Zusammenfassung: Eine
schwere primäre oder sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNRI) verläuft
unbehandelt letal. Durch Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison (=
Kortisol) oder Prednisolon sowie die zusätzliche Einnahme von Fludrokortison (9-alpha-Fluor-Kortisol)
als Aldosteronersatz bei primärer NNRI haben solche Patienten grundsätzlich
eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität. Bei einem Teil der Frauen
mit zusätzlicher Ovarialinsuffizienz kann mit dem adrenalen Prä-Androgen
Dehydroepiandrosteron (DHEA) die Lebensqualität weiter verbessert werden. Das
wichtigste Problem in der Therapie der NNRI besteht darin, die
Glukokortikoid-Dosis bei akutem Stress, fieberhaften oder anderen schweren
interkurrenten Erkrankungen zu erhöhen. In diesen Situationen sezernieren
gesunde Nebennieren deutlich mehr Hydrokortison als unter Ruhebedingungen.
Patienten und Ärzte müssen geschult werden, die Glukokortikoid-Dosis
bedarfsgerecht zu erhöhen - bei drohender „Addison-Krise“ durch parenterale Zufuhr
und Volumenersatz. Schnellinformationen in akuten Situationen sind im Internet
über www.adrenal-crisis.org abzurufen.
Man unterscheidet
zwischen der primären Nebennierenrinden-Insuffizienz (pNNRI), bei der
die Nebennieren selbst erkrankt sind und der sekundären sNNRI, bei der
der endogene hypophysäre Stimulus der NNR durch das Adrenokortikotrope Hormon
(ACTH) reduziert ist oder fehlt. Die sNNRI kann verursacht sein durch
Erkrankungen der Hypophyse oder des Hypothalamus. Häufiger entsteht sie
iatrogen durch eine systemische Therapie mit Glukokortikoiden (GK), z.B. bei
Rheumatoider Arthritis, anderen Autoimmunerkrankungen oder Tumorerkrankungen.
Eine hochgradige
oder vollständige pNNRI verläuft unbehandelt tödlich. Die
Substitutionsbehandlung mit Hydrokortison (HK) und dem mineralokortikoid
wirkenden Fludrokortison (Aldosteron-Ersatz) ist eine lebenserhaltende und
in Akutsituationen lebensrettende endokrinologische Pharmakotherapie, die den Betroffenen
prinzipiell eine normale Lebenserwartung mit guter Lebensqualität gibt.
Die endogene sNNRI
als Folge von Hypophysenerkrankungen ist oft mit Insuffizienz auch anderer
Hormonachsen der Hypophyse assoziiert. Die Symptome sind deshalb variabler und
meist deutlich verschieden von denen der pNNRI.
Die iatrogene sNNRI
betrifft in der Regel nur die ACTH-NNR-Achse und ist abhängig von Dosierung und
Dauer der GK-Therapie der Grunderkrankung. Bei längerer hoch dosierter
GK-Therapie - z.B. über mehrere Wochen bis Jahre mit Prednisolon-Tagesdosen
> 10 mg – werden die klinischen Symptome oft von Zeichen des
iatrogenen Cushing-Syndroms überlagert. Solange die GK-Therapie der zugrunde
liegenden Erkrankung durchgeführt wird, ersetzt das synthetische Steroid
Prednisolon die endogene HK-Sekretion. Zeichen der NNRI treten erst dann auf,
wenn diese Therapie beendet oder zu schnell „ausgeschlichen“ wird. Dabei spielt
die Indikation und die Befindlichkeit des Patienten eine Rolle.
Eine ausführliche
Darstellung der Symptomatik und verschiedenen Ursachen der NNRI findet sich in Lehrbüchern
oder Übersichtsarbeiten (1-3).
Glukokortikoid-Substitution
bei pNNRI: Die meisten Patienten mit pNNRI leiden an Morbus Addison (Zerstörung
der Nebennieren durch einen Autoimmunprozess, Tuberkulose oder andere Ursachen)
oder sie sind aus unterschiedlichen Gründen bilateral adrenalektomiert, z.B.
wegen Morbus Cushing oder wegen bilateraler Nebennierenmetastasen.
Die
Basis-Substitution im täglichen Leben erfolgt bei den meisten Patienten mit HK
oral (verschiedene Generika) und mit Fludrokortison (Astonin® H).
HK hat eine Halbwertszeit von 50-100 Minuten. Die biochemischen und klinischen
Effekte halten jedoch länger an, da HK nach Bindung an den intrazellulären GK-Rezeptor
viele verschiedene Gene transaktiviert oder transreprimiert. Die hierdurch
vermehrt oder vermindert gebildeten Proteine haben meist deutlich längere
Halbwertszeiten als HK im Blut. Die Regeldosis von HK beträgt 15-25 mg/d,
aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen (z.B. morgens-mittags-abends 15-10-0 mg
oder 15-5-5 mg oder 10-10-5 mg oder 10-5-0 mg). Die erste Dosis
sollte sehr früh am Morgen eingenommen werden. Es gibt keinen Laborparameter,
mit dem man die „richtige“ Tagesdosis überprüfen kann. Das Plasma-ACTH ist bei
unbehandelter pNNRI und auch früh morgens vor der ersten HK-Dosis deutlich bis
stark erhöht und fällt nach jeder Einzeldosis HK ab. Die Richtschnur ist das
Befinden des Patienten (Wachheit, Leistungsfähigkeit etc.). Die richtige Dosis
ist die kleinste Dosis HK, mit der ein gutes Befinden erreicht wird (1).
Überdosierungen sind aus metabolischen Gründen und zur Prävention einer
Osteoporose zu vermeiden.
Prednisolon
(Einmaldosis von 3-5 mg morgens) ist zur Substitution ebenfalls geeignet
(3). Auf dem Markt sind generische Tabletten zu 1, 2, 5 und 10 mg.
Prednisolon hat eine längere Halbwertszeit und Wirkdauer als HK. Die in den
meisten Lehrbüchern oder Publikationen angegebene Wirkstärke: 1 mg Prednisolon
entspricht 4 oder 5 mg HK, muss wahrscheinlich durch das Verhältnis 1:6
ersetzt werden (4).
Neuerdings ist ein
retardiertes HK-Präparat (Plenadren®) auf dem Markt, das in der
Regel nur einmal am Tag eingenommen wird (5). Es ist in einer Studie jedoch nur
mit dreimal täglich dosiertem, nichtretardiertem HK verglichen worden und
dürfte im Vergleich mit Prednisolon keine Vorteile bieten. Mehrere Autoren der
einzigen Studie, auf der die Zulassung dieses Präparats durch die EMA beruhte,
sind Miteigentümer (equity interest) der Herstellerfirma (5).
Plenadren®
ist etwa 20mal teurer als unretardiertes HK und ca. 100mal teurer als äquipotente
Dosen Prednisolon (s. Tab. 1). Wir halten deshalb die Verordnung
dieses Präparats außerhalb von weiteren Studien für nicht gerechtfertigt.
Mineralokortikoid-Substitution
bei pNNRI: Fludrokortison (Astonin® H) ist als Aldosteron-Ersatz ein
synthetisches Hormon mit erstaunlichen Wirkungen. Vor 55 Jahren eingeführt,
hat es die Behandlung von Addison-Patienten entscheidend verbessert. Das
Fluor-Atom in Stellung 9 des HK-Moleküls führt dazu, dass es ähnlich wie
Aldosteron ungehindert den Mineralokortikoid (MK)- oder Aldosteron-Rezeptor in
den Zellen des distalen Nierentubulus und Sammelrohrs besetzen kann. Dagegen
wird das physiologische HK nach Eintritt in diese Zellen weitgehend durch das
Enzym 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase inaktiviert. Aldosteron, Fludrokortison
und HK haben eine annähernd gleiche Affinität zum MK-Rezeptor. HK hat dennoch
eine schwache MK-Wirkung (6): 1 µg Fludrokortison entspricht etwa
400 µg HK. Die Regeldosis von Fludrokortison ist 50-200 µg/d
(1/2-2 Tabletten zu 100 µg Astonin® H) als
Einzeldosis. Fludrokortison gleicht das Natriumdefizit bei pNNRI durch
vermehrte renale Rückresorption von Natrium aus und normalisiert das erhöhte
Serum-Kalium. Wegen des Natriumdefizits bei unbehandelter pNNRI ist die
Reninkonzentration oft stark erhöht. Die richtige Dosis Fludrokortison ist
diejenige, die das Plasma-Renin in den oberen Normbereich senkt. Zu niedriges
Renin zeigt Übertherapie an und ist oft mit erhöhtem Blutdruck assoziiert. Nach
Beginn der Therapie mit Fludrokortison oder nach Dosisänderungen ist die
Messung von Renin erst nach 2-3 Wochen sinnvoll, da der Feedback-Effekt
des MK auf die Reninsekretion nicht direkt (wie beispielsweise von HK auf ACTH),
sondern indirekt über das extrazelluläre Volumen erfolgt (7).
Prednisolon hat nur
geringe mineralokortikoide Wirkungen. Deshalb muss bei GK-Substitution mit
Prednisolon die Fludrokortison-Dosis etwas höher sein (100-250 µg/d) als
bei Substitution mit HK.
Substitution
adrenaler (Prä-)Androgene bei pNNRI: Die Substitution von Dehydroepiandrosteron
(DHEA) ist erst seit ca. 15 Jahren üblich, aber nicht so wichtig wie
die Substitution von GK und MK (8). DHEA wird von der Zona reticularis der
Nebennieren sezerniert und bei NNRI meist gar nicht. In der Körperperipherie
(z.B. Fettgewebe, Muskulatur) wird DHEA in geringen Mengen in Testosteron und
Estradiol umgewandelt, scheint aber im Gehirn eigenständige psychotrope Effekte
zu haben. Besonders jüngere Frauen ohne Ovarialfunktion (z.B. autoimmun bedingte
Ovarialinsuffizienz oder Zustand nach Ovarektomie) können sich unter
Substitution mit DHEA (25-50 mg oral, einmal am Tag) besser fühlen. Ein
geeigneter Laborparameter zur Überprüfung der Dosierung ist die gelegentliche
Messung von DHEA-Sulfat (DHEA-S) im Serum (8, 9). Die Konzentration sollte
im niedrigen bis mittleren Normbereich für das Lebensalter der Patient(inn)en liegen
(8). Ein günstiger klinischer Effekt von DHEA bei NNRI wurde nicht in allen
Studien bestätigt (10).
DHEA ist in Deutschland
nicht als Arzneimittel, sondern als Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt.
Wegen des niedrigen Preises hat bisher kein forschender pharmazeutischer
Unternehmer aufwändige Studien finanziert und die Zulassung als Arzneimittel
beantragt. Die Qualität der in Supermärkten erhältlichen Präparate, die für „Anti-Aging“
angepriesen werden, ist unterschiedlich. DHEA sollte in Apotheken gekauft werden.
In der Regel werden die (geringen) Kosten von den gesetzlichen Krankenkassen
nicht erstattet.
Glukokortikoid- und
DHEA-Substitution bei sNNRI: Bei endogener sNNRI
(Hypophysenerkrankungen) ist die GK-Therapie ähnlich wie bei pNNRI. Bei nur
partiellem GK-Defizit reicht oft eine morgendliche Einzeldosis HK aus. Bei
kompletter Insuffizienz gelten die gleichen Dosierungsrichtlinien wie bei pNNRI.
Aus unserer Sicht ist Prednisolon in morgendlicher Einzeldosis von 2,5-5 mg für
Patienten mit sNNRI gut geeignet. Die Aldosteronsekretion ist bei sNNRI bei
vielen Patienten zwar auch etwas beeinträchtigt. Eine MK-Substitution mit Fludrokortison
ist jedoch nur sehr selten indiziert, z.B. bei sehr niedrigem Blutdruck.
Die Therapie mit DHEA
ist bei Patientinnen mit sNNRI und zusätzlicher Gonaden-Insuffizienz indiziert.
Bei Männern, die wegen sekundärem Hypogonadismus mit Testosteron substituiert werden,
ist DHEA vermutlich wenig wirksam. Die unterschiedliche Effektivität von DHEA
bei Frauen versus Männern, pNNRI versus sNNRI, mit versus ohne Hypogonadismus
ist nicht überzeugend dokumentiert.
Glukokortikoid-Substitution
bei iatrogener sNNRI: Bei allen Patienten, die supraphysiologische Dosen GK erhalten,
ist die ACTH-Sekretion und damit die endogene adrenale GK-Sekretion
supprimiert. Das trifft zu für Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, intramuskulär
oder perivertebral verabreichtes Triamcinolon, aber auch für hoch dosierte
inhalierte Kortikoide beim Asthma bronchiale. Wird die Kortikosteroid-Therapie
nicht länger als ca. zwei Wochen durchgeführt, setzen danach ACTH- und HK-Sekretion
spontan wieder ein. Wird jedoch eine solche Therapie nach erheblich längerer
Zeit beendet, ist es notwendig, für einige Zeit morgens weiterhin 5 mg
oder 4 mg oder 2,5 mg Prednisolon zu substituieren. Schließlich sollte
nach 48 Stunden Substitutionspause das basale HK im Serum gemessen oder
ein ACTH (Synacthen®)-Stimulationstest durchgeführt werden, um zu
erkennen, ob die NNR-Funktion wiederhergestellt ist. Während der Therapie mit
GK in Tagesdosen > 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent ist es nicht
sinnvoll zu versuchen, eine NNRI nachzuweisen oder auszuschließen. Das
„Ausschleichen“ einer GK-Therapie richtet sich mehr nach der Aktivität der
Grunderkrankung als nach endokrinologischen Überlegungen.
Oft werden bei
Gelenkbeschwerden perivertebral oder intra/periartikulär Kristallsuspensionen
von Prednisolon, Triamcinolon-Azetat oder anderen Depot-Kortikosteroiden
injiziert. Für einige Wochen danach ist das HK im Serum fast immer extrem
niedrig. Solange das injizierte Steroid noch im Blut zirkuliert, tritt keine
NNRI auf, und nach einmaliger Injektion solcher Depot-Steroide erholt sich die
NNR-Funktion allmählich wieder. Werden diese Injektionen aber innerhalb von
Monaten mehrfach wiederholt, kann bei Beendigung dieser Therapie eine sNNRI
auftreten. Patienten sollten über eine solche Steroid-Therapie besser aufgeklärt
werden und eine Medikationskarte erhalten. Der oft gehörte Hinweis, diese
Injektionen hätten ausschließlich eine lokale Wirkung, ist falsch.
Dosisanpassung bei
Stress und Notfalltherapie bei „Addison-Krise“: Gesunde
Nebennieren sezernieren bei intermittierend stärkerer körperlicher und auch
psychischer Belastung, bei Infekten und perioperativ das Mehrfache von HK als
im „Normalzustand“. Die normale Sekretion beträgt 10-20 mg am Tag. Bei
großem Stress oder hohem Fieber steigt die HK-Sekretion oft auf über
100 mg. Patient(inn)en mit NNRI müssen geschult werden, um in solchen
Ausnahmesituationen die Dosis anzupassen. Die meisten bedauerlichen Komplikationen
oder sogar Todesfälle bei NNRI ereignen sich, weil in Notfallsituationen die
Substitutionsdosis unzureichend erhöht wurde, sei es durch mangelhafte Schulung
der Patienten oder fehlendes Wissen beim behandelnden medizinischen Personal.
Bei besonderen
Belastungen, wie längeren Wanderungen, sollen Patienten mit NNRI die GK-Dosis
verdoppeln, bei fieberhaften Infekten die Dosis verdreifachen. Kurzzeitige Erhöhung
der Dosis hat keine nachteiligen Wirkungen, da nur der physiologische Zustand
imitiert wird. Bei Übelkeit und Erbrechen kann es jedoch mit der oralen
Substitution schnell kritisch werden. Besteht keine Diarrhö, können ein- bis
zweimal pro Tag Prednisolon-Suppositorien zu 100 mg (Rectodelt®)
eingeführt werden (1). Die Patienten können auch in die Selbst-Injektion (i.m.,
s.c.) von HK oder Prednisolon eingewiesen werden (3). Bei Verschlechterung des
Befindens (Müdigkeit, Schwäche, niedriger Blutdruck, schneller Puls) oder wenn
Zweifel bestehen, dass sich die Situation mit self-management bewältigen lässt,
sollten die Patienten so schnell wie möglich ein Krankenhaus mit
endokrinologischer Kompetenz oder eine entsprechende Praxis aufsuchen. Dort
kann sofort 100 mg HK oder 25 mg Prednisolon i.v. injiziert oder
infundiert werden. Meist ist auch die Infusion von 0,9%iger NaCl-Lösung als
Volumenersatz indiziert. Solange supraphysiologische HK-Dosen verabreicht
werden, ist Fludrokortison nicht erforderlich. Ist die Notfallsituation behoben,
kann wieder zur Basis-Substitution zurückgekehrt werden.
Eine wenig bekannte
Komplikation bei Patienten mit partieller sNNRI ist eine (oft rezidivierende)
symptomatische Hyponatriämie in Stresssituationen. Sie entsteht durch eine
Enthemmung der Vasopressinsekretion infolge HK-Mangels. Meistens ist bei diesen
Patienten die sNNRI noch gar nicht diagnostiziert worden. Nach Gabe von niedrig
dosiertem HK oder Prednisolon kommt es zur Wasserdiurese, und die Hyponatriämie
wird korrigiert. Bei Verdacht auf diese Ursache einer Hyponatriämie muss die
Diagnose durch eine entsprechende Hormondiagnostik bestätigt oder
ausgeschlossen werden. Dauerhafte GK-Subsitution verhindert erneute Rezidive
des Hyponatriämie-Syndroms (11).
Alle Patienten mit
chronischer NNRI sollten einen Notfallausweis mit sich führen und/oder ein Halsband
mit Karte tragen, das auf die substitutionspflichtige Erkrankung hinweist (3). Per
Internet können sich Patienten und Ärzte mit wenig endokrinologischer Erfahrung
über www.adrenal-crisis.org schnell über die erforderlichen therapeutischen
Maßnahmen informieren.
Literatur
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- Arlt, W., undAllolio, B.: Lancet 2003, 361, 1881.

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- Diederich, S.,et al.: Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 609.

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