Die Melioidose ist eine gefährliche, schwer zu
behandelnde Infektion mit dem gram-negativen Bakterium Burkholderia
pseudomallei. Es kommt in der Erde und im Wasser vor (1). Klinisch verläuft
die Erkrankung mit akuter fieberhafter abszedierender Bronchopneumonie mit
Husten, Dyspnoe und Hämoptysen. Tage später können multiple Abszesse in
verschiedenen Organen entstehen. Die höchste Inzidenz der Erkrankungen wird in
Thailand (Letalität 43%) und in Nord-Australien (14%) gefunden (2, 3, 4).
Auch Reisende können sich infizieren, besonders in Ländern Südostasiens (5). Manchmal
manifestiert sich die Infektion klinisch erst nach Rückkehr in die Heimat und
wird dann spät diagnostiziert (6). Die Therapie sollte i.v. mit Ceftazidim oder
einem Carbapenem (Imipenem oder Meropenem) beginnen und mindestens 10 Tage
fortgeführt werden. Anschließend ist eine mindestens 12wöchige (orale) antibiotische
Therapie (Erhaltungstherapie) notwendig, um den Erreger zu eliminieren und
Rezidive zu vermeiden (7). Aus Thailand wurden bei 16% der Patienten Rezidive innerhalb
von zehn Jahren berichtet; bei 24% der Patienten gingen sie fatal aus (8). Für
die Erhaltungstherapie wird in Thailand zurzeit Co-trimoxazol plus Doxycyclin
empfohlen. Allerdings haben ca. 25% der Patienten Nebenwirkungen, so dass auf Amoxicillin
plus Clavulansäure umgestellt werden muss. Diese Therapie ist jedoch mit
höherer Rückfallrate assoziiert. In Australien wird in der Erhaltungstherapie
nur Co-trimoxazol ohne Doxycyclin eingesetzt, und dort ist die Rückfallrate
innerhalb von zehn Jahren < 2%. Nun wurde eine multizentrische,
doppelblinde, plazebokontrollierte prospektive Studie veröffentlicht. Sie
sollte die Nicht-Unterlegenheit einer Erhaltungstherapie mit Co-trimoxazol
gegenüber Co-trimoxazol plus Doxycyclin bei Jugendlichen und Erwachsenen
überprüfen (9).
Die Studie wurde in fünf Krankenhäusern in Thailand
durchgeführt. Es wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens 15 Jahre
alt waren und eine mit bakterieller Kultur nachgewiesene Melioidose hatten.
Außerdem mussten sie ausreichend i.v. antibiotisch vorbehandelt (mindestens
48 Stunden fieberfrei) und in der Lage sein, Tabletten zu schlucken. Es
wurden auch Patienten eingeschlossen, bei denen die Infektion mild verlief und
der behandelnde Arzt eine i.v. antibiotische Therapie für nicht nötig hielt.
Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen Burkholderia pseudomallei
gegen Co-trimoxazol oder Doxycyclin resistent war. Alle Patienten nahmen Co-trimoxazol
plus Plazebo (n = 311) bzw. Co-trimoxazol plus Doxycyclin
(n = 315) mindestens 20 Wochen lang ein. Als Ende der Studie
wurde der Zeitpunkt ein Jahr nach Rekrutierung des letzten Patienten festgelegt.
Die Patienten wurden zu folgenden Terminen nachverfolgt: Woche 4, 12 und 20,
Monat 4, nach einem Jahr und von da an jährlich. Die demographischen und
klinischen Charakteristika der Patienten waren in den beiden Gruppen nicht
unterschiedlich. Der primäre Endpunkt war der Rückfall der Erkrankung
(bakterielle Kultur mit Gentypisierung des Erregers). Für Nicht-Unterlegenheit
wurde die Grenze der Hazard-Ratio (HR) von 1,7 festgelegt.
Bei 16 Patienten (5%) in der Gruppe Co-trimoxazol
plus Plazebo und 21 (7%) in der Gruppe Co-trimoxazol plus Doxycyclin kam es zu einem
Rezidiv (HR: 0,81; 95%-Konfidenzintervall: 0,42-1,55). Das Kriterium für
Nicht-Unterlegenheit wurde erreicht (p = 0,01). Statistisch gab es
keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Todesfälle insgesamt,
jedoch waren sie numerisch häufiger in der Gruppe Co-trimoxazol plus Doxycyclin
(26 = 8% vs. 19 = 6%). Todesfälle durch Rezidive der
Melioidose waren numerisch häufiger in der Gruppe Co-trimoxazol plus Plazebo (8 = 3%
vs. 3 = 1%).
Nebenwirkungen waren in der Gruppe Co-trimoxazol plus
Plazebo seltener als in der Gruppe Co-trimoxazol plus Doxycyclin (122 = 39%
vs. 167 = 53%), am häufigsten allergische Reaktionen und Beschwerden
seitens des Gastrointestinaltrakts. Zu schweren Nebenwirkungen kam es bei fünf
Patienten mit Co-trimoxazol plus Plazebo und bei acht Patienten mit Co-trimoxazol
plus Doxycyclin, darunter Stevens-Johnson Syndrom bei drei, schwere
Hyponatriämie < 120 mmol/l bei zwei und schwere Hyperkaliämien
(> 7 mmol/l) bei einem Patienten.
Fazit: Diese
bisher größte randomisierte plazebokontrollierte Studie zur antibiotischen
Erhaltungstherapie bei Melioidose zeigt, dass hinsichtlich der Rezidive
Co-trimoxazol einer Behandlung mit Co-trimoxazol plus Doxycyclin nicht unterlegen
und mit weniger Nebenwirkungen assoziiert ist.
Literatur
- Wiersinga, W.J., etal.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1035.
- Limmathurotsakul, D., et al.: Am.J. Trop. Med. Hyg. 2011, 82, 113.
- Limmathurotsakul, D.,und Peacock, S.J.: Br. Med. Bull. 2011, 99, 125.
- Currie, B.J., et al.: PloSNegl. Trop. Dis. 2010, 4, e900.
- Leder, K., et al.: Ann. Intern. Med. 2013, 158, 456.
- Jansen, A., et al.: J. Infect. 2005, 50, 68.
- Lipsitz, R., et al.:Emerg. Infect. Dis. 2012, 18,e2.
- Limmathurotsakul, D., etal.: Clin. Infect. Dis. 2006, 43, 979.
- Chetchotisakd, P., et al.(MERTH = Melioidosis ERadication THerapy/Thailand): Lancet 2014, 383, 807.
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