Zusammenfassung: Die
mit
Clostridium difficile (C. diff.)
assoziierten Erkrankungen (CDAD) haben in den letzten Jahrzehnten
deutlich zugenommen. Sie erklären –
als einer der wenigen fassbaren Faktoren –
die Zunahme der Letalität in den Krankenhäusern der
Industrieländer. Die hohe Letalität der CDAD betrifft
besonders ältere Menschen. Dem Robert Koch-Institut wurden im
Jahr 2016 insgesamt 2.337 schwere Erkrankungen in Deutschland
gemeldet. Vorsichtige Schätzungen gehen von 500.000 CDAD pro
Jahr in den USA aus. Hauptursache ist die Verordnung von Antibiotika.
Daher sollten strenge Indikationen für Antibiotika beachtet und
unnötige antibiotische Prophylaxen vermieden werden. Wichtigste
Wirkstoffe zur Behandlung schwer verlaufender CDAD sind nach wie vor
Vancomycin und Metronidazol. Möglicherweise können künftig
Erkrankungen bei Risikopatienten durch Immunisierung vermieden
werden.
Allgemeines:
Die CDAD betrifft in der Regel den Dickdarm, dessen Schleimhaut durch
Toxine des Erregers geschädigt wird. C. diff.
ist auch in der Darmflora (Mikrobiom) gesunder Erwachsener in
geringer Menge vorhanden, kann aber durch Anwesenheit von Antibiotika
einen Wachstumsvorteil erlangen und sich stärker ausbreiten.
Außerdem wird durch Antibiotika die Toxinproduktion von
C. diff.
induziert. Der Nachweis von Toxin A und/oder B im Stuhl ist
daher auch der diagnostische Goldstandard bei Patienten mit
entsprechenden Symptomen und Risikofaktoren. Das führende
klinische Symptom der CDAD ist Diarrhö. Bei schwer Erkrankten
können sich auf der Dickdarmschleimhaut sog. Pseudomembranen
ausbilden (Pseudomembranöse Kolitis). Sie sind ein leicht
erkennbarer und unverwechselbarer endoskopischer Befund. Es kann
allerdings im Verlauf der Erkrankung auch zu einem toxischen
Megakolon kommen, bei dem die Diarrhö nicht mehr im Vordergrund
steht, sondern ein akutes Abdomen, manchmal sogar mit Perforation.
Bei Patienten, bei denen während eines stationären
Krankenhausaufenthalts Diarrhö auftritt, sollte immer an eine
CDAD gedacht werden (Übersicht bei 1; vgl. Tab. 1).
Diagnostik:
Das Wichtigste sind der klinische Untersuchungsbefund und die
Anamnese. Entwickelt ein Patient die oben beschriebenen Symptome
während oder nach einer antibiotischen Therapie im Krankenhaus
oder ambulant, steht bei der Differenzialdiagnose die CDAD weit oben.
Dabei kann die antibiotische Therapie schon Monate zurückliegen
oder sogar nur als Einzeldosis („single shot“) erfolgt
sein. Etwas weniger als die Hälfte der gastrointestinalen
Nebenwirkungen (NW) von Antibiotika ist eine CDAD (45). Finden sich
bei der Kolonoskopie Pseudomembranen, ist die Diagnose sicher. Bei
schwer Erkrankten mit klinischem Verdacht auf eine CDAD sollte die
Therapie sofort beginnen, auch wenn die Stuhldiagnostik noch auf dem
Weg ist. Aus einer möglichst frischen, breiig-flüssigen
Stuhlprobe, welche rasch transportiert und bis zur Testung von
C. diff.
bzw. seinen Toxinen bei einer Temperatur zwischen +2 bis +8°C
gelagert werden sollte, können die in Tab. 2
zusammengefassten Tests durchgeführt werden. Von größtem
diagnostischem Nutzen ist hierbei der Nachweis der Toxine A und B.
Wegen der nicht sehr hohen Sensitivität kann bei fraglicher
Diagnose als schneller und kostengünstiger Suchtest der Nachweis
der Glutamat-Dehydrogenase (GDH) eingesetzt werden. Dies ist aber bei
schwer Erkrankten eher die Ausnahme. Ein positiver Test ohne Symptome
ist klinisch nicht relevant. Keiner der Tests ist zur
Verlaufskontrolle geeignet, und auch hygienische Maßnahmen
(s.u.) sollten sich nicht am Testergebnis, sondern nur an der
klinischen Symptomatik orientieren.
Epidemiologie und
Risikofaktoren:
Die CDAD zählt zu den wenigen identifizierbaren Ursachen, die in
den letzten Jahren zu einem Anstieg der Morbidität und Letalität
in Krankenhäusern geführt haben (3-7). Man geht in den USA
von 500.000 Erkrankten pro Jahr aus, von denen 29.000 an den
Folgen sterben (8). Die Letalität infolge CDAD ist zwischen 2000
und 2007 um 400% gestiegen (4). Sie betrifft vor allem Patienten
> 80 Jahre (9). In München und Nürnberg war in
den Jahren 2013-2016 etwa jeder 100. Todesfall mit CDAD
assoziiert (45). Die in Deutschland entstehenden Kosten werden auf
jährlich 464 Mio. € geschätzt (46), in den
USA auf 436 Mio. bis 6 Mrd. US$ (10).
Nach wie vor ist der
Einsatz von Antibiotika der größte Risikofaktor für
eine schwer verlaufende CDAD (11). Studien zeigen, dass bei ca.
20-30% der Antibiotika-Therapien in Krankenhäusern keine
Indikation besteht, d.h. die Therapie ist nicht nur überflüssig,
sondern sogar gefährlich (12-16). Die Gründe für
diesen Missstand sind vielfältig; ungenügende Ausbildung,
Unsicherheit und ungerechtfertigtes Sicherheitsgefühl bei der
Verschreibung von Antibiotika gehören dazu. Oft wird verdrängt,
dass Antibiotika zum Teil erhebliche NW verursachen können. Ca.
30% der NW, die innerhalb von 90 Tagen nach Gabe von Antibiotika
auftreten, sind CDAD (16, 17). Zu beachten ist, dass alle
Antibiotika diese NW verursachen können, wobei es Hinweise gibt,
dass die Assoziation mit oralen Cephalosporinen und Clindamycin
besonders stark und die mit Co-trimoxazol und Doxycyclin geringer
ist. Die Wahl des Antibiotikums ist zwar immer vom Erreger der
Infektion abhängig, aber angesichts der Häufigkeit und
Bedeutung dieser NW kann die Meinung vertreten werden, dass es für
orale Cephalosporine bei Erwachsenen kaum eine klare Indikation gibt.
Andere bekannte und von uns schon früher referierte
Risikofaktoren für die CDAD sind: parenterale Ernährung,
Einnahme von Protonenpumpenhemmern und Schweregrad der zu Grunde
liegenden Erkrankung (18). Im Gegensatz zu Nordamerika fand sich in
Europa keine so eindeutige Korrelation des Schweregrads der
Erkrankung mit den PCR-Ribotypen 027 von C. diff.
(19, 20).
Neben Antibiotika sind
auch interne Faktoren (Wirtsfaktoren) an der Entstehung und dem
Schweregrad der CDAD beteiligt. Bilden Patienten im Rahmen einer CDAD
vermehrt Antikörper gegen C. diff.-Toxine,
sind Rezidive seltener (21-23). Aus diesem Befund leiten sich zwei
neue therapeutische Strategien ab: aktive Immunisierung sowie
Injektion von Antikörpern gegen diese Toxine (34; s.u.). Neben
den häufigeren Komorbiditäten wird auch die Alterung des
Immunsystems (Immunoseneszenz)
als Ursache für die schweren Verläufe bei alten Patienten
angenommen.
Therapie:
Wir haben mehrfach über die verschiedenen Therapieoptionen
berichtet (24-29). Die Therapie orientiert sich vorwiegend an den
Symptomen und Risikofaktoren.
Metronidazol und
Vancomycin (vgl. 24, 25):
Die
initiale Überlegung bei einer Antibiotika-induzierten CDAD
muss immer sein, ob das Antibiotikum abgesetzt werden kann und ob
dies als therapeutische Maßnahme bereits genügt. Bei
multimorbiden älteren Patienten reicht dies allein oft nicht
aus. Zudem gibt es Patienten, die durch die CDAD stark gefährdet
sind: z.B. Patienten > 65-70 Jahre, mit Colitis
ulcerosa, Immundefizienz, nach gastrointestinalen Operationen,
Hypalbuminämie, Malnutrition, Einnahme von Protonenpumpenhemmern
und solche mit mehreren Begleiterkrankungen. Diese Risikopatienten
bedürfen bei klinischem Verdacht neben supportiven Maßnahmen
(Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten) rasch einer
spezifischen Therapie, d.h. noch bevor die Ergebnisse der
Stuhldiagnostik vorliegen, wobei Wirkstoffe kontraindiziert sind, die
die Darmmotilität hemmen (z.B. Loperamid). Bei diesen Patienten
kann sich der Zustand sehr schnell verschlechtern. Nach wie vor sind
Metronidazol und Vancomycin in dieser Situation der Gold-Standard.
Die Wahl zwischen beiden Wirkstoffen hängt wesentlich von der
klinischen Einschätzung ab. Ist der Verlauf der CDAD nicht
rapide und die Symptomatik (noch) nicht schwer (s. Tab. 1),
kann Metronidazol in der Dosierung von zwei- bis dreimal 500 mg/d
per os für 10-14 Tage eingesetzt werden. Metronidazol ist
auch i.v. wirksam.
Metronidazol per os hat
gegenüber Vancomycin jedoch einen pharmakodynamischen Nachteil,
denn es muss zunächst
resorbiert und dann zum
Wirksamwerden im
Darm sezerniert werden. Diese Verzögerung besteht bei der oralen
Vancomycin-Therapie nicht. Daher werden Patienten mit schwerer und
komplizierter CDAD mit Vancomycin per os in der Dosierung viermal
125 mg/d über 10-14 Tage behandelt (30). Für eine
bessere Wirksamkeit höherer Dosierungen fand sich keine Evidenz
aus Studien. Vancomycin wirkt direkt im Darm und wird nicht
resorbiert, was den Vorteil hat, dass es nicht zu systemischen
Wirkungen und NW kommt. Für die orale Anwendung können die
für die i.v. Therapie zugelassenen Trockensubstanzen
kostengünstig eingesetzt werden. Für eine bessere
Wirksamkeit der Kombination von Metronidazol plus Vancomycin gibt es
keine gesicherte Evidenz. Trotzdem wird bei schwerkranken Patienten
häufig Metronidazol i.v. und Vancomycin oral gegeben. Bei
schwerkranken Patienten, die nicht schlucken können, kann
Vancomycin antegrad über Duodenalsonde oder retrograd als
Einlauf verabreicht werden. Primär sprechen 75-95% der Patienten
auf Metronidazol oder Vancomycin an. Bisher gibt es keine Studien bei
Patienten mit schwerer oder komplizierter CDAD, in denen
Metronidazol, Vancomycin und Fidaxomicin direkt verglichen werden. Es
gibt nur indirekte Vergleiche (31). Bei Peritonitis und
Darmperforation kann die Kolektomie lebensrettend sein, wenn sie
nicht zu spät, z.B. im septischen Schock, erfolgt (32). Dieser
chirurgische Eingriff wird derzeit als ultima ratio eingestuft; die
Letalität ist mit 41% sehr hoch (32).
Fidaxomicin:
Wir haben mehrfach über Fidaxomicin berichtet (vgl. 25).
Theoretisch hat der Wirkstoff den Vorteil, dass er möglicherweise
das Mikrobiom des Patienten weniger schädigt als andere
nichtresorbierbare Antibiotika (33), denn Rezidive waren nach
Fidaxomicin seltener (25). Die sehr hohen Kosten von Fidaxomicin im
Vergleich zu Vancomycin oder Metronidazol sind allerdings ein Grund,
warum es sehr selten eingesetzt wird, in der Regel nur als
Reservemedikament bei Patienten mit mehr als einem Rezidiv oder
speziellen klinischen Problemen.
Monoklonale Antikörper
gegen C. diff.-Toxine:
Wir haben vor kurzem über Bezlotozumab berichtet (34). Dieser
humanisierte monoklonale Antikörper gegen C. diff.-Toxin B
zeigte in ersten klinischen Studien einen Vorteil hinsichtlich der
Häufigkeit von Rezidiven, nicht jedoch hinsichtlich des
initialen Ansprechens. Der Antikörper wurde daher zur Behandlung
von Rezidiven in Kombination mit einem wirksamen Antibiotikum für
Erwachsene zugelassen. Das Ziel einer Behandlung mit Antikörpern
ist jedoch, dass diese als Monotherapie ausreichen und somit die
Mikrobiota des Patienten nicht geschädigt werden. Dieser Weg ist
langfristig – neben der (präventiven) Impfung –
wahrscheinlich die beste Option, die CDAD und Rezidive zu vermeiden.
Warum Actoxumab, ein Antikörper gegen Toxin A, in dieser
Studie (34) nicht wirksam war, ist noch nicht geklärt.
Impfungen:
Impfstoffe befinden sich zurzeit in klinischen Phase-II/III-Studien.
In einer Phase-III-Studie wird die Induktion von Antikörpern
gegen Toxin A und B untersucht. Mit ersten Ergebnissen ist Ende
2017 zu rechnen. In diese Studie gehen zwei große
Patientenkohorten ein: Eine wurde mindestens zweimal im Jahr
stationär systemisch mit Antibiotika behandelt, die andere wurde
nach der Impfung zu einer geplanten größeren Operation ins
Krankenhaus aufgenommen (35). Die EU fördert zurzeit eine Studie
zur Entwicklung eines sublingualen Impfstoffs gegen C. diff.
(36). Hierzu werden nichtpathogene Sporen von C. diff.
verwendet, die auf ihrer Oberfläche die entsprechenden Antigene
zur Induktion einer Immunantwort tragen.
Stuhltransplantation:
Über diese etwas ungewöhnliche Behandlung haben wir
wiederholt berichtet (28). In einigen Fallserien wurden günstige
Ergebnisse bestätigt. Inzwischen wurde ein Modell entwickelt,
das eine gute Vorhersage erlaubt, welche Patienten von einer
Stuhltransplantation (fäkaler Mikrobiomtransfer) profitieren.
Leider sind es die schwerkranken und komplizierten Patienten, die auf
diese Behandlung schlecht ansprechen (37). Auch sind die
Stuhltransplantate noch schlecht charakterisiert, und das Wissen über
die wirksamen Bestandteile ist gering. Es hat sich gezeigt, dass mit
den Stuhlpräparationen mancher Spender bessere Resultate zu
erzielen sind als mit anderen. Vielleicht könnten auch durch
zwischengeschaltete Kulturen oder aus den Überständen der
bakteriellen Kulturen Faktoren ermittelt werden, die den positiven
Effekt bewirken. Um einen besseren Überblick über die
Patienten zu behalten, die sich einer Stuhltransplantation unterzogen
haben, wurden in den USA vom NIH Mittel für die Einrichtung
eines nationalen Registers zur Verfügung gestellt (38).
Probiotika:
Die Ergebnisse der Behandlung und Prophylaxe der CDAD mit Probiotika
(Lakto-/Bifidobakterien) sind bisher wenig überzeugend (39;
vgl. 29). Obwohl eine Cochrane- Analyse von 23 qualitativ
mäßigen Studien zum Schluss kam, dass Probiotika in dieser
Indikation effektiv und sicher sind (40), hat die amerikanische
Gesellschaft für Infektionserkrankungen Probiotika nicht in ihre
Empfehlungen aufgenommen: Es fehlten gute Studien und es bestünde
die Gefahr von Blutinfektionen mit Probiotika bei schwerkranken
Patienten. Wir sehen zurzeit keine Indikation für Probiotika in
der Prophylaxe oder in der Therapie der CDAD.
Therapie bei
Rezidiven:
CDAD-Rezidive ereignen sich bei 15-35% der Patienten. Die häufigste
Ursache ist eine erneute Behandlung mit einem Antibiotikum, nicht
selten ohne klare Indikation. Das erste Rezidiv kann wie die primäre
Erkrankung behandelt werden. Resistenzen von C. diff.
gegen Vancomycin und Metronidazol sind nicht bekannt. Beim zweiten
und bei weiteren Rezidiven ist eine ausschleichende
Vancomycin-Therapie indiziert. Leider gibt es hierfür keine gute
Evidenz aus klinischen Studien. Folgendes Vorgehen kann ab dem
zweiten Rezidiv empfohlen werden: viermal 125-500 mg/d für
14 Tage, danach zweimal 125-500 mg/d für 7 Tage,
danach einmal 125-500 mg für 7 Tage, danach 125-500 mg
jeden 2. Tag für 7 Tage und abschließend
125-500 mg jeden 3. Tag für 2-8 Wochen, also eine
minimale Therapiedauer von 7 Wochen. Die Idee hinter diesem
Schema ist die Tatsache, dass Vancomycin die Sporen von C. diff.
nicht bekämpft. Durch die intermittierende Gabe könnte es
den Sporen ermöglicht werden, sich in vegetative Formen
umzuwandeln, die dann von dem Antibiotikum eliminiert werden.
Bei Patienten mit
Rezidiv(en) sind auch die (teuren) Wirkstoffe Fidaxomicin (Dificlir®;
per os zweimal 200 mg/d für 10 Tage; vgl. 25; 41)
oder Bezlotoxumab (Zinplava®;
i.v. einmal 10 mg/kg über eine Stunde; vgl. 34) plus
Vancomycin zu erwägen.
Verhinderung der CDAD:
Vermeiden
von Antibiotikaprophylaxen:
Bei Patienten, die sich operativen Eingriffen unterziehen, reicht
häufig eine einzige prä- oder perioperative Gabe eines
Antibiotikums aus, eine CDAD auszulösen. In USA wird die Zahl
solcher Antibiotika-Gaben vorsichtig auf 25 Mio./Jahr geschätzt
(42). Bei vielen Eingriffen besteht keine sichere wissenschaftliche
Grundlage für dieses Vorgehen. Hier sind dringend Studien nötig,
um bestimmte Patientengruppen und Eingriffe besser zu
charakterisieren, die von einer solchen Prophylaxe profitieren.
Hygienische Aspekte:
Wenn möglich, sollten die Patienten mit CDAD einzeln oder in
Kohorten isoliert werden. Bei Pflege und Behandlung sollten
Handschuhe und Schutzkittel getragen werden. Stethoskope und anderes
Untersuchungsgerät sollte nach dem Gebrauch bei solchen
Patienten desinfiziert werden. Die Hände- und
Flächendesinfektion sollte mit sporoziden Mitteln erfolgen (43).
Allerdings haben systematische Untersuchungen gezeigt, dass die
Übertragung von Toxin-bildenden C. diff.
im
Krankenhaus gering war, wenn die Erkrankten nicht inkontinent waren
und eigene Toiletten benutzten (44).
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