Das kutane bullöse Pemphigoid ist die häufigste blasenbildende
Autoimmunerkrankung der Haut (1). Sie ist durch Bildung von Antikörpern gegen Strukturproteine
der Haut charakterisiert. Die Antigene liegen an der Verbindung zwischen Dermis
und Epidermis. Die Inzidenz in Zentral-Europa und Großbritannien variiert
zwischen 14 und 42 Neuerkrankungen pro Jahr und pro einer Mio. Einwohner (2).
Sie haben sich im letzten Jahrzehnt verdoppelt (3). Die Erkrankung verläuft mit
starkem Juckreiz, Blasenbildung und Entzündung. Sie ist häufiger bei Patienten
> 70 Jahre und geht oft in eine chronisch-progressive Form über (4).
Die Hautläsionen sind Eintrittspforten für Infektionen bis hin zur Sepsis. Das
bullöse Pemphigoid ist mit erhöhter Morbidität und Letalität assoziiert (2, 5).
Prednisolon oral ist die Standardtherapie seit mehr als einem halben
Jahrhundert (4). Aber die systemische (Langzeit-)Therapie bringt erhebliche und
lebensbedrohliche Komplikationen mit sich. Die lokale Applikation hochpotenter
Glukokortikosteroide ist ebenfalls wirksam, hat aber weniger Nebenwirkungen (6).
Sie ist jedoch schwierig, wenn größere Areale der Haut oder der ganze Körper betroffen
sind. Es werden also wirksame systemische Therapieoptionen mit weniger
Nebenwirkungen benötigt. Tetrazykline wurden wegen ihrer antientzündlichen Wirkung
bereits eingesetzt, aber eine Cochrane-Analyse hat nur eine kleine Studie
gefunden, die dieses Konzept unterstützt (7). Nun haben Autoren aus Großbritannien
und Deutschland eine Studie zu dieser Behandlung publiziert (8).
Im Vorfeld wurden Dermatologen kontaktiert und
befragt, ob sie an einer solchen Studie teilnehmen möchten. Als Erfolg der
Doxycyclin-Therapie in der akuten Phase wurde von den Dermatologen eine
Reduktion der Blasenbildung um 25% weniger als unter systemischer Glukokortikosteroid-Behandlung
angesehen und gleichzeitig mussten die Nebenwirkungen um 20% niedriger sein.
Auf dieser Grundlage wurde eine Studie zur Akutbehandlung des bullösen kutanen
Pemphigoids (BLISTER; 8) gestartet, in der die systemische Therapie mit
Doxycyclin mit der systemischen Glukokortikosteroid-Therapie verglichen wurde.
Die Studie war auf Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich Wirksamkeit und auf
Überlegenheit hinsichtlich der Langzeit-Nebenwirkungen ausgelegt.
In diese prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie
wurden Patienten mit der Erstdiagnose Pemphigoid aus Großbritannien (54 Zentren) und Deutschland (7 Zentren) eingeschlossen,
die drei oder mehr Blasen an mindestens zwei unterschiedlichen Stellen hatten.
Die Diagnose musste mittels Immunfluoreszenz-Mikroskopie gesichert werden, d.h.,
es mussten IgG oder Komplement C3 oder beides in der dermato-epidermalen
Verbindungszone nachweisbar sein. Die Gruppen wurden hinsichtlich des
Schweregrades stratifiziert. Als milde Form galten 3-9 Blasen, als mittlere 10-30
und als schwere Form > 30. Eine Gruppe erhielt Doxycyclin (200 mg/d),
die andere systemisch Prednisolon (0,5 mg/kg/d). Die lokale Anwendung von
Glukokortikosteroiden war in den ersten drei Wochen erlaubt (< 30 g/Woche).
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil an Patienten, die nach
sechs Wochen Therapie ≤ 3 Blasen hatten. In der
Doxycyclin-Gruppe wurde eine 25% geringere Reduktion der Blasen angenommen, und
eine Grenze von 37% für die Nicht-Unterlegenheit eingeräumt. Der Endpunkt für die
Sicherheit war der Anteil schwerer lebensbedrohlicher Therapie-assoziierter
Nebenwirkungen (Grad 3-5) bis zu Woche 52. Bei der Auswertung wurden
die Gruppen hinsichtlich Schweregrad, anderer Krankheiten, Alter und
Karnofsky-Index stratifiziert. Zwischen März 2009 und Oktober 2013 wurden insgesamt
132 Patienten in die Doxycyclin-Gruppe und 121 in die Prednisolon-Gruppe
randomisiert. Das mediane Alter der Patienten lag bei 78 Jahren (± 9,7),
und 173 (68%) der 253 hatten zu Beginn eine mittlere bis schwere Manifestation
der Erkrankung.
Ergebnisse:
In der Doxycyclin-Gruppe hatten nach sechs Wochen 83 (74%) der auswertbaren 112 Patienten
≤ 3 Blasen, in der Prednisolon-Gruppe waren es 92 (91%) von 101 Patienten.
Die angepasste Differenz war 18,5% (90%-Konfidenzintervall = CI: 11,1-26,1),
Damit lag der Unterschied innerhalb der vorher festgesetzten Grenze (CI: 26,1%-37%).
Subgruppenanalysen ergaben keinen Unterschied bei den verschiedenen Schweregraden
der Erkrankung zu Beginn. Insgesamt war die Wirksamkeit bei schweren Formen in
beiden Behandlungsarmen schwach. Therapie-assoziierte schwere Nebenwirkungen
und Todesfälle nach 52 Wochen ereigneten sich bei 18% (22 von 121) in der
Doxycyclin-Gruppe und bei 36% (41 von 113) in der Prednisolon-Gruppe
(Differenz: 19,0%; CI: 7,9-30,1; p = 0,001). Der unseres Erachtens
wichtigste Unterschied fand sich bei den Therapie-assoziierten Todesfällen: 11
in der Prednisolon-Gruppe (vorwiegend Infektionen, Pneumonien) und 3 in der
Doxycyclin-Gruppe.
Diskussion:
Kritisch zu sehen ist die etwas willkürliche Festlegung der Grenze für die
Nicht-Unterlegenheit in der Wirksamkeit. Sie war ein Kompromiss aus den Befragungsergebnissen
der Dermatologen und der möglicherweise zu erreichenden Patientenzahl. Mit 37% weicht
sie von den üblicherweise angenommenen 25% ab (s. hierzu auch den
Kommentar bei 9). Trotz dieses Schwachpunkts loben die Kommentatoren die Studie
als sehr relevant sowie praxisnah (9) und schlagen zwei alternative
therapeutische Vorgehensweisen vor: 1. Man beginnt mit Doxycyclin plus einem
hochpotenten topischen Glukokortikosteroid. Bei ungenügendem Ansprechen wird
kurzzeitig ein Glukokortikosteroid systemisch hinzugegeben. 2. Man beginnt
mit einem Glukokortikosteroid systemisch plus einem hochpotenten topischen
Glukokortikosteroid und geht danach in eine Erhaltungsphase mit Doxycyclin über
(9).
Fazit: Die
lokale Anwendung eines hochpotenten Glukokortikosteroids ist die beste
Behandlungsoption beim bullösen kutanen Pemphigoid. Sind jedoch große
Hautareale betroffen, ist häufig (zusätzlich) eine systemische Therapie mit
einem Glukokortikosteroid notwendig. Bei diesen Patienten war in dieser Studie
eine initiale Behandlung mit Doxycyclin nach vorher festgelegten Vergleichskriterien
nicht weniger wirksam (real jedoch etwas weniger) als die systemische mit
Prednisolon, hatte aber deutlich weniger lebensbedrohliche (Langzeit-)Nebenwirkungen.
Literatur
- Schmidt, E., und Zillikens, D.:Lancet 2013, 381, 320.

- Langan, S.M., et al.: BMJ 2008, 337,a180.
- Joly, P., et al.: J. Invest.Dermatol. 2009, 129, 1681.

- Lever, W.F.: Medicine(Baltimore) 1953, 32,1.

- Joly, P., et al.: J. Invest. Dermatol. 2012, 132, 1998.

- Venning, V.A., et al.:Br. J. Dermatol. 2012, 167, 1200.

- Kirtschig, G., et al.: CochraneDatabase Syst. Rev. 2010;10:CD002292.

- C., et al. (BLISTER = BuLlous PemphIgoidSteroids and TEtRacyclines): Lancet 2017.

- Grantham, H.J., etal.: Lancet 2017.

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