Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel
können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie
Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen
häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale
Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr
seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig
vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese
von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse
zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und
Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch,
um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären.
Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B.
Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von
L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen
und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig
auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist - auch in
Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische
Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität.
Vielen Ärzten und Laien ist die Vorstellung schwer
akzeptabel, dass eine depressive Verstimmung oder das Vollbild einer depressiven
Störung häufig nicht auf biografische Situationen zurückzuführen ist wie Arbeitslosigkeit,
finanzielle Notlage, psychische Überlastung, Verlust eines geliebten Partners, Einsamkeit,
infauste Krankheit u.a., sondern eine Ursache hat in meist noch immer
unbekannten zerebralen Veränderungen. Noch mehr gilt dies für den Wunsch der
Selbsttötung oder des versuchten bzw. vollendeten Suizids. Die meisten Suizide kommen
im Kontext psychiatrischer Erkrankungen vor, wie Depression, Schizophrenie oder
Substanzabhängigkeit (3). Es ist schwierig, Depression mit Suizidgefährdung frühzeitig
individuell einzuschätzen. Hierzu gibt es verschiedene Scores mit unterschiedlicher
Aussagekraft (4).
Nach wie vor sterben über zehntausend Menschen
jährlich in Deutschland durch eigene Hand, also deutlich mehr als durch
Verkehrsunfälle. Die Zahl der Suizidversuche liegt etwa zehnfach höher. Besonders
bei Angehörigen oder Freunden bleibt immer die bedrängende Frage: Hätte das
Ereignis verhindert werden können, hätte man Anzeichen der Suizidalität besser
erkennen und z.B. rechtzeitig eine Ärztin oder einen Arzt hinzuziehen müssen
oder wäre ein Verweis auf die Telefonseelsorge oder Internetangebote hilfreich
gewesen? (vgl. 5, 6). Suizide und Suizidversuche können aber auch,
vermutlich zu einem relativ kleinen Anteil, durch Arzneimittel ausgelöst werden.
Deshalb ist es wichtig, die Arzneimittel mit dieser potenziellen UAW zu kennen
und bei entsprechenden Symptomen an einen solchen Zusammenhang zu denken. Patienten
und Angehörige müssen über diese Möglichkeit adäquat und situationsgerecht vorab
informiert werden, damit auch sie Alarmsymptome rechtzeitig erkennen und dann
das Richtige tun (7, 8).
Die Liste der Wirkstoffe, die im Verdacht stehen, psychische
UAW (speziell Depressionen) auslösen zu können, ist sehr lang (vgl. 9, 10).
Im Folgenden sollen nur die wichtigsten Wirkstoffe besprochen werden, zu deren
typischen oder auch seltenen UAW Depression bzw. Suizidalität gehören (11-14). Weil
sie selten sind, tauchen sie in üblichen klinischen Studien zur Wirksamkeit
eines Arzneimittels mit hoch-selektierten Patienten - selbst bei intensivem
Monitoring - meist nicht auf, vor allem, wenn nicht gezielt nach ihnen
gefahndet wird. Zudem wird mit der Kodierung von Nebenwirkungen die reale
klinische Situation nicht immer präzise erfasst, beispielsweise Suizidalität
(15). Es ist zu hoffen, dass mit dem öffentlichen Zugang zu den „clinical study
reports“ (CSR) der pharmazeutischen Unternehmer ein zusätzliches Instrument
geschaffen wird, spezielle Nebenwirkungen besser und früher zu erkennen (16).
Bisher sind wir überwiegend auf Spontanmeldungen im Rahmen der in vielen
Ländern vorhandenen Meldesysteme sowie auf Metaanalysen angewiesen. Die
Dunkelziffer ist hoch: Man schätzt, dass generell nur etwa 5-10% der
tatsächlich sich ereignenden UAW im Rahmen eines Spontanmeldesystems gemeldet
werden. Besonders bei suizidalen Ereignissen kommt hinzu, dass ein möglicher
kausaler Zusammenhang zwischen dem Ereignis und einem bestimmten Arzneimittel
vom Arzt oder von den Angehörigen häufig gar nicht erkannt wird. Deshalb kann
im Allgemeinen bloß ein mehr oder minder starker Verdacht geäußert werden, dass
ein Arzneimittel die Ursache ist. Die tatsächliche Häufigkeit lässt sich aber
so nicht ermitteln, weil auch der zugehörige Nenner nicht zuverlässig bekannt
ist, d.h. die Zahl der über einen definierten Zeitraum mit dem betreffenden Arzneimittel
behandelten Personen. Anders verhält es sich, wenn prospektiv und nach
bestimmten Regeln gezielt nach schweren UAW gesucht wird, wie z.B. in dem
ursprünglich deutschen, jetzt europäischen psychiatrischen Erfassungssystem für
Nebenwirkungen AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie; 17). An
ihm nehmen viele psychiatrische Kliniken teil und zu bestimmten Stichtagen wird
jeweils die komplette Medikation aller Stationen erfasst.
Wirkstoffe mit unterschiedlich hoher Evidenz,
dass sie Depression und Suizidalität auslösen können (s. Tab. 1): Rimonabant: Der Antagonist des
Endocannabinoidrezeptors mit der Indikation Gewichtsreduktion wurde 2008 vom
Markt genommen wegen neuropsychiatrischer Nebenwirkungen, darunter auch vermehrt
Depressionen und Suizide (18, 19).
Interferon alfa-2b und beta-1b: Interferone als therapeutisch besonders wichtige
Vertreter der Zytokine stellen Verbindungen her zwischen dem Immunsystem und dem
ZNS. Sie werden deshalb auch als Immunotransmitter angesehen (20). Da sie nicht
nur in die Immunantwort eingreifen, sondern auch direkt im ZNS wirken, ist es
verständlich, dass sie auch neurotoxische Wirkungen auslösen können. Interferon
alfa-2b, das in Kombination mit Ribavarin zur Behandlung der Hepatitis C erfolgreich
eingesetzt wird, ist wohl der Wirkstoff, bei dem das Risiko für depressive und
auch suizidale Verhaltensweisen statistisch eindeutig ist. Diese gefürchtete
UAW tritt nach manchen Übersichten häufig auf und ist auch ein wichtiger Grund
für einen frühen Behandlungsabbruch (21). Eine Metaanalyse kam zu dem Schluss,
dass 7% der behandelten Patienten innerhalb von sechs Monaten eine Depression
entwickeln. Sie spricht auf Antidepressiva vom Typ der selektiven
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) gut an. Die UAW hat möglicherweise mit
dem Einfluss der Interferone auf Vorstufen des Serotonin-Stoffwechsels zu tun. Patienten
mit akuter Suizidalität sollten nicht mit Interferonen behandelt werden.
Depression in der Vorgeschichte ist zwar prinzipiell kein Grund, nicht damit zu
behandeln (22), jedoch ist eine psychiatrische Einschätzung vor Behandlung bzw.
eine Mitbetreuung ratsam. Interferon alfa-2b wird durch die Einführung neuerer
Wirkstoffe wahrscheinlich an therapeutischer Bedeutung bei Hepatitis C
verlieren (vgl. 23).
Mefloquin:
Unter den zur Malariaprophylaxe verwendeten Substanzen ist vor allem Mefloquin dafür
bekannt, neben verschiedenen neuropsychiatrischen Symptomen auch depressive
Zustände mit und ohne Suizidalität auslösen zu können, besonders bei Frauen. Es
handelt sich um eine typische UAW, die zwar selten auftritt (24-26) aber
gravierend und in bestimmten Situationen – auch für andere - lebensgefährlich
sein kann. Jahrelang wurde sie nicht ernst genug genommen (Kritik bei 27). In
einem Rote-Hand-Brief wurden jetzt neue Kontraindikationen aufgeführt,
Warnhinweise gegeben und die Ausstellung eines Patientenpasses empfohlen (28). Mefloquin
zur Malariaprophylaxe wurde bei der Bundeswehr auf ein Mittel der letzten Wahl
zurückgestuft. Neuropsychiatrische Störungen sind auch bei Malariaprophylaxe
mit anderen Mitteln beobachtet worden, z.B. bei der Kombination von Atovaquon
und Proguanil. Da die klassischen Anti-Malaria-Mittel eine lange Halbwertszeit
haben, kann es Wochen und Monate dauern, bis die psychischen Symptome
abgeklungen sind.
Isotretinoin: Während einer Behandlung der schweren Akne mit Isotretinoin wurde bei
vielen Patienten die Entwicklung depressiver Störungen beschrieben. Eine große
Fall-Kontroll-Studie fand ein 2,7fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Patienten
ohne Isotretinoin-Behandlung (29). Der Zusammenhang konnte allerdings in
kontrollierten prospektiven Studien nicht immer bestätigt werden. Dies ist ein
Beispiel dafür, wie schwierig der Nachweis eines ursächlichen Zusammenhangs
sein kann, denn bei Patienten mit schwerer Akne sind Depressionen - auch ohne
diese Therapie – häufiger als in der „Normalbevölkerung“ (30).
Selektive
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): Bei Behandlung mit den Antidepressiva vom Typ der SSRI (Sertralin,
Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin) ist es besonders
schwierig, einen ursächlichen Zusammenhang mit Depression, suizidalen Ideen und
Handlungen zu belegen. Das zeigt sich immer wieder auch in Stellungnahmen von
Gutachtern bei Prozessen infolge von Schadensersatz-Klagen. Mit SSRI werden ja
Patienten behandelt, die - weil sie depressiv sind – bereits ein erhöhtes
Suizidrisiko haben. Suizidale Ideen und Handlungen als UAW sind vor allem bei
gut dokumentierten einzelnen Patienten nachgewiesen (31) und weniger in großen
kontrollierten Studien. In solchen Studien wurden aus Haftungsgründen von
vornherein alle Patienten ausgeschlossen, die eine Neigung zu suizidalem
Verhalten erkennen ließen. Dennoch gab es Signale für diese seltene, aber
schwere UAW schon in den ersten klinischen Studien (31, 32). Sie wurden
aber von den pharmazeutischen Unternehmern systematisch verschwiegen und fanden
auch bei vielen Psychiatern keinen Glauben. Einige Autoren sowie auch die nordamerikanische
Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) kamen zum Schluss, dass
diese UAW nur bei Kindern und Jugendlichen bzw. bei Erwachsenen bis zum 24. Lebensjahr
auftritt (33) – eine Meinung, die von anderen nicht geteilt wird (vgl. 34).
Wie kann ein Mittel gegen Depressionen selbst Suizidideen und suizidale
Handlungen, ja auch fremdaggressive Handlungen (35) bis zum Mord auslösen? Das
hat vermutlich u.a. mit der speziellen erregenden Wirkung der
SSRI-Antidepressiva zu tun, die bei den sog. trizyklischen Antidepressiva
(NSRI) nicht typisch ist. Es ist eine alte psychiatrische Erkenntnis, dass jede
Art von Exzitation, wie Angst, Agitation, Schlaflosigkeit oder motorische
Unruhe, bei Patienten mit bereits vorhandenen Suizidgedanken das Risiko erhöht,
sie zu realisieren. Hinzu kommt, dass bei Menschen, die nie zuvor suizidale
Ideen hatten, solche Impulse unter Einnahme von SSRI völlig neu entstehen
können (31). Den Patienten erscheinen sie selbst oft völlig
persönlichkeitsfremd. Fatal kann es sein, wenn auftretende Unruhe und
Angstzustände nicht als mögliche Alarmsymptome für eine drohende suizidale
Handlung gedeutet werden und wenn unter der falschen Annahme, die Behandlung sei
nicht ausreichend, die Dosis noch erhöht wird.
Vareniclin und Bupropion: Über Depressionen und suizidale Gedanken während der
Behandlung mit Vareniclin und Bupropion zur Tabakentwöhnung ist berichtet und
gewarnt worden (36-38). Auch hier besteht das Problem, den ursächlichen
Zusammenhang zu belegen, denn die Entwöhnung vom Tabak selbst kann zumindest
depressive Zustände auslösen.
Finasterid: Der 5-alpha-Reduktasehemmer Finasterid wird bei
benigner Prostatahyperplasie und in niedriger Dosis auch gegen den
androgenetischen Haarverlust verordnet (vgl. 39). In mehreren Studien
fanden sich als UAW vermehrt sexuelle Störungen, aber auch Symptome von
Depression. Meist bildeten sie sich innerhalb von drei Wochen nach dem Absetzen
zurück, waren aber teilweise noch nach drei Monaten vorhanden. In einer Studie
wurden 61 primär gesunde Männer untersucht, die wegen Haarausfall
Finasterid eingenommen und die als UAW sexuelle Störungen auch noch drei Monate
nach dem Absetzen hatten. Bei 64% dieser Männer bestanden mittelstarke oder
schwere depressive Symptome und bei 44% Suizidideen, während depressive
Symptome bei keinem der 29 Männer aus einer vergleichbaren Kontroll-Gruppe nachzuweisen
waren. Finasterid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und reduziert die Bildung
verschiedener neuroaktiver Steroide. Es wird spekuliert, dass Allopregnanolon,
ein Progesteronmetabolit, möglicherweise durch seine Bindung an einen
GABA-Rezeptor an den neuropsychiatrischen Störungen beteiligt sein könnte (40, 41).
Gyrasehemmer/Chinolone: Es besteht kein Zweifel daran, dass Gyrasehemmer neben
sehr verschiedenen psychiatrischen Auffälligkeiten auch Depression und
Suizidalität auslösen können. Auch dies hat möglicherweise mit der Wirkung auf
das GABAerge System zu tun. Die Arzneimittelkommission der deutschen
Ärzteschaft hat wiederholt auf das Risiko aufmerksam gemacht (42, 43). Dennoch
zeigt sich, dass auf diese potenzielle UAW oft nicht geachtet wird. Eine detaillierte
Aufarbeitung von 54 Meldungen von Depression/Suizidalität mit vier
Suiziden wurde bereits 1998 vorgelegt (44). Bemerkenswert war, dass die
Depression bei 35 dieser Patienten erstmals in ihrem Leben aufgetreten war und Suizidalität
bei 17. Die UAW trat häufig schon am ersten oder zweiten Behandlungstag auf, im
Mittel knapp drei Tage nach Beginn der Medikation.
Efavirenz: Unter den antiretroviralen Wirkstoffen steht vor
allem Efavirenz im Verdacht, dosisabhängig neuropsychiatrische UAW auslösen zu
können (45).
Methylphenidat, Atomoxetin: In den Fachinformationen dieser Wirkstoffe zur
Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung findet sich unter
„Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ auch
Suizidalität bzw. suizidale Verhaltensweisen als UAW. Bei Atomoxetin werden sie
in der Häufigkeit unter „gelegentlich“ eingeordnet (≥ 1/1000 bis
< 1/100).
Roflumilast:
Zu diesem spezifischen Phosphodiesterasehemmer zur Kombinationsbehandlung bei
schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung gibt es neuere
Pharmakovigilanzdaten, aus denen hervorgeht, dass auf neuropsychiatrische UAW,
auch suizidale Verhaltensweisen zu achten ist (46).
Montelukast:
Diesen Leukotrien-Antagonisten, der als Zusatzbehandlung bei leichtem bis
mittelgradigem Asthma bronchiale zugelassen ist, haben wir als wirkungsarm
eingeschätzt (47). Neuere Registerdaten zu UAW belegen Depression, suizidale
Gedanken und vollendete Suizide als wichtige UAW (48), die in den klinischen
Studien zuvor nicht aufgefallen waren.
Antiepileptika: Wirkstoffe aus der Gruppe der Antiepileptika stehen seit einer
Veröffentlichung der FDA aus dem Jahr 2008 im Verdacht, dass sie Suizidalität
auslösen können. Ein aktueller systematischer Review einer internationalen
Autorengruppe fand jedoch keine klare Evidenz für diese UAW, u.a. weil die
Studien klinisch und methodisch sehr heterogen waren (49). Eine endgültige
Beurteilung ist nach Meinung dieser Autoren derzeit nicht möglich.
Beta-Rezeptoren-Blocker: Avorn et al. (50) errechneten vor Jahren eine
signifikante positive Beziehung zwischen der Verschreibung von
Betarezeptoren-Blockern und Antidepressiva. In dieser und nachfolgenden Studien
fehlte es aber meist an zusätzlichen Informationen, um eine solche statistische
Beziehung interpretieren zu können. Eine spätere größere Metaanalyse (51) und
ein aktueller Review (52) konnten keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von
Betarezeptoren-Blockern und Depression bzw. Suizidideen sichern. Ein
ursächlicher Zusammenhang ist also generell nicht klar.
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