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In Deutschland sind ca. 0,5 Mio. Menschen mit dem
Hepatitis-C-Virus infiziert, die meisten mit dem Genotyp 1. Diese
Patienten haben ein erhöhtes Risiko, eine Leberzirrhose oder/und ein
hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln und leiden manchmal auch unter schwer
behandelbaren Autoimmunphänomenen (1, 2). Unter diesen Aspekten ist es ein
dringliches Ziel, die chronische Infektion zu heilen. Wir hatten über Fortschritte
durch die kürzlich zugelassenen Proteaseinhibitoren Telaprevir (3-5) und Boceprevir
(4, 6) berichtet. In Studien konnte gezeigt werden, dass durch die
zusätzliche Gabe dieser neuen Wirkstoffe zur Standardtherapie die anhaltende
Virus-Elimination (Sustained Virologic Response = SVR) bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C Genotyp 1 von ca. 50% auf 70% gesteigert werden kann
(5, 6). Jetzt wurden in einer Pilotstudie zwei neue, direkt auf die Viren wirkende
Substanzen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 eingesetzt,
die auf eine Standardtherapie mit Peginterferon plus Ribavirin nicht
angesprochen hatten (Non-Responder; 7).
In diese Phase-IIa-Studie wurden 21 Non-Responder mit
Genotyp-1-Infektion eingeschlossen. Diese Patienten hatten praktisch keine
Chance, durch eine Wiederholung der Standardtherapie (Peginterferon alfa-2a
plus Ribavirin) von der Infektion befreit zu werden. Elf Patienten erhielten
nach Randomisierung 24 Wochen lang den NS5A-Replikationskomplex-Inhibitor Daclatasvir
(einmal 60 mg/d) plus den NS3-Proteaseinhibitor Asunaprevir (zweimal 600 mg/d;
Gruppe D+A) und zehn Patienten zusätzlich die Standardtherapie (Gruppe D+A+S).
Endpunkt dieser Pilotstudie war die SVR zwölf Wochen nach Absetzen der
Behandlung.
Bei allen zehn Patienten der Gruppe D+A+S war die HCV
RNA 12 Wochen nach Ende der Therapie und bei neun Patienten auch noch 24 Wochen
nach Ende der Therapie nicht mehr nachweisbar (< 10 IU/ml = SVR). In
der Gruppe D+A hatten vier Patienten eine SVR 12 und 24 Wochen nach Ende der
Therapie. Bei sechs Patienten entwickelten die Hepatitis-Viren eine Resistenz
gegen beide Wirkstoffe. Ein weiterer Patient dieser Gruppe hatte nach Ende der
Behandlung ein Rezidiv. Die häufigste beobachtete UAW war Diarrhö.
Erwähnenswert ist, dass 90% aller Patienten den IL28B-Genotyp hatten, der mit
schlechtem Ansprechen auf die Standardtherapie korreliert ist (8). Die Studie
zeigt klar, dass sich bei der Kombination Daclatasvir plus Asunaprevir ohne
gleichzeitige Standardtherapie häufig Resistenzen gegen beide Wirkstoffe
entwickeln. Bei Kombination mit der Standardtherapie wird dies verhindert. Bei
den sechs Patienten, die eine Resistenz gegen Daclatasvir und Asunaprevir
entwickelt hatten, konnte auch durch eine anschließende Standardtherapie keine
SVR erreicht werden.
Fazit: Bei
chronischer Hepatitis C können neue Wirkstoffe (hier die Kombination des NS5A-Replikationskomplex-Inhibitors
Daclatasvir mit dem NS3-Proteaseinhibitor Asunaprevir) zusätzlich zur Standard-Kombinationstherapie
PEG-Interferon alfa-2a plus Ribavirin die Heilungsraten offenbar noch weiter
erhöhen. Unter der Kombination von Daclatasvir plus Asunaprevir ohne
zusätzliche Standardtherapie sind die Ergebnisse wegen Resistenzbildung gegen
die beiden neuen Wirkstoffe schlecht.
Literatur
- Rosen, H.R.: N. Engl.J. Med. 2011, 364, 2429.
- AMB 2012, 46,14.
- AMB 2009, 43, 36.
- AMB 2010, 44, 68.
- AMB 2011, 45, 51.
- AMB 2011, 45, 44.
- Lok, A.S., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 216.
- AMB 2010, 44,85b.
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