Die Prognose der Patienten mit Rheumatoider Arthritis
(RA) ist in den letzten 20 Jahren deutlich besser geworden (1). Dazu haben
eine frühere Diagnose und bessere medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten
beigetragen (2). Zu den Wirkstoffen zählen Methotrexat (MTX), Sulfasalazin und
Hydroxychloroquin (= sog. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs = DMARDs =
Basistherapeutika) sowie Biopharmazeutika (biologische DMARDs), die meist gegen
Entzündungsmediatoren wie Tumor-Nekrose-Faktor alfa (TNF-alfa) gerichtet sind
(vgl. 3). Ein großer Teil der Patienten, bei denen die Diagnose RA
gestellt wird, kann in Remission gebracht und stabil gehalten werden (1, 2).
Leider sind die Kosten der Therapie, vorwiegend durch die Preise der Biopharmazeutika,
erheblich gestiegen und höher als die Behandlungskosten anderer chronischer
Erkrankungen wie z.B. Diabetes (4). In der Ersttherapie bei RA wird meist MTX
eingesetzt, aber nur bei 30% der Patienten reicht diese Monotherapie aus, um
die Krankheitsaktivität zurückzudrängen und niedrig zu halten (5). Bei Patienten,
die nicht auf MTX ansprechen, ist die Zugabe weiterer DMARDs der Zugabe von
Plazebo überlegen (6-9). Zurzeit werden meist Biopharmazeutika hinzugegeben. Bisher
gibt es aber nur wenige Studien, die diese beiden Strategien direkt miteinander
vergleichen. Wir haben über erste Ergebnisse der Zweitlinientherapie mit MTX
plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin versus MTX plus Infliximab berichtet (5-7).
Im ersten Jahr war die Therapie mit Infliximab überlegen. Der Vorteil glich
sich im zweiten Jahr jedoch aus. Nun wurde eine weitere Studie zur
Zweitlinientherapie im N. Engl. J. Med. vorgelegt (10).
Diese doppeltblinde randomisierte kontrollierte Studie
rekrutierte 353 Patienten (18 Jahre oder älter, im Mittel 57 Jahre) mit
aktiver RA (DAS28 ≥ 4,4 Punkte) trotz mindestens 12 Wochen
langer Ersttherapie mit MTX in einer Dosierung von 15-25 mg/Woche. Eine
Gruppe bekam weiterhin MTX in der individuellen Dosis bei Eintritt in die
Studie plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin, die andere weiterhin MTX plus den
TNF-alfa-Inhibitor Etanercept (Enbrel®; 50 mg/Woche). Glukokortikoide
durften bis zu einer Dosis von 10 mg Prednison/d weiter eingenommen
werden. Patienten, die nach 24 Wochen auf die Zusatztherapie nicht ansprachen,
wurden dann verblindet in die andere Gruppe gewechselt. Als primäres
Behandlungsergebnis wurde eine Besserung des Krankheitsaktivitätsindexes DAS28
(Disease Activity Score for 28-joint
counts) bewertet. Der DAS28-Index
umfasst Punkte von 2-10; höhere Werte beschreiben eine höhere Krankheitsaktivität.
Ein DAS28 < 2,6 wird als Remission gewertet. Neben dem DAS28 wurden
auch noch verschiedene andere Parameter der Krankheitsaktivität erfasst. Die
Studie wurde 48 Wochen lang durchgeführt und war auf eine
Nicht-Unterlegenheit ausgelegt. Die Ausgangscharakteristika beider Gruppen waren
nicht unterschiedlich.
In beiden Gruppen hatten sich zwar insgesamt die Symptome
unter der Zusatztherapie nach 24 Wochen signifikant gebessert, jedoch benötigten
27% der Patienten in jeder Gruppe wegen unzureichender Wirkung einen Wechsel in
die jeweils andere. Nach diesem Wechsel besserten sich die Symptome auch dieser
Patienten signifikant (p = 0,001), wobei die Besserung in den beiden neu
gebildeten Gruppen nicht unterschiedlich war (p = 0,08).
Gemessen am DAS28 hatten sich die Symptome 48 Wochen
nach Beginn der Therapie gebessert, jedoch nicht unterschiedlich: -2,1 bei der Dreifach-Therapie
und -2,3 bei Therapie mit MTX plus Etanercept (p = 0,26). Auch in den
sekundären Endpunkten, wie radiographischer Progress, Schmerzen, Lebensqualität
fanden sich keine Unterschiede in beiden Gruppen. UAW waren insgesamt häufig,
aber nicht unterschiedlich (77% bei Dreifach-Therapie vs. 75% Etanercept),
darunter schwerwiegende 11% vs. 12%. Gastrointestinale UAW waren unter
Dreifach-Therapie häufiger (30% vs. 22%), Infektionen unter Etanercept (25% vs.
37%).
Bei den Kosten ist der Unterschied jedoch erheblich,
legt man die Dosierungen zu Grunde, die in dieser Studie eingesetzt wurden. Der
Monatsbedarf von Etanercept (vier Fertigspritzen Enbrel® à
50 mg) kostet ca. 1.782 €, der Monatsbedarf von ca. 12 g
Hydroxychloroquin (Quensyl®) ca. 19 € und der Monatsbedarf von
ca. 60 g Sulfasalazin (z.B. Sulfasalazin-Heyl®) ca. 23 €. Der
Preisunterschied beträgt also allein pro Monat > 1.700 €.
Fazit: Bei
Patienten mit refraktärer Rheumatoider Arthritis unter Ersttherapie mit Methotrexat
ergab sich in dieser Studie kein therapeutischer Unterschied zwischen der Zugabe
von Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin oder der Zugabe von Etanercept nach 48
Wochen. Vor Einsatz von Etanercept ist die Dreifach-Kombination Methotrexat
plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin eine Behandlungsoption. Diese Zweitlinientherapie
ist erheblich preisgünstiger.
Literatur
- McInnes, I.B, undO’Dell, J.R.: Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 1898;
Erratum: Ann. Rheum. Dis 2011, 70,399.
- Singh,J.A., et al.: Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012, 64, 625.

- http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Biologische-DMARDs.pdf

- Ozminkowski,R.J., et al.: J. Occup. Environ. Med. 2006, 48, 135.

- vanVollenhoven, R.F., et al. (Swefot = Swedish Farmacotherapy trial):Lancet 2009, 374, 459.

- van Vollenhoven,R.F., et al. (Swefot = Swedish Farmacotherapy trial):Lancet 2012, 379, 171
. Vgl. AMB 2012, 46, 41.
- Moreland,L.W., et al. (TEAR = Treatmentof Early Aggressive Rheumatoid arthritis): ArthritisRheum. 2012, 64, 2824.

- Lipsky, P.E.,et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1594.

- Tugwell, P.,et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 137.

- O’Dell, J.R.,et al. (CSP 551RACAT = RA: Comparison of Active Therapies): N. Engl. J. Med. 2013:.

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