Bei tuberkulöser Meningitis sind meist die Meningen
der Hirnbasis befallen, und häufig entwickelt sich eine Abduzensparese. Im
Liquor sind eine hohe Eiweißkonzentration und eine mäßige Pleozytose (vorwiegend
Lymphozyten) typisch (1). Die Letalität ist hoch; es sterben noch ca. 30%, auch
wenn die Letalität durch die heute obligate zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid
gesenkt werden konnte (2). Derzeit wird als Induktion eine
vierfach-antituberkulöse Standardtherapie für 2 Monate und eine
Erhaltungstherapie mit zwei antituberkulösen Wirkstoffen – in der Regel INH und
Rifampicin – für weitere 7-10 Monate empfohlen (vgl. 3). Diese
Empfehlungen sind von der Therapie bei Lungentuberkulose abgeleitet. Sie
berücksichtigen jedoch nicht, dass die Konzentration eines unverzichtbaren
Wirkstoffs, Rifampicin, im Liquor nur Konzentrationen von < 30%
derjenigen im Plasma erreicht (4). Die Steigerung der Rifampicin-Dosis von 10 mg/kg/d
auf 13 mg/kg/d erhöht die Plasmakonzentrationen um 65% mit nur wenig
häufigeren Nebenwirkungen (5). In einer aktuellen Studie aus Indonesien konnte die
Letalität bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis mit einer höheren
Rifampicin-Dosis (13 mg/kg/d i.v.) um 50% gesenkt werden im Vergleich zur
oralen Therapie mit 10 mg/kg/d (6). Auch Fluorochinolone sind gegen
Mykobakterien wirksam (vgl. 7) und haben zudem eine gute Liquorgängigkeit
(8). So erreicht man beispielsweise mit Levofloxacin Liquor-Konzentrationen von
ca. 70% derer im Blut (8).
Nun hat sich eine große prospektive, randomisierte,
plazebokontrollierte und doppelblinde Studie aus Vietnam (9) mit der wichtigen
Frage befasst, ob sich durch eine intensivere antituberkulöse Therapie (IT),
d.h. höhere Dosis Rifampicin und zusätzliche Behandlung mit einem Fluorochinolon
(Levofloxacin), die Letalität bei tuberkulöser Meningitis senken lässt. Verglichen
wurde mit der Standardtherapie (ST). Die Studie wurde an einem größeren
Krankenhaus durchgeführt, in dem die Erkrankung häufiger behandelt wird. Es
wurden 817 Erwachsene eingeschlossen. 349 dieser Patienten waren zusätzlich
HIV-positiv. Die ST (n = 409) bestand aus einer zweimonatigen oralen Induktionstherapie
mit Rifampicin (10 mg/kg/d), INH, Ethambutol und Pyrazinamid und einer
anschließenden Erhaltungstherapie mit Rifampicin plus INH für weitere
7 Monate. In der Gruppe mit IT (n = 408) betrug die Rifampicin-Dosis
15 mg/kg/d), und außerdem wurde noch Levofloxacin (20 mg/kg/d) für
die ersten 2 Monate hinzugefügt. Die Patienten beider Gruppen erhielten zusätzlich
Dexamethason in den ersten 6-8 Wochen. Die übrige Therapie war gleich. Der
primäre Endpunkt war die Letalität 9 Monate nach Randomisierung.
Nach 9 Monaten waren 113 Patienten in der
IT-Gruppe und 114 in der ST-Gruppe gestorben (Hazard-Ratio: 0,94;
95%-Konfidenzintervall: 0,73-1,22; p = 0,66). In der
Subgruppenanalyse gab es keinen Hinweis für einen klinischen Vorteil der IT,
ausgenommen bei Infektionen mit INH-resistenten Mykobakterien. Als Faktoren für
einen prognostisch fatalen Verlauf fanden sich: höherer Schweregrad der
neurologischen Ausfälle bei Therapiebeginn und mehrere Resistenzen der
Mykobakterien.
Wegen Nebenwirkungen musste die IT häufiger als die
ST abgebrochen werden (64 vs. 95; p = 0,08; nicht signifikant). Auch Krampfanfälle
(23 vs. 11; p = 0,04) und Sehstörungen (14 vs. 4; p = 0,02)
waren in der IT-Gruppe häufiger als in der ST-Gruppe, ebenso allergische
Reaktionen (30 vs. 17; p = 0,052; nicht signifikant).
Fazit: In
dieser Studie konnte eine im Vergleich zur Standardtherapie intensivierte
antituberkulöse Therapie die hohe Letalität bei tuberkulöser Meningitis nicht
senken.
Literatur
- AMB 2006, 40,81.
- Prasad, K., und Singh,M.B.: Cochrane Database Syst.Rev. 2008Jan 23;(1):CD002244.
- AMB 2007, 41,73.
- Nau, R., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1992, 29,719.
- Ruslami, R., et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51,2546.
- Ruslami, R., et al.:Lancet Infect. Dis. 2013, 13, 27.
- AMB 2015, 49,45 . AMB 2014, 48, 57 . AMB 2014, 48,87a . AMB 2012, 46, 85a.
- Thwaites, G.E., etal.: Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55, 3244.
- Heemskerk, A.D., etal. (TBM-IT = TuBerculous Meningitis-Intensified Therapy):N. Engl. J. Med. 2016, 374, 124.
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