Seit etwa zehn Jahren empfehlen internationale Leitlinien
implantierbare Cardioverter-Defibrillatoren (ICD) zur Primär- und
Sekundärprophylaxe sowohl bei ischämischer als auch bei nicht-ischämischer
Herzinsuffizienz. Während der letalitätssenkende Effekt bei ischämischer
Kardiomyopathie (ICMP) in mehreren Studien klar bestätigt werden konnte, ist
die Evidenz für den primärprophylaktischen Nutzen der ICD-Implantation bei
nicht-ischämischer Kardiomyopathie (NICMP) wesentlich geringer und beruht
vorwiegend auf Subgruppenanalysen älterer Studien und Metaanalysen kleinerer
Studien aus den letzten 15 Jahren. Inzwischen hat sich die medikamentöse
und nicht-medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz jedoch weiter verbessert.
In der DANISH-Studie wurde nun erstmals randomisiert und kontrolliert die
Wirksamkeit der primärprophylaktischen ICD-Implantation bei NICMP mit einer
zeitgemäßen Standardtherapie verglichen (1). DANISH war zwar partiell
industriegesponsert, Planung des Studiendesigns, Durchführung, Datenanalyse und
Verfassen des Manuskripts erfolgten aber ohne Beteiligung der Industrie.
Methodik und Charakteristika der Patienten: Es
wurden in fünf dänischen Implantationszentren insgesamt 1.116 Patienten mit
symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion = EF: ≤ 35%;
NYHA II-IV) eingeschlossen, die nicht durch eine Koronare Herzkrankheit (KHK)
verursacht war (KHK-Ausschluss durch Koronarangiographie, Angio-CT oder
Perfusionsszintigraphie). Die Patienten wurden 1:1 entweder nur für eine Standardtherapie
allein (n = 560; Kontroll-Gruppe) oder für eine zusätzliche
ICD-Implantation randomisiert (n = 556). In beiden Gruppen erhielten
58% der Patienten außerdem nach den üblichen Kriterien (meist wegen eines Linksschenkelblocks)
eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) mittels eines Schrittmachers mit
biventrikulärer Stimulation. Die CRT-Indikation musste vor der Randomisierung
gestellt worden sein. Fast alle Patienten erhielten ACE-Hemmer und Betablocker
in Zieldosierung, knapp 60% einen Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten. Primärer
Endpunkt war die Gesamtletalität. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Plötzlicher
Herztod und kardiovaskulärer Tod. In der ICD-Gruppe erhielten 14 Patienten keinen
ICD (ein Patient starb vorher, bei zwei Patienten war die Implantation nicht
erfolgreich, elf Patienten zogen die Einwilligung zurück). In der Kontroll-Gruppe
erhielten 27 Patienten doch einen ICD (24 wegen Ereignissen durch
Rhythmusstörungen, drei auf Wunsch der behandelnden Ärzte). Bei 5% der
ICD-Träger wurde das Gerät entfernt oder deaktiviert (wegen Infektion bzw. auf
Wunsch).
Ergebnisse: Nach einer
mittleren Nachbeobachtungszeit von 67,6 Monaten war der primäre Endpunkt
(Gesamtletalität) in der ICD-Gruppe bei 21,6%, in der Kontroll-Gruppe bei 23,4%
der Patienten eingetreten (Hazard Ratio = HR: 0,87; 95%-Konfidenzintervall = CI:
0,68-1,12; p = 0,28). Zu einem kardiovaskulären Tod kam es bei 13,8%
vs. 17,0% der Patienten (HR: 0,77; CI: 0,57-1,05; p = 0,10). Die
Ergebnisse unterscheiden sich nicht signifikant. Der Plötzliche Herztod war unter
ICD-Therapie signifikant seltener: bei 4,3% vs. 8,2% der Patienten (HR: 0,50; CI:
0,31-0,82; p = 0,005). Bei 11,5% der ICD-Träger kam es zu adäquaten
Schockabgaben wegen Kammerflimmerns oder -flatterns. Auch bei den Subgruppen waren die Ergebnisse weitgehend gleich – eine Ausnahme
ergab sich jedoch beim Vergleich der Altersgruppen: Innerhalb der Subgruppe ≤ 59 Jahre
zeigte sich ein signifikanter Vorteil der ICD-Implantation bei der
Gesamtletalität. Eine ICD-Infektion trat bei 4,9% vs. 3,6% der Patienten auf (HR:
1,38; CI: 0,73-2,63; p = 0,29), und bei 5,9% der ICD-Träger kam es zu
inadäquaten Schockabgaben.
Diskussion: Auffällig ist in der
DANISH-Studie die geringe Ereignisrate von Arrhythmien im Vergleich zu älteren
ICD-Studien. Möglicherweise ist dieser Befund Ausdruck eines generell
niedrigeren Risikos bei NICMP verglichen mit ICMP, aber wohl auch Folge der in
DANISH sehr guten medikamentösen und nicht-medikamentösen Standardtherapie. Entsprechend
beträgt bei den Ursachen der Gesamtletalität der Anteil nicht-kardiovaskulärer
Todesfälle etwa ein Drittel; er ist so hoch wie in keiner anderen Studie zur
Herzinsuffizienz. Dies wird als Hauptgrund dafür angesehen, dass sich in DANISH
beim primären Endpunkt Gesamtletalität kein Vorteil durch eine primärprophylaktische
ICD-Implantation bei NICMP zeigte. In einem begleitenden Editorial wird darauf
hingewiesen, dass bei Patienten außerhalb klinischer Studien tendenziell mehr
Komorbiditäten vorliegen und somit ein noch höheres „konkurrierendes“ nicht-kardiovaskuläres
Risiko besteht. Deshalb könnte der potenzielle Nutzen durch einen ICD –
besonders bei optimierter Standardtherapie der Herzinsuffizienz – sogar noch
geringer sein (2). Demgegenüber fand sich in DANISH der sekundäre Endpunkt Plötzlicher
Herztod nahezu halbiert. Und die Subgruppe der Patienten < 60 Jahre
schien auch hinsichtlich der Gesamtletalität von einer ICD-Implantation zu
profitieren. Sekundäre Endpunkte und Analysen von Subgruppen sind zwar stets
mit Vorbehalt zu interpretieren, sie deuten aber doch auf die zentrale
Bedeutung der Patientenselektion hin: Profitieren könnten insbesondere
„jüngere“ Patienten, die einerseits ein hohes Arrhythmierisiko und andererseits
ein geringes Risiko haben, an einer anderen Ursache zu sterben. Bei der
Indikation für einen ICD sind auch die nicht unbeträchtlichen Implantatrisiken zu
bedenken, wie Infektionen und unangemessene ICD-Schocks. Sie zeigten sich hier
erneut – wie in einer früheren dänischen Studie, über die wir berichtet haben
(3, 4).
Die generellen Empfehlungen der aktuellen Leitlinien
für eine primärprophylaktische ICD-Implantation bei NICMP lassen sich bei Berücksichtigung
der DANISH-Ergebnisse unseres Erachtens nicht aufrechterhalten. Sie werden in
der täglichen Praxis in vielen Zentren ohnehin nicht so umgesetzt, denn
klinische Erfahrung und manchmal wohl auch finanzielle Restriktionen sprechen
dagegen. Der Ansicht einer „ICD-Unterversorgung“ bei NICMP-Patienten wird mit
dieser Studie der Wind aus den Segeln genommen. Künftige Studien sollten –
soweit ethisch möglich – weiter klären, welche Patienten unter optimaler
„Standardtherapie“ zusätzlich von einer primärprophylaktischen ICD-Implantation
bei NICMP profitieren.
Fazit: Erstmals wurde in einer
Studie randomisiert und kontrolliert die Wirksamkeit der primärprophylaktischen
ICD-Implantation bei nicht-ischämischer Herzinsuffizienz mit einer
Standardtherapie allein verglichen. Es fand sich kein Vorteil beim primären
Endpunkt Gesamtletalität. Das Ergebnis widerspricht aktuellen Leitlinien, die
in dieser klinischen Situation generell eine ICD-Implantation empfehlen. Die
Ergebnisse beim sekundären Endpunkt Plötzlicher Herztod und in einer Subgruppe
(Alter < 60 Jahre) deuten aber darauf hin, dass spezielle
Patienten (z.B. „jüngere“ mit wenig Komorbiditäten und hohem Arrhythmierisiko)
doch profitieren und bestätigen die an vielen Zentren ohnehin bereits geübte
Praxis. Künftige Studien sollten bei dieser Patientengruppe das Ziel haben,
klinische Kriterien für die ICD-Indikation zu präzisieren.
Literatur
- Køber, L., et al. (DANISH= Danish study to Assess the efficacy of ICDs in patients with Non-ischemicSystolic Heart failure on mortality): N. Engl. J. Med. 2016.
- McMurray, J.J.: N. Engl.J. Med. 2016.
- Kirkfeldt, R.E., et al.: Eur. Heart J. 2014, 35,1186.
- AMB 2014, 48, 63.
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