegen, dürften Sie
selbst nicht Chlorambucil empfehlen.
Üblicherweise
war bisher wegen der rekurrenten Natur der CLL das progressionsfreie Überleben
(PFÜ) der primäre Endpunkt aller klinischen Studien. Bezüglich des PFÜ
profitierten alle wesentlichen Gruppen des CLL8-Protokolls von FCR, auch
die Patienten über 65 Jahre. Wir können daher nicht nachvollziehen, weshalb Sie
schlussfolgern, dass Patienten über 65 Jahre nicht von der Behandlung
profitieren.
-
Weiterhin
zeigte eine Analyse der Daten mit längerem Follow-Up, die zum Zeitpunkt der
Veröffentlichung im Lancet noch nicht vorlag, dass FCR auch bei Patienten im
Binet-Stadium C zu einem längeren PFÜ führt. Wir legen die aktuelle Auswertung
diesem Brief bei. Folglich gilt auch Ihr Fazit nicht mehr, dass Patienten im
Binet-Stadium C nicht von FCR profitieren.
Wir
empfehlen daher derzeit außerhalb von Therapiestudien den Einsatz von FCR bei
allen CLL-Patienten mit aktiver Erkrankung und Symptomen (Definition siehe 7).
Den folgenden Ihrer
Empfehlungen stimmen wir hingegen ausdrücklich zu:
FCR
sollte nur bei Patienten mit ausreichender Fitness und normaler Nierenfunktion
verabreicht werden, unabhängig vom Alter.
Für
die nicht ausreichend fitten CLL-Patienten, bei denen eine Therapieindikation
besteht, stellt Chlorambucil eine gute, preisgünstige Behandlungsoption dar.
Die
Therapie der CLL sollte möglichst im Rahmen klinischer Studien
erfolgen. <<
Literatur
- AMB 2011, 45, 04.

- Hallek, M., et al.: Lancet 2010,376, 1164.

- Sawitsky, A., et al.: Blood1977, 50, 1049.

- Shustik, C., et al.: Hematol. Oncol. 1988, 6, 7.

- CLL Trialists’ CollaborativeGroup: J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 861.

- Dighiero, G., et al.: N. Engl.J. Med. 1998, 338, 1506.

- Hallek, M., et al.: Blood 2008, 111,5446.

- Das Gesamtüberleben (OS) war jedoch nur für Patienten im
Stadium Binet B sowie bei 11q- und 13q-Deletion statistisch signifikant
verlängert, nicht jedoch in den Altersgruppen <65 Jahre bzw. ≥65
Jahre, in den Stadien Binet A bzw. Binet C und bei 17p-Deletion bzw. Trisomie
12 (1). Bei Patienten im Stadium Binet C schnitt sogar die FC-Gruppe
tendenziell besser ab (OS drei Jahre nach Randomisierung 85% vs. 81%; HR: 1,48;
p = 0,168). Darüber hinaus dürfte die Validität der Ergebnisse dadurch
eingeschränkt sein, dass das OS kein primärer, sondern nur ein sekundärer
Endpunkt der CLL8-Studie war und die Ergebnisse das Resultat einer
Zwischenanalyse sind. Ebenso wie das OS war auch das progressionsfreie
Überleben (PFS) nur im Stadium Binet B, nicht aber in den Stadien Binet A und C
signifikant verlängert. In den Altersgruppen <65 Jahre und ≥65
Jahre findet sich trotz signifikant verlängertem PFS in beiden Altersgruppen
keine signifikante Verbesserung des OS.
- B. mit Stadium Binet B oder 11q-Deletion
gerechtfertigt ist.
- Eine Überlegenheit hinsichtlich des OS wurde jedoch
bisher für keine therapeutische Strategie gezeigt, insbesondere auch nicht für
die Therapie mit Purin-Analoga wie Fludarabin (vgl.2). Darüber hinaus
zeigte die Studie der deutschen CLL-Studiengruppe bei älteren Patienten
(>65 Jahre) mit einer CLL, dass die Erstlinientherapie mit Fludarabin
im Vergleich zu Chlorambucil keinen klinischen Vorteil brachte (3,4).
Obwohl es beim OS keinen statistisch signifikanten Unterschied gab, war das
mediane OS unter Chlorambucil sogar länger (64 vs. 46 Monate; p=0,15).
Bei nicht eindeutiger Datenlage zur Wirksamkeit ist es aus unserer Sicht
sinnvoll, auf Grund der geringeren Toxizität und des günstigeren Preises
Chlorambucil als Therapie insbesondere für gesundheitlich weniger stabile
Patienten zu empfehlen.
-
Wir sind deshalb auf die nächste publizierte Auswertung der CLL8-Studie
gespannt und gerne bereit, unsere Einschätzung des Stellenwerts von FCR in der
Erstlinientherapie der CLL zu revidieren, wenn entsprechende Ergebnisse
veröffentlicht sind, die durch eine zweite Studie bestätigt werden sollten. Wir
hoffen dann auch Daten zur Lebensqualität zu finden, zu denen sich in der
aktuellen Publikation zur CLL8-Studie leider keine Angaben finden (1).<<
- , etal.: Lancet 2010, 376, 1164 20888994.
- F., et al. (GCLLSG= German CLL Study Group): Blood 2009, 114, 3382 19605849.
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