Zusammenfassung: 2007 wurden die beiden Impfstoffe
gegen Humane Papillom-Viren (HPV), Gardasil® (quadrivalent) und
Cervarix® (bivalent), für junge Mädchen vor den ersten
Sexualkontakten empfohlen. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
haben 2011 in den USA auch eine entsprechende Empfehlung für junge Männer
gegeben. Die seither publizierten Studien- und Registerdaten zeigen einen hohen
Schutz durch die Impfung gegen chronische HPV-Infektionen sowie einen Rückgang
der Inzidenz von Genitalwarzen und zervikalen Dysplasien. Es gibt zudem
Hinweise für Kreuzimmunität gegen andere onkogene HPV-Typen und für eine
Herdenimmunität. Ob Zervixkarzinome vermindert werden, ist erst in 10-20 Jahren
zu erkennen; die jetzigen Daten sprechen aber dafür. Bei inzwischen mehr als 56
Millionen verabreichten Impfdosen in den USA gab es keine schwerwiegenden
Nebenwirkungen. Die Impfstoffe werden als sehr sicher eingestuft. Die Preise
der Impfstoffe in Deutschland sind viel zu hoch, doppelt so hoch wie
beispielsweise in den USA, obwohl ein Großteil der Grundlagen zur Entwicklung
der Impfstoffe durch deutsche Steuergelder (DFG- und BMBF-Mittel) gefördert
wurde. Wir hatten bereits vor sechs Jahren gefordert, dass die Impfstoffpreise
deutlich reduziert werden. In Deutschland ist - auch durch eine fehlende
Aufklärungsstrategie - die Impfbereitschaft junger Mädchen zurückgegangen.
Einleitung:
Die Infektion mit Humanen Papillom-Viren (HPV) erfolgt meist durch
Sexualkontakte. Die Assoziation zwischen chronischer HPV-Infektion und
Erkrankung am Zervixkarzinom ist gut belegt (1-3). Speziell die HPV-Typen 16
und 18 sind für ca. 70% der Zervixkarzinome verantwortlich (4). Daher erscheint
es sinnvoll, Mädchen und Jungen vor Eintritt in die Phase sexueller Aktivität
gegen diese Viren zu impfen. Darüber hinaus gibt es auch eine klare Assoziation
zwischen chronischer HPV-Infektion und Analkarzinomen, die bei HIV-infizierten
Patienten zu den häufigsten Tumoren zählen (5). In den letzten Jahren
verdichten sich auch Hinweise für eine Zunahme von Oropharynxkarzinomen, die
mit chronischen HPV-Infektionen assoziiert sind (6).
Es ist eine überzeugende Strategie, Tumoren, die mit
chronischen Virusinfektionen assoziiert sind, zu bekämpfen, indem man solche
Infektionen bekämpft. Ein entscheidender Schritt in diese Richtung war die
Herstellung verschiedener HPV-Impfstoffe. Wir haben darüber berichtet (7). Für
die Aufklärung entscheidender Zusammenhänge zwischen chronischer HPV-Infektion
und der Entstehung von Tumoren, die schließlich zu Impfstoffen geführt haben,
wurde dem deutschen Forscher Harald zur Hausen der Nobelpreis für Medizin
verliehen (8).
Die Effektivität einer solchen Impfung ist erst dann
zu beurteilen, wenn hierdurch die Inzidenz entsprechender Tumore abnimmt. Dies
ist naturgemäß erst nach mehreren Jahrzehnten möglich. Hierzu bedarf es gut
geführter Register, wie beispielsweise in den skandinavischen Ländern. Bei der
Entwicklung zu einem Zervixkarzinom gibt es verschiedene histologische Zwischenschritte,
die - solange es keine verlässlichen Registerdaten gibt - als Surrogatmarker
dienen müssen und möglicherweise auch können. Zum Teil wurden sie auch schon in
der ersten Studie verwendet, auf deren Grundlage die Impfstoffe zugelassen
wurden (7). Diese Surrogatmarker sind: Verminderung chronischer HPV-Infektionen
und genitaler Warzen sowie Verminderung zervikaler Dysplasien, die als
potenzielle Vorstufe zum Zervixkarzinom gelten. Wichtig bei der Prüfung und
Beurteilung solcher Effekte im großen Maßstab ist nicht nur die Wirksamkeit in
Studien - in der angelsächsischen Literatur als „Efficacy“ bezeichnet - sondern
auch die Wirksamkeit bei routinemäßiger Anwendung in der Bevölkerung („im
wahren Leben“) - in der angelsächsischen Literatur als „Effectiveness“
bezeichnet.
Wirksamkeit:
Über die Zulassungsstudien der Impfstoffe haben wir berichtet (7). Neben einem
ca. 90%igen Schutz gegen die wichtigsten onkogenen HPV-Typen war ein wichtiges
Ergebnis der FUTURE-Studie, dass bei Geimpften auch die Inzidenz zervikaler Dysplasien
signifikant niedriger war. Diese innerhalb von Studien erzielten Effekte lassen
eine Beurteilung der „Efficacy“ der Intervention zu. Wichtiger ist aber die
Wirksamkeit bei Anwendung in der Bevölkerung, die „Effectiveness“. In den USA fand
sich nach Einführung der Impfung bei allen Mädchen zwischen 14 und 19 Jahren
eine Abnahme relevanter HPV-Infektionen von anfänglich > 1:10 auf 1: 20
(9). In einem Editorial der Fachzeitschrift Nature wurde dies als Erfolg der
Impfung gewertet (10). In einer großen Registerstudie aus Australien, wo
entsprechende Impfprogramme zu einer Durchimpfung von 73% führten, ging die
Inzidenz genitaler Warzen bei Frauen unter 21 Jahren von 11,5% im Jahre 2007
auf 0,85% im Jahre 2011 zurück und bei Frauen zwischen 21-30 Jahren von 11,3%
auf 3,1% (11). Diese Daten konnten in einer weiteren Auswertung in Australien
präzisiert werden. Von 112.083 neuen Patienten, die wegen einer
Sexualerkrankung eine Sprechstunde aufsuchten, hatten 9867 genitale Warzen
(12). Bevor das Impfprogramm aufgelegt wurde, gab es in der Inzidenz von
Genitalwarzen keinen Unterschied zwischen Frauen und heterosexuellen Männern.
Nach dem Impfprogramm ging die Inzidenz von Genitalwarzen bei jungen Frauen
deutlich zurück (59%; p < 0,0001). Bei australischen Frauen, die
nicht am Impfprogramm teilgenommen hatten, und bei Frauen über 26 Jahre (diese
wurden nicht geimpft) sowie bei homosexuellen Männern nahm die Inzidenz nicht
ab (12). Ähnliche Ergebnisse fanden sich bei der Auswertung eines dänischen Registers:
das Risiko für genitale Warzen war bei geimpften Mädchen deutlich niedriger als
bei ungeimpften (13).
Der Effekt der Impfung auf die Häufigkeit von Vorstadien
des Zervixkarzinoms (zervikale intraepitheliale Neoplasien = CIN2 oder
höhergradig) wurde in der PATRICIA-Studie nach im Median ca. 35 Monaten
analysiert (14). Es zeigte sich ein Schutz von über 90% vor diesen Neoplasien
bei geimpften Frauen. Außerdem wurde eine Immunität gegen die onkogenen
HPV-Typen 31, 33 und 45 gefunden, obwohl deren Antigene nicht in der Impfung
enthalten waren (Kreuzimmunität; 14). In einer weiteren Nachbeobachtung
dieses Studienkollektivs waren die Ergebnisse noch deutlicher (15). Der Schutz
gegen CIN3 oder höhergradig, die durch die HPV-Typen 16/18 (Antigene dieser beiden
Typen sind im Impfstoff enthalten) bedingt waren, betrug bei Frauen, die zum
Zeitpunkt der Impfung noch nicht mit dem HPV infiziert waren, 100%
(95%-Konfidenzintervall = CI: 85,5-100) und bei Frauen, die zum
Zeitpunkt der Impfung mit dem HPV infiziert waren, 45,7% (CI: 22,9-62).
Der Schutz gegen alle HPV-assoziierten Neoplasien war bei Frauen, die zum
Zeitpunkt der Impfung noch nicht mit dem HPV infiziert waren, 93,2% (15).
Adenokarzinome in situ waren bei der kurzen Nachbeobachtung insgesamt selten.
Aber es wurden sechs diagnostiziert, alle bei Nicht-Geimpften (15). Die
finnischen Register sind sehr gut geführt. Möglicherweise können sie schon in
acht Jahren Auskunft geben, ob die Impfung auch einen Überlebensvorteil für die
Frauen bringen wird (16). Britische Epidemiologen vom Wolfson-Insitut für
Präventive Medizin sind auf der Basis dieser Ergebnisse bei ihren prognostischen
Berechnungen zu dem Ergebnis gekommen, dass die Impfung HPV-bedingte
Erkrankungen substanziell verringern wird, die meisten Effekte aber frühestens
in 10-12 Jahren zu erkennen sein werden (17). Sie kommen zu dem Schluss, dass
bei einer Durchimpfung von 80% der Mädchen zwischen 12-13 Jahren 63% der
invasiven Zervixkarzinome bis zu ihrem 30. Lebensjahr verhindert werden könnten
(17). Eine retrospektive Analyse der großen FUTURE-I- und -II-Studien
hinsichtlich operativer Eingriffe wegen zervikaler intraepithelialer Neoplasien
oder genitaler Warzen bzw. vulvärer oder vaginaler intraepithelialer Neoplasien
hat gezeigt, dass bei geimpften Frauen signifikant weniger HPV-assozierte Erkrankungen
aufgetreten sind als bei ungeimpften (18).
Schutz vor anderen onkogenen HPV-Viren durch Induktion
von Kreuz- oder Herdenimmunität: Die in den Impfstoffen enthaltenen
Antigene (bivalent und quadrivalent) induzieren in erster Linie eine
Immunantwort gegen die onkogenen HPV-Typen 16 und 18, die für ca. 70% der
Zervixkarzinome verantwortlich gemacht werden. Der quadrivalente Impfstoff
enthält außerdem noch Antigene der HPV-Typen 6 und 11. Die HPV-Typen 45 und 31
tragen zu weiteren 10% der Zervixkarzinome bei, und bei 90% der endozervikalen
Adenokarzinome werden HPV 18 und 16 zusammen mit HPV 45 gefunden
(19). In den Studien wird eine mit der Zeit zunehmende Divergenz zwischen
geimpften und ungeimpften Frauen hinsichtlich der Protektion gegen andere onkogene
HPV-Typen, wie z.B. HPV 45 und 31, gefunden, was für eine Kreuzimmunität
spricht (19, 20). In neueren Studien wurden diese Hinweise bestätigt.
Interessanterweise war ein Trend zu einer stärkeren Kreuzimmunität gegen die
HPV-Typen 31, 33 und 45 bei den bivalent Geimpften im Vergleich zu den
quadrivalent Geimpften zu sehen (21). Über einen längeren Zeitraum scheint die
Kreuzimmunität gegen andere onkogene HPV-Typen wieder abzunehmen, so dass sich
hier die Frage einer Auffrischimpfung stellt (21). Auch die epidemiologischen Daten
bestätigen eine Kreuzimmunität gegen andere HPV-Typen (22). In der
australischen Studie ergaben sich Hinweise für eine Herdenimmunität, von der
auch die Ungeimpften profitieren (23). Wie hoch der Anteil der Geimpften sein
muss, damit dieser Effekt zum Tragen kommt, ist allerdings nicht klar.
Sicherheit und UAW: In den USA wurden bisher > 56 Millionen Impfdosen
verabreicht, wobei lebensbedrohliche Nebenwirkungen nicht aufgetreten sind (10).
Nach einer Analyse des US-amerikanischen Vaccine Adverse Event Reporting
Systems (VAERS) sind unerwünschte Reaktionen im Rahmen der HPV-Impfung sehr
selten. Auf 100.000 HPV-Impfdosen entfallen 54 Berichte (0,54‰) über
unerwünschte Effekte nach der Impfung. Darunter Synkopen, lokale Reizungen an
der Impfstelle, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hypersensitivitätsreaktionen,
Urtikaria. Schwerwiegende Reaktionen, wie Thromboembolien,
Autoimmunerkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom, Anaphylaxie oder Tod wurden zwar
berichtet, konnten bei einer Überprüfung durch die CDC aber nicht auf den HPV-Impfstoff
zurückgeführt werden. Von diesen schwerwiegenden Reaktionen traten 14 nach einer
HPV-Impfung auf, bei den anderen waren zusätzlich weitere Impfstoffe simultan
injiziert worden. Vier der berichteten Todesfälle hatten keine plausible Erklärung,
wobei ein kausaler Zusammenhang mit der HPV-Impfung nicht hergestellt werden
konnte. Die berichtete Todesrate unterscheidet sich nicht signifikant von der
unabhängig von der Impfung erwarteten Todesrate (24). Die Impfstoffe haben nach
Auswertung der großen randomisierten Studien und den Surveillance-Daten
mehrerer Millionen Impfungen - im Gegensatz zu Veröffentlichungen in der
Laienpresse - eine hohe Sicherheit (10, 25).
Kosten-Nutzen: Eine Kosten-Nutzen-Analyse ist bei den vielfältigen Effekten auf
verschiedene Erkrankungen bis hin zur eventuellen Verhinderung potenziell
tödlich verlaufender Tumore verfrüht. Dennoch wurden verschiedene, sicher
unzulängliche Rechenmodelle publiziert. Sie kommen nicht unerwartet zu sehr
unterschiedlichen Ergebnissen, je nachdem, was in die Berechnung einfließt und
wie zukünftige Behandlungskosten veranschlagt werden. Die Ergebnisse solcher
Berechnungen wären auch eindeutiger, wenn die Impfstoffe in Deutschland
preisgünstiger wären. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden wegen der hohen
Preise des bivalenten und quadrivalenten Impfstoffs häufig kritisiert. Eine
Impfdosis Gardasil® kostet in Deutschland 156,19 €, bei
Cervarix® sind es 129,46 €. In Österreich waren es bisher
190,65 € bzw. 146,15 €. Massive Preisermäßigungen wären möglich. Das
sieht man in Lateinamerika, wo durch Verhandlungen ein Preis von 13 US-$
pro Impfdosis erzielt wurde.
Die von der Bill Gates Foundation 1999 gegründete GAVI-Alliance für die
Verfügbarkeit kostengünstiger Impfstoffe in armen Ländern hat mit den
Herstellern der HPV-Impfstoffe sogar den sensationell wirkenden niedrigen Preis
von 4,50 U$ für Gardasil® bzw. 4,60 U$ für Cervarix®
pro Impfdosis ausgehandelt (26). Der Preis gilt zunächst für einige
Modellprojekte, soll aber später auf alle Länder mit niedrigem Einkommen, vor
allem in Afrika und Asien, ausgedehnt werden. Für Lateinamerika hatte die Pan
American Health Organization schon vor Jahren einen Preis von 13 U$ pro
Impfdosis ausgehandelt. Während die GAVI das Verhandlungsergebnis als großen
Erfolg verkündet, sprechen Kritiker davon, dass die Firmen nach wie vor fast
500% bei dem mutmaßlichen Herstellungspreis von ca. 1 U$ pro Impfdosis
verdienen. Die Firmen bestreiten dies und sprechen von einem Verkaufspreis, der
bis auf wenige Cent dem Herstellungspreis entspricht. Zum Vergleich: eine
Impfdosis Masernimpfstoff kostet in der Herstellung ca. 25 Cent.
Gründe für niedrige Akzeptanz der Impfung und
Möglichkeiten der Verbesserung: Es
ist nicht zu verstehen, warum bei uns über eine wichtige gesundheitsfördernde
Maßnahme so wenig aufgeklärt wird. Nach Schätzungen ist die Impfung junger
Mädchen von etwa 40% des Geburtsjahrgangs 1991 auf 12% des Jahrgangs 1996 zurückgegangen.
Eine Verbesserung der Impfsituation wäre z.B. durch Aufklärung in den Schulen
zu erreichen. Möglicherweise könnten dadurch auch andere sexuell übertragbare
Erkrankungen reduziert werden, wie es durch die Aufklärung zur HIV-Infektion
erreicht wurde. Als Gründe für die „Impfmüdigkeit“ wurde gefunden, dass
Existenz und Zielrichtung einer solchen Impfung weithin nicht bekannt sind und
dass auch Ängste vor Nebenwirkungen der Impfung eine Rolle spielen (27). Hinzu
kommen soziale und ethnische Aspekte (28). Wichtig ist zu erwähnen, dass trotz
der Impfung regelmäßige gynäkologische Kontrollen weiterhin notwendig sind.
Empfehlungen: Die Ständige Impfkommission in Deutschland (STIKO) empfiehlt die
Impfung gegen die onkogenen HPV-Typen für junge Mädchen zwischen 12 und 17
Jahren und der Oberste Sanitätsrat in Österreich für junge Mädchen zwischen 9
und 15 Jahren. In Österreich wurde seit dem Jahre 2009 auch die Impfung von
Knaben als sinnvoll eingestuft, um die Infektionskette zu unterbinden. Seit
2011 wird dies auch so von den CDC in den USA empfohlen.
Unsere Empfehlungen aus dem Jahre 2007 (7) haben sich
nicht geändert. Die damals schon zu erkennende Wirksamkeit (auf
Surrogatparameter) hat sich vor allem durch bevölkerungsbasierte Registerdaten
bestätigt. Positiv sind auch die Kreuzimmunität gegen andere onkogene HPV-Typen
und die Hinweise für eine Herdenimmunität zu sehen. Es fehlt aber - besonders
in Deutschland - eine begleitende Aufklärung und der politische Druck, die
Preise für die Impfstoffe zu reduzieren (die dreimalige Impfung kostet ca. 430 €).
Beides könnten Gründe für die niedrige Impfrate in Deutschland sein.
Langfristig könnten dadurch positive Wirkungen der Impfung abgeschwächt werden.
Eine Impfempfehlung auch für Knaben, wie in den USA, ist logisch.
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