Weltweit erkranken etwa 1 Million Menschen jährlich
an Kryptokokkenmeningitis. Die Letalität drei Monate nach der Infektion ist mit
> 60% sehr hoch (1). Hauptverbreitungsgebiete sind Afrika südlich der
Sahara, Lateinamerika und Ostasien. In Europa und Nordamerika trat diese Pilzinfektion
(Cryptococcus neoformans) häufiger bei AIDS-Patienten als bei
immunkompetenten Personen auf. Der Erreger wird u.a. durch Taubenkot
verbreitet.
Die Infektion wird seit langem mit Amphotericin B
(0,7-1 mg/kg KG/d) in Kombination mit Flucytosin (100 mg/kg KG/d;
Ancotil®) behandelt. Hierzu gab es bisher aber keine Studie mit
harten Endpunkten, und kleinere Vergleichsstudien mit Amphotericin B als Monotherapie
ergaben hinsichtlich der Letalität keine Unterschiede (2, 3). Flucytosin
ist im tropischen Afrika und in Asien, wo die Infektion häufiger ist, nicht
leicht zu beschaffen. Aus diesen Gründen ergab sich häufig die Frage, ob diese
Kombinationstherapie überhaupt erforderlich ist oder durch die Kombination mit Fluconazol
(Diflucan®) ersetzt werden kann. In Asien und Afrika werden diese
Patienten daher häufig initial nur mit Amphotericin B als Monotherapie 2-4
Wochen lang behandelt, gefolgt von Fluconazol (400 mg/d) zehn Wochen lang.
Wegen der hohen Letalität in diesen Ländern (55% in Asien und 70% in Afrika; 1)
schien es sinnvoll, die Wirksamkeit dieser Therapie in einer Studie zu
überprüfen (4). Die Studie aus Vietnam war randomisiert, dreiarmig und offen
und betraf Patienten mit Kryptokokkenmeningitis und HIV-Infektion. Insgesamt
wurden 299 Patienten in drei Behandlungsarme randomisiert. Im ersten Arm (n = 100)
erhielten die Patienten Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg KG/d) vier
Wochen lang als Monotherapie, im zweiten Arm (n = 100) eine
Kombination von Amphotericin B (1 mg/kg KG/d) plus Flucytosin (100 mg/kg
KG/d oral) zwei Wochen lang und im drittem Arm (n = 99) die
Kombination Amphotericin B (1 mg/kg KG/d) plus Fluconazol (400 mg/d
oral) zwei Wochen lang. Primärer Endpunkt war die Letalität nach 14 bzw. 70
Tagen, sekundärer Endpunkt das Überleben nach sechs Monaten. Zusätzlich wurde untersucht,
wann durch die Therapie Cryptococcus neoformans nicht mehr im Liquor nachzuweisen
war.
In der Gruppe mit der Kombination Amphotericin B plus
Flucytosin gab es weniger Todesfälle als in den anderen Gruppen. Nach 14 Tagen
waren 15 Patienten in dieser Gruppe gestorben, dagegen 25 unter der
Monotherapie (Hazard-Ratio: 0,57; 95%-Konfidenzintervall: 0,30-1,08;
p = 0,008). Nach 70 Tagen waren es 30 Patienten unter der Kombination
und 44 unter der Monotherapie (ebenfalls statistisch signifikant). Noch deutlicher
wurde der Unterschied nach sechs Monaten. Die Letalität war unter Amphotericin
B plus Fluconazol nicht geringer als unter der Monotherapie mit Amphotericin B.
Auch neurologische Residuen, z.B. bleibende Sehstörungen, waren nach der
Kombinationstherapie mit Flucytosin seltener. Es gab keine Hinweise darauf,
dass das Ergebnis durch Heterogenität in den Gruppen beeinflusst worden ist.
Die Zeit bis zur Beseitigung der Kryptokokken aus dem Liquor war signifikant
kürzer unter Amphotericin B plus Flucytosin als in der Monotherapiegruppe oder
unter der Kombination Amphotericin B plus Fluconazol.
Die bekannten unerwünschten Wirkungen von
Amphotericin B (Anämie, Hypokaliämie, Anstieg der Leberwerte und des
Kreatinins) fanden sich in allen Gruppen. Neutropenie trat allerdings häufiger
in den beiden Gruppen mit Kombinationstherapie auf als in der Monotherapie (34%
bzw. 32% vs. 19%). Änderungen oder Unterbrechungen der Therapie wurden in jeder
Gruppe bei acht Patienten notwendig.
Fazit: Bei
Kryptokokkenmeningitis ist die Kombination Amphotericin B plus Flucytosin
weiterhin als Standardtherapie anzusehen.
Literatur
- Park, B.J.,et al.: AIDS 2009, 23, 525.
- Perfect,J.R., et al.: Clin. Infect. Dis. 2010, 50, 291.
- van derHorst, C.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 15.
- Day, J.N.,et al.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1291.
|