Im Juni und Juli 2013 hat der G-BA Beschlüsse zu folgenden
Arzneimitteln gefasst:
Fidaxomicin (Dificlir®) ist zugelassen für
Erwachsene zur Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI), auch
bekannt unter der Bezeichnung Clostridium-difficile assoziierte Diarrhö (CDAD;
vgl. 1). Als Vergleichstherapie wurde in Abhängigkeit vom Schweregrad der
Erkrankung festgesetzt: Metronidazol bei milden behandlungspflichtigen und Vancomycin
bei schweren oder rekurrenten Krankheitsverläufen (2).
Der pharmazeutische Unternehmer (pU) beanspruchte für sein
Arzneimittel keinen Zusatznutzen für milde behandlungspflichtige
Krankheitsverläufe und legte keine entsprechenden Daten vor. Ein Zusatznutzen
für diese Patienten wurde folglich nicht festgestellt. Für Patienten mit
schwerer und/oder rekurrenter CDAD stellte der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen
von Fidaxomicin gegenüber Vancomycin fest. Die Aussagesicherheit des
Beschlusses wurde als „Beleg” eingestuft, da die Nutzenbewertung auf der Basis
der Ergebnisse zweier randomisierter, kontrollierter Studien erfolgte, deren
Verzerrungspotential als niedrig eingeschätzt wurde.
Der G-BA wertete den Zusatznutzen als beträchtlich, denn
beim Endpunkt „Gesamtheilung bei Patienten mit schweren und/oder rekurrenten
Krankheitsverläufen” wurden schwerwiegende Krankheitssymptome deutlich
verringert, wie z.B. wässrige Durchfälle, abdominale Beschwerden, Fieber und
Erbrechen mit daraus resultierender Exsikkose. Außerdem wurde die Rezidivrate
gesenkt. Bei der Letalität zeigte sich statistisch kein signifikanter
Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daten zur gesundheitsbezogenen
Lebensqualität lagen nicht vor. Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurden
Fidaxomicin und Vancomycin als etwa gleich eingestuft.
Wir haben über die wesentlichere der beiden
Studien, die zur Zulassung geführt haben, berichtet (3). Ein Zusatznutzen für
Patienten mit schwerer CDAD zeigt sich in beiden Studien nur hinsichtlich der Rezidive.
Wir beurteilen den Zusatznutzen geringer als der G-BA. Für diesen Zusatznutzen
ist ein viel zu hoher Preis zu zahlen. Eine 10-tägige Therapie mit Fidaxomicin (200 mg
zweimal täglich) kostet 2189,85 € und mit Vancomycin (500 mg viermal
täglich) ca. 1.130 €. Die Therapie mit Metronidazol (500 mg dreimal
täglich) – vom G-BA als Vergleichstherapie bei weniger schweren Verläufen gewählt
– nur ca. 26 €.
Ingenolmebutat (Picato®) ist zugelassen für
die topische Behandlung nicht-hyperkeratotischer, nicht-hypertropher aktinischer
Keratosen bei Erwachsenen. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde Diclofenac-Hyaluronsäure-Gel
(3%), 5-Fluorouracil bei topischer Anwendung oder chirurgische Kryotherapie bei
der Behandlung von Einzelläsionen festgelegt (4). Ein Zusatznutzen von
Ingenolmebutat gegenüber der Vergleichstherapie wurde nicht festgestellt, denn
entsprechende Daten fehlten. Der pU hatte lediglich indirekte Vergleiche
durchgeführt. Sie wurden jedoch als nicht auf die Fragestellung anwendbar
bewertet, weil eine Vergleichbarkeit der verwendeten Vehikel-Gele nicht
nachgewiesen worden war.
Der Zusatznutzen von Abirateronacetat (Zytiga®;
vgl. Beurteilung bei 5) wurde in einem neuen Anwendungsgebiet beurteilt: in
Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung des metastasierten
kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern mit
asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgen-Entzugstherapie,
bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist (6). Abwartendes
Vorgehen unter Beibehalten der bestehenden konventionellen Androgen-Deprivation
oder gegebenenfalls die kombinierte, maximale Androgen-Blockade mit einem nicht-steroidalen
Antiandrogen (Flutamid, Bicalutamid) wurden als Vergleichstherapie festgelegt.
Der G-BA stellte auf der Basis der Ergebnisse der zuvor geplanten
Zwischenanalyse der Zulassungsstudie einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen
fest. Statistisch zeigte sich eine signifikante Verlängerung der medianen
Überlebenszeit unter Abirateronacetat um 5,2 Monate im Vergleich zu einer
alleinigen konventionellen Androgen-Deprivation (35,3 vs. 30,1 Monate).
Außerdem wurden schwerwiegende Krankheitssymptome um 2,8 Monate verzögert,
gemessen an der Zeit bis zum Beginn einer Opiat-Therapie als Parameter für
schwere Schmerzen. Die Studie wurde nach der Zwischenanalyse vorzeitig
entblindet, und Patienten hatten die Möglichkeit, aus dem Plazebo-Arm in den
Abirateronacetat-Arm zu wechseln (Cross-over). Die abschließende Auswertung der
Studie steht noch aus.
Auch Apixaban (Eliquis®; vgl. Beurteilung
bei 7) wurde in einem neuen Anwendungsgebiet beurteilt: zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit
nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie
Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese,
Alter ≥ 75 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus oder
symptomatische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse ≥ II. Als
Vergleichstherapie wurden Vitamin-K-Antagonisten festgelegt (8). Die
Nutzenbewertung basierte auf der Zulassungsstudie ARISTOTLE (n = 18.201),
in der Apixaban mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin verglichen wurde
(vgl. 9).
Apixaban verringerte gering die Gesamtletalität gegenüber
Warfarin (Hazard Ratio = HR: 0,89; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,80-1,00; absolute
Risikoreduktion = ARR: 0,8%) sowie ebenfalls gering die Zahl hämorrhagischer
Schlaganfälle (40 = 0,4% vs. 78 = 0,9%); HR: 0,51; CI: 0,35-0,75; ARR: 0,5%). Systemische
Embolien und ischämische Schlaganfälle waren nicht signifikant unterschiedlich.
Größere intra- und extrakranielle Blutungen (3,6% vs. 5,1%; ARR: 1,5%; HR:
0,69; CI: 0,60-0,80) und auch größere Blutungen anderer Lokalisation
(extrakraniell, inkl. gastrointestinal) (3,0% vs. 3,8%; HR: 0,79; CI: 0,68-0,93;
ARR: 0,8%) sowie klinisch relevante nicht-größere Blutungen (3,5% vs. 4,9%; HR:
0,70; CI: 0,60- 0,80; ARR: 1,4%) traten unter Apixaban signifikant seltener auf
als unter Warfarin. Diese Vorteile von Apixaban fanden sich bei guter
Einstellung mit einem VKA allerdings nicht mehr. Die medianen TTR-Werte (Time
in Therapeutic Range = TTR) im Warfarin-Arm der ARISTOTLE-Studie lagen in den
verschiedenen Ländern zwischen 46% und 80%. In Deutschland lag der Median der
TTR-Werte bei > 70%. Der G-BA geht davon aus, dass die geringen Vorteile
von Apixaban in der Gesamtstudie im deutschen System der medizinischen
Versorgung deutlich geringer sind. In der
Gesamtschau kam der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Apixaban ein Hinweis für
einen geringen Zusatznutzen vorliegt.
Literatur
- AMB 2010, 44,12a
 . AMB 2007, 41, 87b . AMB2007, 41, 63a . AMB 2006, 40, 68a.
- Fidaxomicin:
- AMB 2011, 45,30a.
- Ingenolmebutat:
- AMB 2012, 46,38.
- Abirateronacetat:
- AMB 2012, 46,55.
- Apixaban:
- Granger, C.B.,et al. (ARISTOTLE = Apixaban for reduction in stroke and otherthromboembolic events in atrial fibrillation): N. Engl. J. Med. 2011, 365,981 . AMB 2011, 45,73 . AMB 2013, 47, 40DB01.
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