Über die
zugelassenen Indikationen, die zu beachtenden Besonderheiten und über Probleme
bei Anwendung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOA) haben
wir mehrfach ausführlich berichtet: Dabigatran (Pradaxa®; 1),
Apixaban (Eliquis®; 2) und Rivaroxaban (Xarelto®; 3).
Nach Dabigatran und Rivaroxaban ist seit November 2012 auch Apixaban zur Prophylaxe
arterieller Thromboembolien bei Patienten mit nicht-valvulärem chronischem
Vorhofflimmern (VHF) und
einem oder mehreren Risikofaktor(en) zugelassen: vorausgegangene zerebrale
Ischämie, Herzinsuffizienz, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus,
arterielle Hypertonie. Alle drei Wirkstoffe haben in Europa zudem Indikationen
im Bereich der Prophylaxe bzw. Behandlung tiefer Venenthrombosen und
Lungenembolien.
Für eine wesentliche Indikation zur Antikoagulation
sind diese neuen Substanzen allerdings nicht zugelassen, nämlich zur Prophylaxe
arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappen-Ersatz. Daten dazu
gab es bisher allenfalls aus In-vitro-Untersuchungen (4). Man kann jedoch davon
ausgehen, dass ein beträchtlicher Anteil dieser Patientengruppe Off-label bereits
mit NOA behandelt wird (5) – mit unkalkulierbaren Risiken. Bereits im September
2012 hatten kanadische Ärzte über zwei Patienten mit Klappenthrombosen nach mechanischem
Klappenersatz unter Off-label-Anwendung von Dabigatran berichtet (6).
Im Dezember 2012 wurde nun vom Dabigatran-Hersteller
Boehringer Ingelheim die RE-ALIGN-Studie (7) vorzeitig abgebrochen. Die im
Dezember 2011 begonnene Phase-II-Studie untersuchte in einer 2:1-Randomisierung
Dabigatran versus einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappenersatz (Dabigatran-Dosierung
initial nach Nierenfunktion, dann abhängig vom Talspiegel 150 mg oder
220 mg oder 300 mg zweimal täglich; VKA INR-gesteuert nach lokal
üblichem Schema). Die Studie war als 12-wöchiger Open-label-Vergleich mit zwei
Armen angelegt (Randomisierung während des stationären Aufenhalts nach
mechanischem Aortenklappen- oder Mitralklappen-Ersatz oder beidem bzw.
Randomisierung innerhalb von drei Monaten postoperativ nach mechanischem
Mitralklappen-Ersatz). Geplant waren der Einschluss von insgesamt 400 Patienten
im Alter von 18-75 Jahren, davon 270 in der Dabigatran-Gruppe, und eine
Nachbeobachtung bis 2018. Bisher ist nur das Studiendesign publiziert (7). Der
Studienabbruch erfolgte, da es unter Dabigatran zu einer höheren Inzidenz von
Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Klappenthrombosen als unter VKA sowie auch
zu vermehrten postoperativen Blutungskomplikationen gekommen war (8). Genaue
Daten dazu wurden bisher nicht veröffentlicht.
In der Folge warnten Europäische Arzneimittelagentur (EMA)
und US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA),
Dabigatran nicht zur arteriellen Thromboembolieprophylaxe nach mechanischem
Herzklappen-Ersatz anzuwenden, und die FDA verfügte eine entsprechend lautende
Kontraindikation (9). Für die anderen NOA Apixaban und Rivaroxaban liegen
diesbezügliche Daten und damit explizite Kontraindikationen (noch) nicht vor. Eine
Off-label-Anwendung in dieser Indikation erscheint aber in Anbetracht dieser
Entwicklung nicht vertretbar.
Fazit: Nach einem
vorzeitigen Studienabbruch wurde für Dabigatran eine Kontraindikation bei
Patienten mit mechanischem Klappenersatz ausgesprochen. Wir und die AKdÄ (10) raten
generell davon ab, die neuen oralen Antikoagulanzien außerhalb der zugelassenen
Indikationen (s.o.) einzusetzen. Kontraindikationen sollten streng beachtet
werden (11).
Literatur
- AMB 2008, 42,09
. AMB 2009, 43, 96b . AMB 2010,44, 06b . AMB 2011, 45, 07a . AMB 2012, 46, 17 . AMB 2011, 45, 88. 
- AMB 2008, 42,09
. AMB 2011, 45, 73 und 92a . AMB 2012, 46, 55.
- AMB 2008, 42,09
und 76 . AMB 2010,44, 01 . AMB 2011, 45, 73 . AMB2012, 46, 17. 
- Kaeberich,A., et al.: J. Thromb. Thrombolysis. 2011, 32, 417.

- Kirley, K., et al.: Circ. Cardiovasc.Qual. Outcomes 2012, 5, 615.

- Price, J., etal.: J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1710.

- Van de Werf, F., et al. (RE-ALIGN = Randomized,phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics of oraLdabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt):Am. Heart J. 2012, 163, 931.

- http://www.theheart.org/article/1490513.do

- http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm

- http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html

- Rote-Hand-Brief vom 7.1.2013:

|