Zusammenfassung:
Kopfschmerz sollte nach den Kriterien der Internationalen
Kopfschmerzgesellschaft (IHS) differentialdiagnostisch abgeklärt
werden. Migräne ist nach Spannungskopfschmerzen die häufigste
Kopfschmerzdiagnose und auch ihr häufigstes neurologisches
Symptom. Der Verlauf ist in der Regel episodisch, seltener chronisch.
Bei der akuten Migräneattacke wirken nichtsteroidale
Antirheumatika manchmal unzureichend, so dass ein Triptan
erforderlich wird. Zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne
stehen mehrere Stoffe mit gleichwertiger Evidenz für ihre
Wirksamkeit zur Verfügung (s. Tab. 1 und 2). Aus einer Migräne
oder einem Spannungskopfschmerz kann sich ein Kopfschmerz durch zu
häufigen Gebrauch von Medikamenten entwickeln, der durch
Analgetikaentzug behandelt werden sollte.
Einleitung:
Die Internationale Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD)
teilt Kopfschmerzen in die großen Gruppen der primären und
sekundären Kopfschmerzen ein und listet mehrere Dutzend
verschiedener Kopfschmerzsyndrome auf (1). Mit Abstand am häufigsten
sind zwei Diagnosen aus der Gruppe der primären Kopfschmerzen:
Spannungskopfschmerz (Prävalenz: 60%) und Migräne
(Prävalenz: etwa 15%; 2). Aus diesen beiden Kopfschmerzsyndromen
kann sich (zusätzlich) ein Kopfschmerz durch zu häufigen
Gebrauch von Medikamenten entwickeln. Eine zerebrale Bildgebung
sollte bei atypischer Symptomatik und bei Auffälligkeiten in der
neurologischen Untersuchung erfolgen. Zur Behandlung und Prophylaxe
der Migräne können neben der Pharmakotherapie auch diverse
nicht-medikamentöse Verfahren sinnvoll sein, zum Beispiel
Entspannungstechniken, Ausdauertraining, Verhaltenstherapie,
Umstellung der Ernährung und regelmäßige,
ausreichende Schlafphasen (vgl. 31).
Die Pathomechanismen der
Migräne sind nicht abschließend geklärt. Mehrere
Neurotransmitter und Neuromodulatoren werden bei Attacken vermehrt
ausgeschüttet und können auch nach Applikation Attacken
auslösen (32), darunter Calcitonin gen-related peptide (CGRP;
33) und Pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP; 34).
Diagnose der Migräne:
Die Diagnose stützt sich auf die Anamnese häufig
halbseitiger und pulsierender Kopfschmerzen, die bei körperlicher
Belastung zunehmen und typischerweise mit Übelkeit, Licht- und
Geräuschempfindlichkeit assoziiert sind (1). Die Dauer der
Episoden beträgt meist 4-72 Stunden. Bei etwa einem Drittel der
Migränepatienten lässt sich eine Aura eruieren, die meist
die Kopfschmerzphase einleitet. Die häufigste Aura ist das
Flimmerskotom; es breitet sich langsam über das Gesichtsfeld aus
und dauert 5-60 Minuten. Die chronische
Migräne
ist eine besonders schwere Variante mit Kopfschmerzen an mindestens
15 Tagen pro Monat über einen Zeitraum von mindestens drei
Monaten. An mindestens 8 Tagen muss der Kopfschmerz die
Kriterien einer Migräne erfüllen oder auf eine Therapie mit
Triptanen ansprechen (1). Die chronische Migräne entwickelt sich
meist langsam aus einem episodischen Verlaufstyp; ein wichtiger
Risikofaktor hierfür ist ein zu häufiger Gebrauch von
Schmerzmitteln. Spannungskopfschmerz kann von Migräne abgegrenzt
werden durch dumpf-drückende und bifrontale oder holozephale
Kopfschmerzen meist geringerer Intensität sowie allenfalls sehr
gering ausgeprägte Begleitsymptome (Übelkeit, Licht- und
Geräuschempfindlichkeit).
Medikamentöse
Akuttherapie:
Prinzipiell gilt: Je früher ein Medikament bei einer
Migräneattacke eingenommen wird, umso besser wirkt es.
Analgetika und
nichtsteroidale Antirheumatika: Attacken
leichter bis mäßiger Intensität können mit
Azetylsalizylsäure (1.000 mg als Brausetablette),
Paracetamol (1.000 mg als Tablette oder Suppositorium) oder
einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID; z.B. Ibuprofen 400 bis
600 mg als Tablette oder Suppositorium) behandelt werden.
Analgetika, die zusätzlich Coffein enthalten, sind wirksamer als
Monopräparate. Sie erhöhen aber vermutlich das Risiko eines
sekundären Kopfschmerzes durch zu häufigen Gebrauch und
sollten daher vermieden werden, wenn ein Monopräparat
ausreichend wirkt. Die Zugabe von Metoclopramid zu einem Analgetikum
bzw. NSAID ist wirksam gegen Übelkeit und Erbrechen (3). Häufige
Fehler sind eine unzureichende Dosierung der Analgetika sowie eine
orale Applikation bei Übelkeit und Erbrechen. Bei Erbrechen
sollten Analgetika als Suppositorien eingenommen werden.
Ergotamine: Vor
der Einführung der Triptane waren Ergotamine und
Dihydroergotamin Mittel der Wahl bei starken Migränekopfschmerzen.
Sie sind jedoch den Triptanen hinsichtlich Wirksamkeit und
Nebenwirkungen unterlegen und werden daher kaum noch eingesetzt
(4, 5). Dihydroergotamin, das im Vergleich zu Ergotamin weniger
Übelkeit und Vasokonstriktion verursacht, ist in Deutschland
nicht mehr auf dem Markt.
Triptane: Bei
schweren Migräneattacken ist eine Behandlung mit einem Triptan
zurzeit Standard (s. Tab. 1). Triptane sind selektive
5-HT1B/1D-Agonisten.
Sie sind unspezifischen Analgetika und Ergotamin-Präparaten
hinsichtlich der Wirksamkeit bei Migräne überlegen (4).
Triptane können auch bei Cluster-Kopfschmerz eingesetzt werden.
Bei Spannungskopfschmerzen sind sie dagegen in der Regel wirkungslos.
Aktuell sind sieben
Triptane verfügbar, die sich hinsichtlich ihrer Wirklatenz,
Wirkstärke und Wirkdauer unterscheiden. Die stärker
wirksamen Triptane sind in der Regel auch mit stärkeren
Nebenwirkungen behaftet. Häufige Nebenwirkungen der Triptane
sind Übelkeit, Schwindel, Parästhesien und Müdigkeit.
Im Vergleich zu Sumatriptan, dem ersten verfügbaren Triptan, ist
bei oraler Applikation Eletriptan wirksamer und Naratriptan und
Frovatriptan etwas weniger wirksam (4, 6, 7). Naratriptan
und Frovatriptan haben das günstigste Nebenwirkungsprofil, aber
auch die längste Latenz bis zum Eintritt der Wirkung.
Frovatriptan hat die längste Halbwertszeit und kann dann
indiziert sein, wenn Wiederkehr-Kopfschmerzen nach primärem
Ansprechen häufig auftreten.
Zwei Stunden nach oraler
Einnahme eines Triptans sind Migränekopfschmerzen in ca. 70%
deutlich gemildert und in ca. 30% vollständig beseitigt. Bei
etwa 30% der Patienten treten die Kopfschmerzen innerhalb von
24 Stunden nach initialer Rückbildung wieder auf. Falls ein
Triptan nach mehrfacher Einnahme nicht wirkt, ist ein Wechsel auf ein
anderes durchaus sinnvoll. Ist die Wirkung verschiedener Triptane bei
oraler Applikation unzureichend, kann eine parenterale Anwendung die
Wirksamkeit verbessern. Der schnellste Wirkeintritt und die höchste
Wirksamkeit ist für die subkutane Applikation von Sumatriptan
belegt; die Wirkung setzt nach etwa 10 Minuten ein (8).
Nachteile dieser Applikationsform sind vermehrt Nebenwirkungen und
deutlich höhere Kosten. Alternativ kann ein Triptan oral mit ASS
oder einem NSAID kombiniert werden. Die Kombinationen sind wirksamer
als die jeweilige Monotherapie (4). Bei Migräne mit frühem
Auftreten von Übelkeit und Erbrechen empfiehlt sich eine
Applikation der Triptane als Nasenspray, Suppositorium oder subkutan.
Je früher ein Triptan appliziert wird, umso besser wirkt es. Um
aber einem sekundären Kopfschmerz durch Analgetikagebrauch
vorzubeugen, sollten Triptane erst dann eingenommen werden, wenn der
Patient den Kopfschmerz auch sicher als Migräneattacke
identifizieren kann.
Bei Migräne mit Aura
wird die Behandlung mit einem Triptan erst nach der Auraphase
empfohlen. Bei Triptanen gibt es einen fast linearen Zusammenhang
zwischen der Einnahmehäufigkeit und dem Risiko der Entwicklung
eines chronischen Kopfschmerzes (9). Daher ist bei einer hohen
Frequenz von Migräneattacken eine prophylaktische Therapie
sinnvoll.
Triptane können zu
einer Konstriktion zerebraler und koronarer Gefäße führen.
Die Kontraindikationen betreffen daher gemäß der
Fachinformation überwiegend vaskuläre Erkrankungen wie die
Koronare Herzkrankheit, Schlaganfälle in der Vorgeschichte und
eine unkontrollierte arterielle Hypertonie. Beobachtungsstudien
suggerieren, dass das kardiovaskuläre Risiko der Triptane aber
eher gering ist (10).
Medikamentöse
Prophylaxe der Migräne (vgl. Tab. 2):
Ziel einer medikamentösen Prophylaxe ist es, die Häufigkeit
und Schwere der Attacken um mindestens 50% zu reduzieren. Eine
vollständige Unterdrückung der Migräne ist meist nicht
zu erreichen. Die Indikation für eine medikamentöse
Prophylaxe ist individuell zu stellen; dabei sollten realistische
Therapieziele und potenzielle Nebenwirkungen der Medikation
gegeneinander abgewogen werden. Punkte, die für eine Prophylaxe
sprechen, sind hoher Leidensdruck, mindestens drei Attacken pro Monat
mit deutlicher Beeinträchtigung der Lebensqualität oder
eine Einnahme von Analgetika an ≥ 10 Tagen pro Monat.
Die Wirkung einer Prophylaxe sollte nach drei Monaten anhand eines
Kopfschmerzkalenders beurteilt werden, der im Idealfall bereits vor
Beginn der medikamentösen Prophylaxe begonnen wird. Wenn sich
ein Migränemittel bei einem Patienten als unwirksam
herausgestellt hat, ist ein Wechsel auf ein anderes Präparat
sinnvoll. Für eine bessere Wirksamkeit der Kombinationen von
Migräneprophylaktika gibt es keine Evidenz.
Generell ist davon
auszugehen, dass in der Prophylaxe der Migräne, wie auch bei
anderen Arten des Kopfschmerzes, Plazebowirkungen eine große
Rolle spielen (27-29; vgl. 30).
Alle Migräneprophylaktika
wurden initial für andere Indikationen entwickelt, und nicht
alle wirksamen Arzneimittel sind für die Migräneprophylaxe
zugelassen. Es empfiehlt sich, zunächst eines der für diese
Indikation zugelassenen Arzneimittel zu verwenden: Metoprolol,
Propranolol, Flunarizin oder Topiramat. Auch die Wirksamkeit von
Amitriptylin und Valproinsäure wurde in mehreren kontrollierten
Studien nachgewiesen (11). Valproinsäure ist off label
verordnungsfähig, wenn eine Behandlung mit anderen zugelassenen
Arzneimitteln nicht wirksam war oder kontraindiziert ist. Es sollte
aber bei Frauen im gebärfähigen Alter wegen Teratogenität
nicht eingesetzt werden. Amitriptylin ist besonders dann sinnvoll,
wenn zusätzlich ein Spannungskopfschmerz oder eine Depression
besteht. Kürzlich hat sich auch Candesartan in zwei
kontrollierten Studien als wirksam erwiesen (12). Bei Betablockern
ist zu beachten, dass Substanzen mit intrinsischer
sympathomimetischer Aktivität (z.B. Pindolol und Acebutolol) in
der Migräneprophylaxe nicht wirksam sind (13). Bei Arzneistoffen
mit nachgewiesener Wirksamkeit wurde in einer Metaanalyse über
eine NNT („number needed to treat“) von etwa 7 berichtet,
um eine Reduktion von Kopfschmerzen um mindestens 50% zu erreichen
(14). Kein Wirkstoff hat einen nachgewiesenen Vorteil hinsichtlich
der Wirksamkeit. Die Wahl orientiert sich vielmehr an den
potenziellen Nebenwirkungen. Sie sollte auf ein Medikament fallen,
dessen typische Nebenwirkungen für den individuellen Patienten
akzeptabel sind oder sogar therapeutisch genutzt werden können.
Eine häufige Nebenwirkung aller zugelassenen Wirkstoffe, außer
Topiramat, ist Gewichtszunahme. Migräneprophylaktika sind häufig
schon in niedrigerer Dosierung wirksam, als in der ursprünglichen
Indikation. Die medikamentöse Migräneprophylaxe kann bei
Erfolg häufig nach 6-12 Monaten wieder ausgeschlichen
werden, ohne dass die Kopfschmerzen erneut zunehmen.
Eine Sonderstellung nimmt
die medikamentöse Prophylaxe der chronischen
Migräne
ein, denn für sie ist lediglich Topiramat und Botulinumtoxin
(Onabotulinumtoxin A) zugelassen. Für andere bei episodischer
Migräne nachweisbar wirksame Migräneprophylaktika ist die
Studienlage hinsichtlich der Wirksamkeit bei chronischer Migräne
unzureichend, oder es liegen sogar negative Studien vor (Propranolol;
14). Der Nachweis der Wirksamkeit von Botulinumtoxin bei chronischer
Migräne beruht überwiegend auf zwei plazebokontrollierten
Studien; sie sind jedoch wegen methodischer Mängel kritisiert
worden (15). Der genaue Wirkmechanismus von Botulinumtoxin, das meist
an mehr als 30 Stellen an Kopf und Nacken injiziert wird, ist
unklar.
Nicht-medikamentöse
Prophylaxe:
Neben der Pharmakotherapie sind zur Behandlung und Prophylaxe der
Migräne auch diverse nicht-medikamentöse Verfahren
sinnvoll, beispielsweise Entspannungstechniken, Ausdauertraining,
Verhaltenstherapie, Umstellung der Ernährung (wenn eindeutige
Trigger identifiziert werden konnten) sowie regelmäßige
und ausreichende Schlafphasen. Viele Patienten ziehen die auf
Selbstwirksamkeit („self-efficacy
beliefs“)
beruhenden Verfahren einer Pharmakotherapie vor. Schon eine
mindestens 30-minütige Beratung führt zu einer messbaren
Reduktion der Kopfschmerztage und der Kopfschmerz-bezogenen
Beeinträchtigung (16). Regelmäßiger Ausdauersport ist
in der Migräneprophylaxe anhand der allerdings nur beschränkt
verfügbaren Evidenz ähnlich wirksam wie eine medikamentöse
Therapie (17). Mit Entspannungsverfahren lässt sich eine
Reduktion der Migränefrequenz um 35-45% erzielen. Leicht zu
erlernen und alltagstauglich ist vor allem die progressive
Muskelrelaxation nach Jacobson. Eine ähnliche Wirkstärke
hat die kognitive Verhaltenstherapie. Sie ist vor allem für
Patienten mit starker Leistungsorientierung und Stress geeignet (16).
Die Kombination einer medikamentösen Migräneprophylaxe mit
einer verhaltenstherapeutischen Intervention ist wirksamer als jede
der Maßnahmen für sich allein (18).
In den USA wurde
ermittelt, dass jeder zweite Patient mit Migräne alternative und
komplementäre Therapien einsetzt (19; vgl. auch 31).
Zur Migräneprophylaxe werden Magnesium, Vitamin B2
und Coenzym Q10 als Nahrungsergänzungsmittel von europäischen,
US-amerikanischen und kanadischen Leitlinien empfohlen, und zwar in
Ergänzung zu einer pharmakologischen Prophylaxe oder ohne diese
(20-22). Für jede dieser Substanzen liegt mindestens eine
positive kontrollierte Studie vor, wobei die Ergebnisse jedoch
widersprüchlich sind (23). Magnesium sollte bei
Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden und führt häufig
zu Diarrhö und anderen gastrointestinalen Beschwerden. Seltene
Nebenwirkungen unter Vitamin B2
waren Übelkeit und Polyurie, unter Coenzym Q10 allergische
Hautreaktion (23).
Die Evidenz für
einen migräneprophylaktischen Effekt der elektrischen
Stimulation des N. occipitalis, des N. vagus oder des
ersten Trigeminusasts ist bislang unzureichend, ebenso für die
transkranielle kortikale Magnetstimulation (24).
Therapeutischer
Ausblick:
Entsprechend der vermehrten Ausschüttung von Neurotransmittern
(z.B. CGRP; s.o.) als möglicher Auslöser der Migräne
wurden Antagonisten entwickelt; sie haben eine Wirksamkeit bei
Migräne-Attacken gezeigt (35, 36). Auch monoklonale
Antikörper gegen CGRP oder seine Rezeptoren (Eptinezumab,
Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) sind zur Prophylaxe und
Therapie in klinischer Prüfung (37, 38).
Kopfschmerz durch zu
häufigen Gebrauch von Medikamenten:
Diese häufige Ursache chronischer Kopfschmerzen betrifft etwa 1%
der erwachsenen Bevölkerung (25). Ein Kopfschmerz durch zu
häufigen Gebrauch von Medikamenten muss immer dann vermutet
werden, wenn über einen Zeitraum von mehreren Monaten
durchschnittlich an mindestens jedem zweiten Tag Kopfschmerzen
auftreten und an mindestens 10 Tagen (bei Triptanen, Opioiden
und Kombinationsanalgetika) bzw. 15 Tagen pro Monat (bei
einfachen Analgetika) Schmerzmittel eingenommen werden (1). Meist
liegt eine Migräne als Kopfschmerzsyndrom zugrunde, seltener ein
Spannungskopfschmerz. Typischerweise nimmt die Häufigkeit und
Intensität der initial nur episodischen Kopfschmerzen unter dem
zu häufigen Gebrauch zu, bis die Kopfschmerzen dann nahezu
täglich auftreten. Opioide bergen das höchste Risiko der
Entwicklung eines Kopfschmerzes durch zu häufigen Gebrauch,
gefolgt von Triptanen und Kombinationsanalgetika (9, 26). Die
Therapie der Wahl ist ein abruptes Absetzen der Analgetika, außer
bei Opioiden. Typische Symptome eines Analgetikaentzugs sind
zunehmende Kopfschmerzen, Übelkeit, Nervosität und
Schlafstörungen. Die Entzugsphase dauert meist wenige Tage; sie
ist bei Triptanen am kürzesten und mildesten. Es empfiehlt sich,
gleichzeitig mit dem Analgetikaentzug eine medikamentöse
Prophylaxe des zugrundeliegenden primären Kopfschmerzsyndroms zu
beginnen. Bei Versagen ambulanter Therapieversuche oder erheblicher
somatischer oder psychischer Komorbidität kann ein stationärer
Analgetikaentzug indiziert sein. Nach Absetzen der Analgetika bessert
sich der chronische Kopfschmerz meist innerhalb weniger Tage, wenn
auch nicht regelhaft. Nach dem Entzug sollte der Patient seinen
künftigen Analgetikakonsum in einem Kalender dokumentieren und
darauf achten, dass die Zahl der Einnahmetage bei Analgetika 15 Tage
und bei Triptanen 10 Tage pro Monat nicht überschreitet.
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