Patienten, mit klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz trotz
relativ gut erhaltener systolischer Pumpfunktion sind eine große therapeutische
Herausforderung (Diagnose: Heart Failure with preserved Ejection Fraction =
HFpEF; synonym: diastolische Herzinsuffizienz). Bislang gibt es für sie kaum evidenzbasierte
Behandlungen. Nach einer Metaanalyse aus dem Jahr 2011 haben bisher kein Wirkstoff
und keine Wirkstoffkombination (z.B. ACE-Hemmer,
Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Betablocker, Vasodilatatoren) das Überleben von Patienten mit HFpEF verlängert (1). Aus
kleinen Studien gibt es jedoch Hinweise, dass regelmäßiges körperliches
Training die Belastbarkeit steigert und die Lebensqualität verbessert (2). Immer
wieder werden Aldosteronantagonisten als Behandlungsoption bei HFpEF diskutiert.
Sie sind bekanntlich bei systolischer Herzinsuffizienz gut wirksam, und es gibt
genügend experimentelle Daten, die einen Einsatz bei HFpEF plausibel machen und
rechtfertigen. Die Ergebnisse einer multizentrischen randomisierten
kontrollierten Studie, die vom National Heart, Lung, and Blood Institute of the
National
Institutes
of Health finanziert wurde, sind für dieses Konzept jedoch ein
Rückschlag (3).
In die TOPCAT-Studie wurden an über 200 Zentren in
Nord- und Südamerika sowie in Russland und
Georgien insgesamt 3445 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz
und einer LVEF > 45% (im Mittel 56%) eingeschlossen. 91% hatten eine
arterielle Hypertonie. Das mittlere Alter der Patienten betrug 68,7 Jahre,
27% waren ≥ 75 Jahre alt und 52% Frauen. Ein Drittel der
Patienten war bei Studienbeginn in NYHA-Klasse III/IV und zwei Drittel waren
in NYHA-Klasse II.
71,5% der Patienten qualifizierten sich für die Studie,
weil sie innerhalb des vorangegangenen Jahres mindestens einmal wegen dekompensierter
Herzinsuffizienz im Krankenhaus behandelt werden mussten
(„Hospitalisierungs-Stratum“) und 28,5%, weil bei ihnen innerhalb von 60 Tagen
zuvor das B-Typ natriuretische Peptid (BNP) signifikant erhöht war
(„BNP-Stratum“). Ausgeschlossen wurden u.a. Patienten mit einer GFR < 30ml/min
bzw. einem Serum-Kreatinin > 2,5 mg/dl. Die Patienten wurden
doppelblind in zwei Gruppen randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihrer
Basismedikation (84% ACE-Hemmer oder AT-II-RB, 77% Betablocker, 82% Diuretikum)
entweder Spironolacton (im Mittel 25 mg/d) oder Plazebo. Der primäre Studienendpunkt
war kombiniert, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen
Herzinsuffizienz und Plötzlichem Herztod. Die mittlere Nachbeobachtungszeit
betrug 3,3 Jahre. Nach dieser Zeit war der gesundheitliche Status bei
96,2% der Studienteilnehmer bekannt. Am Ende hatten 34,3% in der
Spironolacton-Gruppe und 31,4% in der Plazebo-Gruppe die Studienmedikation
abgesetzt. Die häufigsten Gründe hierfür waren Hyperkaliämien, Verschlechterung
der Nierenfunktion oder die Open-label-Einnahme eines Aldosteronantagonisten
oder kaliumsparenden Diuretikums.
Ergebnisse: Nach drei Jahren
wurde der primäre kombinierte Endpunkt in der Spironolacton-Gruppe von 18,6%
und in der Plazebo-Gruppe von 20,4% der Patienten erreicht. Dieser Unterschied
war nicht signifikant (Hazard ratio = HR: 0,89; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,77-1,04;
p = 0,138). Nur Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (sekundärer
Endpunkt) waren signifikant seltener in der Spironolacton-Gruppe (12,0% vs.
14,2%; HR: 0,83; CI: 0,69-0,99; p = 0,042). Bei allen
anderen sekundären Endpunkten zeigte sich kein Vorteil durch Spironolacton.
Unter den 22 vordefinierten Subgruppen ergab sich nur
für Patienten, die wegen eines erhöhten BNP eingeschlossen worden waren, ein
signifikanter Vorteil für Spironolacton. Diese Patienten erreichten sowohl den
primären Endpunkt signifikant seltener als mit Plazebo (15,9 vs. 23,6%;
HR: 0,65; CI: 0,49-0,87; p = 0,003), und sie mussten auch
seltener wegen Dekompensationen ins Krankenhaus (HR: 0,64). Keinen Vorteil
von Spironolacton hatten dagegen Patienten mit klinisch fortgeschrittenerer
Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV; HR: 0,91). Generell fiel auf,
dass die Prognose im BNP-Stratum schlechter war als im
Hospitalisierungs-Stratum (Ereignisrate 23,6% vs. 19,2%, jeweils in den
Plazebo-Armen). Dies wird von den Autoren damit begründet, dass die Patienten
im Hospitalisierungs-Stratum jünger waren und weniger Risiken hatten als
Patienten im BNP-Stratum. Auch dass bei Patienten aus Russland und Georgien (n = 1678)
die Ereignisrate deutlich niedriger war als bei den amerikanischen
Studienteilnehmern (8,4% vs. 31,8%, jeweils in der Plazebo-Gruppe), ist sehr
wahrscheinlich so zu erklären. In Russland und Georgien war die kardiale
Dekompensation Haupt-Einschlusskriterium (88,7% aller Rekrutierungen). Befürworter
der Spironolacton-Therapie argumentieren, dass in diesen Ländern – aus welchen
Gründen auch immer - die Diagnose viel zu großzügig gestellt wurde und daher
das positive Ergebnis für Spironolacton bei Patienten mit HFpEF und erhöhtem
BNP „verwässert“ wurde. Auch weist dieses Ergebnis auf ein wichtiges Problem hin,
eine diastolische Herzinsuffizienz zu
diagnostizieren: Wahrscheinlich wird der Einfluss von Komorbiditäten (z.B.
Arrhythmien, Vitien u.a.) häufig unterschätzt und somit die Diagnose nicht
korrekt gestellt.
Die Wahrscheinlichkeit von Hyperkaliämien war in der
Spironolacton-Gruppe deutlich höher als mit Plazebo (18,7% vs. 9,1%; p < 0,001),
wobei kein Todesfall wegen Hyperkaliämie berichtet wurde. Auch eine Verdopplung
des Serum-Kreatinins kam signifikant häufiger unter Spironolacton vor (10,2%
vs. 7,0%), ohne dass die Wahrscheinlichkeit für Dialysepflichtigkeit stieg.
Außerdem waren Studienabbrüche wegen Gynäkomastie oder Spannungen in der Brust
unter Spironolacton signifikant häufiger (2,5% vs. 0,3%).
Fazit: Nach Ergebnissen
der TOPCAT-Studie ist Spironolacton zwar eine Behandlungsoption bei Patienten
mit diastolischer Herzinsuffizienz, doch war der Effekt nicht groß. Krankenhausaufnahmen
wegen kardialer Dekompensation wurden geringfügig reduziert (NNT ca. 140/Jahr),
jedoch das Überleben dieser Patienten nicht verlängert. Bei Patienten mit
erhöhtem B-Typ des natriuretischen Peptids (BNP) ist der Nutzen von
Spironolacton wahrscheinlich größer. Eine Dauertherapie mit
Aldosteronantagonisten ist bekannterweise nicht unproblematisch. Es müssen regelmäßige
Kontrollen der Nierenfunktion und des Serumkaliums gewährleistet sein (vgl. 4).
Literatur
- Edelmann,F., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 58, 1780.

- Holland, D.J.,et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 57, 1676.

- Pitt,B., et al. (TOPCAT = Treatment Of Preserved Cardiacfunction heart failure with an Aldosterone anTagonist): N. Engl.J. Med. 2014, 370, 1383.

- AMB1999, 33, 83
. AMB 2005, 39, 06a . AMB 2009, 43, 38 . AMB 2011, 45, 77b. 
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