Zusammenfassung: In den letzten zwei Jahren wurden erst
in den USA und dann in Europa sechs neue Antibiotika für die i.v. Therapie zugelassen:
Ceftobiprol, Telavancin, Dalbavancin, Oritavancin, Tedizolid (auch oral) sowie
die Kombination Ceftozolan/Tazobactam. Diese Wirkstoffe sind keine Vertreter
neuer chemischer Gruppen, sondern Weiterentwicklungen bekannter
Wirkstoffgruppen wie Cefalosporine, Glykopeptide oder Oxazolidinone. Sie sind
in erster Linie gegen Infektionen mit grampositiven Problemkeimen, insbesondere
multi(Methicillin-)resistente Staphylokokken (MRSA) entwickelt worden
(vgl. 1). Nur die weiterentwickelten Cefalosporine Ceftobiprol und
Ceftozolan sind auch im gramnegativen Bereich gut wirksam, allerdings nicht
gegen Extended-Spektrum Betalaktamase bildende Enterobakterien (ESBL). Die Zulassungsstudien waren auf Prüfung
der Nicht-Unterlegenheit in der Wirksamkeit im Vergleich mit der jeweiligen Standardtherapie
konzipiert. Die Vorteile der neuen Antibiotika sind insgesamt moderat, die
Preise extrem hoch. Wie fast immer bei neuen Wirkstoffen lassen sich aus den relativ
kleinen und kurz dauernden Zulassungsstudien die Wirksamkeit (verglichen mit
therapeutischen Alternativen) und die Nebenwirkungen – somit das Nutzen-Schaden-Verhältnis
– nicht zuverlässig abschätzen.
Antibiotika sind potenziell lebensrettende
Arzneimittel, die entsprechend strenger Indikation möglichst gezielt eingesetzt
werden müssen. Diese Forderung wird in der täglichen Praxis sowohl im
ambulanten als auch im stationären Bereich nur unbefriedigend umgesetzt. Die
Erfahrung von Infektiologen in größeren – auch universitären – Krankenhäusern zeigt,
dass nur bei etwa 25% der angesetzten Antibiotikabehandlungen eine strenge und
gezielte Indikation vorliegt. Ein solcher inadäquater Einsatz führt nicht nur
zu unbefriedigenden therapeutischen Ergebnissen, sondern auch zu vermeidbaren
Komplikationen und Nebenwirkungen, die sogar lebensbedrohlich sein können: Anaphylaktische
Reaktionen, Hypersensitivitätssyndrom, Leber-, Nieren-, Knochenmarktoxizität, schwere
neurologische Ausfälle, psychische Störungen sowie Infektionen mit Clostridien.
Außerdem steigen durch unnötige und falsche Indikationen die Zahl und
Verbreitung von Erregern mit komplexen Resistenzen gegen bisher klinisch wichtige
Antibiotika (vgl. 2). Zudem ist immer zu bedenken, dass durch antibiotische
Therapien auch Bakterien abgetötet werden, die für den gesunden Organismus
wichtig sind (3).
Über die Probleme mit resistenten Keimen, z.B. MRSA
und ESBL, wird seit Jahren viel diskutiert. Dabei werden von sogenannten
Experten, im Chor mit den pharmazeutischen Unternehmern (pU), immer wieder neue
Antibiotika und mehr Geld für die Entwicklung von Antibiotika gefordert. Durch die
Einführung von „AntiBiotic Stewardships“ (ABS; 4, 5)
und anderen Institutionen in Krankenhäusern und Gesundheitsbehörden soll der
dringend notwendige rationale (evidenzbasiert restriktive und gezielte) Umgang
mit Antibiotika etabliert werden. Solche interdisziplinären (z.B.
Pharma-Dialog), zum Teil aber auch bürokratischen Initiativen und Institutionen
mögen die gegenwärtig unbefriedigende Situation im Prinzip zwar verbessern
helfen. Sie suggerieren aber eine trügerische Sicherheit und können auch
versagen, wie eine australische Publikation zu ABS in einem Krankenhaus bei der
(oft unsinnigen und überflüssigen) prophylaktischen Antibiotikatherapie vor
chirurgischen Eingriffen kürzlich gezeigt hat (6). In dieser Studie waren die
therapeutischen Informationen und Empfehlungen des ABS für die behandelnden Ärzte
leicht zugänglich. Sie wurden vor Einführen des ABS zu 18% und danach
nur zu 15% befolgt (p der Änderung: 0,568). Das spricht dafür, dass solche Maßnahmen
nicht nur einfach angeordnet, sondern durch ständige und wohl auch
kontrollierte Fortbildung verinnerlicht werden müssen. Zudem kommen solche edukativen
Maßnahmen sehr spät im Laufe der ärztlichen Berufskarriere, nämlich erst dann,
wenn in der Weiter- und Fortbildungszeit bereits eigenständig verantwortungsvolle
therapeutische Entscheidungen zu treffen sind. Der rationale und
verantwortungsvolle Umgang mit Antibiotika sollte deutlich früher, d.h. während
der Ausbildung und Schulung junger Ärztinnen und Ärzte gelehrt und gelernt
werden. Auch die frei zugänglichen Informationen und Empfehlungen des National Institute for Health and
Clinical Excellence (NICE) im Internet haben bisher den Umgang
mit der Verschreibung von Antibiotika in wesentlichen Punkten nicht verbessert
(7, 8).
Bakterielle Resistenzen werden auch durch die
Verwendung von (Reserve-) Antibiotika in der Massentierhaltung gefördert
(vgl. 9). Dabei werden Antibiotika oft nicht nur dazu eingesetzt, kranke
Tiere zu behandeln, sondern auch, um die angestrebten Mastgewichte aus
Profitstreben schneller zu erreichen. Die Massentierhaltung und der Einsatz von
(Reserve-)Antibiotika in diesem Bereich sind für uns Menschen gefährlich und müssen
auch aus diesem Grund eingeschränkt werden. Im breiten Kampf gegen Infektionen und
speziell gegen resistente Erreger werden künftig auch andere Strategien verfolgt
werden müssen als nur die ständige Neuentwicklung von Antibiotika; dazu gehören
Impfungen, Antikörper, Probiotika und Bakteriophagen (vgl. 10). Vor diesem
Hintergrund ist es nicht nachvollziehbar, dass jede Zulassung eines neuen Antibiotikums
als großer Fortschritt gepriesen wird.
In einem lesenswerten aktuellen Artikel kritisiert
Peter Doshi, Mitherausgeber des BMJ, die beschleunigten und erleichterten Zulassungsverfahren
von Antibiotika in den USA und außerdem die geringe Aussagekraft der
Zulassungsstudien (11). Meist seien es nur kurz dauernde
Nicht-Unterlegenheitsstudien mit nicht sehr aussagekräftigen Endpunkten und
unzureichender statistischer Auswertung, die in dieser Form nicht belegen (können),
dass ein neu zugelassenes Antibiotikum in der angegebenen Indikation besser
oder sicherer ist als die bisher verfügbaren. Als Beispiel führt er die Zulassungsstudien
von Telavancin an (s.u.), die ein Statistiker der Food and Drug Administration
(FDA) genauer analysiert hat. Dabei stellte sich heraus, dass einige Patienten
an dem Tag, an dem sie gemäß der Definition in der Studie als „geheilt“ klassifiziert
waren, gestorben sind (11).
Im Folgenden sollen einige dieser neu zugelassenen Antibiotika
kurz besprochen werden (s. Tab. 1).
Ceftobiprol
(Zevtera®/Mabelio®) ist ein weiterentwickeltes Cefalosporin,
das u.a. auch gegen MRSA und Vancomycin-resistente Stämme von Staphylococcus
aureus (VRSA) wirksam ist. Gegen Erreger (überwiegend Enterobacteriaceae),
die ESBL bilden (vgl. 2), ist es nicht wirksam und daher z.B. auch nicht
für die Behandlung beatmungsassoziierter Pneumonien (Ventilator-assoziierte bakterielle
Pneumonien = VABP) zugelassen. Die klinischen Heilungsraten betrugen in den
Zulassungsstudien bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie (außer VABP) ca. 78%
(154 von 198 Patienten), im Vergleich zu ca. 76% (141 von 185 Patienten)
in der Kontroll-Gruppe mit Ceftazidim plus Linezolid (12; Sponsor: Basilea
Pharmaceutica). Das entsprach einer Nicht-Unterlegenheit. Bei Patienten mit VABP
wurde die Nicht-Unterlegenheit dagegen nicht erreicht. Nebenwirkungen traten bei
> 3% der Patienten auf: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Reaktionen an
der Infusionsstelle, Urtikaria (Allergie) und Geschmacksstörungen. Seltener
waren Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anaphylaxie, Clostridium-difficile-assoziierte
Kolitis, Krampfanfälle, Panikattacken und Nierenversagen (12). Der Einsatz
dieses Antibiotikums sollte sich also auf Patienten mit im Krankenhaus
erworbener Pneumonie (ohne VABP) und Verdacht auf Problemkeime beschränken. Ceftobiprol
muss dreimal pro Tag über 7-21 Tage verabreicht werden (s. Tab. 1).
Preisgünstigere und ebenso wirksame Alternativen für solche Patienten könnten
sein: Ceftazidim plus Vancomycin oder ein Carbapenem plus Vancomycin.
Telavancin (Vibativ®): Telavancin ist ein Derivat von Vancomycin und gehört
wie Dalbavancin und Oritavancin (s.u.) zur Gruppe der Lipoglykopeptide. Die
bakterizide Wirkung auf grampositive Bakterien (auch MRSA) beruht laut
Hersteller auf einem dualen Mechanismus. Zum einen hemmt Telavancin, ähnlich
wie Vancomycin, die Synthese der bakteriellen Zellwand und depolarisiert sie
darüber hinaus, was letztlich zum Zelltod führt. Das unabhängige französische
Arzneimittelbulletin Revue Préscrire veröffentlichte kürzlich einen Artikel mit
der Überschrift: „Telavancin (Vibativ®). A vancomycin derivate, no
more effective but more toxic“ (13). Dieser Beurteilung können wir uns
anschließen. Schon mit der Zulassung des neuen Antibiotikums war der pU gezwungen,
einen Rote-Hand-Brief herauszugeben, in dem über wichtige und gefährliche Nebenwirkungen
(Nephro- und Reproduktionstoxizität, QT-Zeit-Verlängerung) informiert sowie
über die Verwendung außerhalb der zugelassenen Indikation gewarnt wurde (14).
Zu diesem Antibiotikum gab es mehrere kritikwürdige Studien (s.o. und 11) zur
Nicht-Unterlegenheit gegenüber Vancomycin und Linezolid bei Haut- und
Weichteilinfektionen sowie auch bei nosokomialen Infektionen (15-19;
Hauptsponsor Theravance) und eine Metaanalyse (20). Das
Nutzen-Risiko-Verhältnis von Telavancin bei der Behandlung von komplizierten
Haut- und Weichteilinfektionen wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel
(CHMP), dem EU-Komitee, das wissenschaftliche Gutachten für Zulassungsanträge
von Arzneimitteln erstellt, negativ bewertet. Daher soll Telavancin bei dieser
und anderen nicht zugelassenen Indikationen nicht angewendet werden. Telavancin
wurde schließlich mit erheblichen Einschränkungen zugelassen, und zwar nur für die
Behandlung von Patienten mit nosokomialer bakterieller Pneumonie (Hospital-Acquired
Bacterial Pneumonia = HABP), einschließlich VABP, wenn diese nachgewiesen oder
vermutet durch MRSA verursacht ist und wenn andere Antibiotikaoptionen nicht
vorliegen oder erfolglos angewendet wurden (21). Bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion muss die Anfangsdosis entsprechend dem Grad der
Einschränkung angepasst werden, ebenso bei Patienten, bei denen sich im Verlauf
der Behandlung die Nierenfunktion verschlechtert. Generell muss in den ersten 3
bis 5 Tagen die Nierenfunktion täglich überprüft werden, danach alle
48-72 Stunden. Insgesamt dürfte Telavancin nur als letzte Option bei
schweren nosokomialen Pneumonien auf Intensivstationen und bei VAP in Frage
kommen, da die Nebenwirkungen erheblich sind und außerdem die Kosten hoch.
Dalbavancin (Xydalba®) und Oritavancin
(Orbactiv®): Diese Lipoglykopeptid-Antibiotika
wirken gegen grampositive Erreger, einschließlich MRSA. Beide haben eine hohe Bindung
an Plasmaproteine (> 90%), was zu ihrer extrem langen Halbwertszeit beiträgt
(> 200 h). Das hat einerseits den Vorteil, dass die Antibiotika
nur wenige Male oder im günstigsten Fall nur einmal gegeben werden müssen, aber
auch den Nachteil, dass bei Toxizität trotz Absetzen des Antibiotikums diese
lange weiter besteht.
Dalbavancin und Oritavancin wurden auf der Basis
zweier Studien 2014 in den USA und danach in Europa zu gelassen. In der DISCOVER-1
und -2-Studie (22; Sponsor: Durata Therapeutics) erhielten 288 Patienten mit
Haut- und Weichteilinfektionen Dalbavancin als i.v. Infusion am Tag 1 und
Tag 8. Diese Therapie wurde mit zweimal täglicher i.v. Infusion von
Vancomycin bei 285 Patienten verglichen, ab dem 3. Tag auch optional mit
Linezolid oral. Der primäre Endpunkt war das frühe Ansprechen der Infektion mit
Rückgang der Rötung und Sistieren des Fiebers innerhalb von 48-72 h. In
dieser Studie ergab sich für Dalbavancin keine Unterlegenheit (22). Häufigste
unerwünschte Wirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Durchfall. Unter
Dalbavancin kam es zudem häufiger zu einem Anstieg der Leberenzyme als in der
Vergleichsgruppe.
Wirksamkeit und akute Nebenwirkungen von Oritavancin
wurden bei Patienten mit akuter Hautinfektion geprüft (23; Sponsor: Medicines
Company). Eine Gruppe (n = 475) bekam eine Einmaldosis von
1.200 mg Oritavancin i.v., die Vergleichsgruppe (n = 479)
zweimal Vancomycin i.v. (in der Regel zweimal 1 g, sonst nach therapeutischer
Serumkonzentration und Nierenfunktion) für 7-10 Tage. Der zusammengesetzte
Endpunkt bestand aus Abnahme des Areals der Hautrötung, dem Sistieren von
Fieber und dem fehlenden Bedarf einer anschließenden Therapie mit einem
weiteren Antibiotikum nach 48-72 h. In dieser Studie zur Therapie akuter
Hautinfektionen war eine einmalige Dosis Oritavancin der Behandlung mit Vancomycin
nicht unterlegen. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Übelkeit,
Kopfschmerzen und Durchfall.
Die Zulassung beider Antibiotika erfolgte für Haut-
und Weichteilinfektionen. Eine Indikation sehen wir, wenn bei entsprechender
bakterieller Resistenz oder Unverträglichkeiten keine andere antibiotische Option
besteht. Eine solche Situation ist wahrscheinlich nur in < 5% aller
komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen in Deutschland gegeben. Die Frage,
ob bei manchen Patienten durch Oritavancin – wegen der Einmaldosierung – der
Krankenhausaufenthalt verkürzt werden kann, ist derzeit wegen fehlender
Untersuchungen nicht zu beantworten. Nur dann wäre der hohe Preis im Vergleich
zur Standardtherapie möglicherweise akzeptabel. Derzeit muss Dalbavancin über
die Niederlande und Oritavancin über Großbritannien bezogen werden.
Tedizolid (Sivextro®): Tedizolid ist neben Linezolid ein weiterer Vertreter
der Oxazolidione. Die antibiotische Wirkung dieser Wirkstoffklasse beruht auf
der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Tedizolid ist auch gegen MRSA und
Vancomycin-resistente Enterokokken/Staphylokokken wirksam und daher wie
Linezolid zur Therapie komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen geeignet. Tedizolid
wurde in zwei Nicht-Unterlegenheitsstudien (Phase III) bei Hautinfektionen
(Erysipel, Wundinfektionen) getestet (24, 25). Tedizolid (einmal täglich
200 mg oral; n = 332) wurde in der einen Studie (24; Sponsor:
Trius Therapeutics) mit Linezolid verglichen (zweimal täglich 600 mg oral;
n = 335). Die Behandlung dauerte 10 Tage. Der primäre Endpunkt
der Studie war das klinische Ansprechen nach 48-72 h sowie 11-13 und 7-14 Tage
nach Ende der Therapie. Tedizolid war in dieser Studie Linezolid nicht
unterlegen. Der primäre Endpunkt wurde bei 81,6% der Patienten in der
Tedizolid- und bei 79,4% in der Linezolid-Gruppe erreicht. Auch bei der Analyse
von Subgruppen fand sich kein signifikanter Unterschied. In der Tedizolid-Gruppe
reagierten weniger Patienten mit einem Abfall der Thrombozyten < 150.000/ml
(4,9% vs. 10,8%; p = 0,0003). In der zweiten Studie (25; Sponsor:
Cubist Pharmaceuticals) wurde die Wirksamkeit von Tedizolid i.v. (einmal
täglich für 6 Tage) bei 332 Patienten mit akuten bakteriellen Haut-
und Unterhautinfektionen mit Linezolid oral (zweimal täglich für 10 Tage) bei
334 Patienten verglichen. Tedizolid erwies sich als nicht unterlegen. Zu
den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Übelkeit (8%), Kopfschmerzen (6%),
sekundäre Abszesse (4%), Durchfall (3%) und Erbrechen (3%). Diese waren
geringfügig seltener als nach Linezolid.
Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa®): Dies ist die
Kombination eines neuen Cefalosporins mit dem Betalaktamase-Hemmstoff Tazobactam.
Die gute Wirksamkeit der Cefalosporine in gramnegativen Bereich wird durch Tazobactam
in den grampositiven Bereich erweitert. Die neue Kombination wurde in einer
Nicht-Unterlegenheitsstudie bei 800 Patienten mit komplizierten
Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis (n = 398) gegen
Levofloxacin (n = 402) getestet (26; Sponsor: Cubist Pharmaceuticals).
Der kombinierte Endpunkt war zusammengesetzt aus klinischer Heilung und mikrobiologischer
Eradikation nach 5-9 Tagen. Die Heilungsrate in der Ceftolozan/Tazobactam-Gruppe
betrug 76,9% vs. 68,4% in der Levofloxacin-Gruppe (Auswertung nach „intention
to treat“). Das Studiendesign mit Behandlung der Patienten mit Levofloxacin in
der Vergleichsgruppe – und auch die niedrige Heilungsrate – verwundert, denn in
der Regel werden bei komplizierter Pyelonephritis bis das bakteriologische Ergebnis
vorliegt Cefalosporine der 3. Generation oder – bei Verdacht auf ESBL –
Carbapeneme eingesetzt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten
Kopfschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen und Übelkeit. Ein Anstieg der
Leberwerte trat häufiger bei der neuen Kombination auf. Bei Patienten mit mäßig
bis stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei hämodialysepflichtigen
Patienten muss die Dosis angepasst werden. Patienten mit Immunsuppression
oder schwerer Neutropenie waren von der Studie ausgeschlossen; es gibt also
keine Daten dazu. Wir schätzen den zusätzlichen Nutzen dieser neuen Kombination
als gering ein. Sie birgt auch die Gefahr erhöhter Toxizität durch zwei
Inhaltsstoffe.
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