Zusammenfassung: Die
neuen Leitlinien der
European
Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society
(EAS) erweitern erheblich den Kreis der medikamentös
behandlungsbedürftigen Menschen mit Hyperlipidämien. Die
Grenze zwischen Primär- und Sekundärprävention wird
aufgehoben, und die LDL-Zielwerte werden nochmals stark herabgesetzt.
Ezetimib und PCSK9-Hemmer erhalten eine Klasse-1-Empfehlung, ohne
dass es neue und stichhaltige Belege für eine günstige
Nutzen-Risiko-Relation oder Kosteneffektivität gibt. Die
Zielvorgabe „as low as possible“ scheint aber nicht nur
für das LDL-Cholesterin, sondern auch für das Evidenzniveau
der Leitlinie zu gelten, denn diese ist in vielen formalen Punkten
kritikwürdig, sodass sie nach unserer Einschätzung
allenfalls als interessengeleitetes Positionspapier einer
industrienahen Fachgesellschaft bezeichnet werden kann.
Die ESC und EAS haben im
August 2019 ihre 3 Jahre alten Leitlinien zum Management von
Dyslipidämien „aktualisiert“ (1). Diese beinhalten
sehr weitreichende Empfehlungen, die die Diskussionen in den nächsten
Jahren bestimmen werden. Daher sollen einige wichtige Punkte hier
zusammengefasst und kommentiert werden. Die Definitionen der
angegebenen Empfehlungsgrade sowie Stufen der angegebenen Beweiskraft
sind in Tab. 1 aufgeführt.
Grundrisiko:
Ausgangspunkt aller Überlegungen ist das kardiovaskuläre
Grundrisiko (CV-GR). Dieses soll, einschließlich des
Lipidprofils, bei allen asymptomatischen Erwachsenen > 40 Jahren
(1/C) erstellt werden. Die Risikoberechnung
erfolgt mit den sog.
SCORE-Cards der ESC (SCORE = Systematic COronary Risk Evaluation;
vgl. 10). Diese basieren auf den Daten von Europäern. Es
gehen fünf Variable in diesen Rechner ein: Alter, Geschlecht,
systolischer Blutdruck, Gesamtcholesterin und Raucherstatus.
Modifizierte Versionen mit HDL-C oder Triglyzeriden (TG) stehen in
einer Web-Version zur Verfügung oder sollen erarbeitet werden.
Die Anwendung dieses Scores ist nur für Personen bis 65 Jahren
möglich; bei älteren überschätzt der Rechner das
CV-GR. Für Menschen mit Diabetes mellitus (DM) oder Familiärer
Hyperlipidämie (FH) wird der Rechner nicht empfohlen (3/C).
Berechnet
wird die 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für einen CV-Tod. Dieser
Zielparameter wurde gewählt, weil er nicht störanfällig
für unterschiedliche Krankheitsdefinitionen ist, z.B. was ein
akutes Koronarsyndrom (ACS) ist. Nicht tödliche CV-Ereignisse
kommen etwa dreimal häufiger vor.
Es
gibt nach wie vor 4 CV-Risiko-Stufen, obwohl es sich beim
CV-Risiko um ein Kontinuum handelt. Die gezogenen Grenzen seien
notwendig, weil Ärzte sich gerne an solchen Grenzwerten
orientieren. Es wird ein sehr hohes (> 10%), hohes (5-9%),
moderates (3-4%) und geringes 10-Jahres-CV-GR (< 3%)
unterschieden (s. Tab. 2). Da es starke regionale
Unterschiede bei der CV-Letalität gibt, wird die Berechnung für
die jeweiligen ESC-Mitgliedsländer „kalibriert“ –
von Island bis Tadschikistan. Deutschland und Österreich zählen
zur Region mit niedrigem Risiko.
Bei
bestimmten Personengruppen ist eine solche Risikoberechnung nicht
erforderlich – sie haben grundsätzlich ein hohes bzw. sehr
hohes CV-GR. Hierzu zählen Patienten mit klinisch manifester
CV-Erkrankung (Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall
oder nach arteriellen Gefäßinterventionen), also die
klassische Sekundärprophylaxe. Darüber hinaus zählen
nun aber auch alle asymptomatischen Personen mit zufällig
dokumentierter Atherosklerose im Gefäß-Ultraschall oder im
Koronar-CT oder mit langjährigem DM, FH, hohem Lipoprotein a
[Lp(a)] bzw. chronischer Niereninsuffizienz zur Gruppe mit hohem oder
sehr hohem CV-GR (s. Tab. 2). Anders als in den
US-amerikanischen Leitlinien aus dem Vorjahr (2) verschwindet die
Grenze zwischen Primär- und Sekundärprävention bei der
Risikoabschätzung. Das beeinflusst entsprechend die Therapiewahl
(s.u.).
Zudem
wird gefordert, bei allen asymptomatischen Personen mit niedrigem und
moderatem CV-GR aktiv nach sog. „Risikomodifiern“ zu
suchen. Explizit genannt werden ein Herz-CT (Kalzium-Scoring) und ein
Ultraschall der Hals- und Leistenarterien (2a/B). Ein koronarer
Kalzium-Score > 100 und
der Nachweis von atherosklerotischen
Plaques in den genannten Arterien sollen zu einer Erhöhung der
Risikostufe führen – die Anbieter der Untersuchungen
werden sich freuen. Als weitere Risikomodifier werden ein
pathologischer Knöchel-Arm-Index (Ankle Brachial Index) < 0,9
oder > 1,4 (vgl. 13), eine erhöhte
Pulswellengeschwindigkeit (> 10 m/sek), erhöhte
Lp(a)-, Apolipoprotein B- (ApoB) und CRP-Werte genannt sowie
eine Hypertriglyzeridämie. Die
Auswirkungen dieser Befunde auf das CV-GR bleiben allerdings offen.
Zudem werden viele
weitere risikoerhöhende Faktoren aufgezählt, wie ein
vermehrter Bauchumfang, körperliche Inaktivität,
psychosozialer Stress, eine positive Familienanamnese für
frühzeitige KHK (Männer < 55 Jahre, Frauen
< 60 Jahre) und chronisch verlaufende
Autoimmunkrankheiten. Risikomindernde Faktoren (vgl. 3), wie
z.B. hohe HDL-C-Werte oder eine Familienanamnese mit Langlebigkeit,
werden nicht oder nur beiläufig erwähnt. Insgesamt entsteht
so der Eindruck, dass die Einschätzung des individuellen Risikos
intensiviert wird, obwohl eine Überschätzung des Risikos
bei Risikorechnern ein bekanntes Problem ist (vgl. 4).
Nach
den neuen Empfehlungen sollte beispielsweise bei einem 55-jährigen
leicht übergewichtigen Mann, Nichtraucher, mit einem Blutdruck
von 150/90 mm Hg ein vollständiges Lipidprofil
erstellt werden: Gesamt-Cholesterin, LDL-C, HDL-C und TG (jeweils
1/C), zudem einmalig Lp(a) und ApoB (bei hohen TG, DM, Adipositas und
metabolischem Syndrom oder sehr niedrigem LDL-C: 2a/C). Zudem wäre
ein koronares Kalzium-Scoring und ein Gefäß-Ultraschall
durchzuführen (2a/B). Wenn in der A. carotis ein
atherosklerotischer Plaque (Größe?) gefunden wird, dann
rückt er von der Kategorie „moderates CV-GR“ in die
Kategorie „hohes CV-GR“ auf (s. Tab. 2).
Therapieziele:
Auch diese werden in der
europäischen Leitlinie nochmals verschärft, sogar im
Vergleich zu den bereits sehr strengen Vorgaben der 10 Monate
alten US-Leitlinie (2). Zudem werden Indikation und Art der
lipidsenkenden Behandlung einem rigiden Behandlungsschema
unterworfen.
Bei
den Blutfetten ist das LDL-C der zentrale Zielparameter (1/C).
Beobachtungsstudien, Mendelsche Randomisierungsstudien, verschiedene
Interventionsstudien und Metaanalysen beweisen, dass eine kausale
Beziehung zwischen der Höhe des LDL-C und dem Auftreten von
CV-Ereignissen besteht und dass die Senkung des LDL-C zu einer
kontinuierlichen Reduktion von CV-Ereignissen „ohne unteres
Limit oder einem J-Kurven-Effekt“ führt, also: „the
lower the better“ (vgl. 11).
Zudem hätten sich aus den Studien bislang keine Hinweise darauf
ergeben, dass sehr niedrige LDL-C-Konzentrationen gefährlich
sind.
Daher
soll nun bei allen Personen mit sehr hohem CV-GR ein LDL-C-Zielwert
< 55 mg/dl angestrebt werden (Primärprävention:
1/C, Sekundärprävention: 1/A; s. Tab. 2).
Bei Patienten, die unter einer
maximal tolerierten Statin-Dosis innerhalb von 2 Jahren erneut
ein CV-Ereignis haben, soll das LDL-C sogar auf < 40 mg/dl
gesenkt werden (2b/B). Da selbst bei gesunden Personen mit niedrigem
CV-GR das LDL-C-Ziel verschärft wird (< 115 mg/dl;
2b/A) wird nun wahrscheinlich mehr als die Hälfte der
erwachsenen Bevölkerung zum Behandlungsfall. Die Task Force
räumt ein, dass die Beweislage für die neuen Zielwerte
„limitiert“ ist und dass es keine RCT gibt, die
prospektiv die LDL-C-Senkung in die genannten Zielbereiche untersucht
hat. Die Vorgaben dienten daher als Grundlage für die gemeinsame
Entscheidungsfindung mit den Patienten. Die finale Entscheidung habe
individuell zu erfolgen, so die Aussage in der Präambel.
Behandlungsalgorithmus:
Er sieht zunächst Maßnahmen mit Modifikation des
Lebensstils vor. Für alle Personen gilt: Nichtrauchen; fettarme
Ernährung mit Schwerpunkt auf Vollkornprodukten, Gemüse,
Obst und Fisch; 3,5-7 Std. Bewegung pro Woche; ein BMI zwischen
20 und 25 sowie ein Taillenumfang von < 94 cm bei
Männern und von < 80 cm bei Frauen. Da durch diesen
Lebensstil allenfalls eine LDL-C-Senkung von 10-15% zu erwarten ist –
eine Gewichtsreduktion von 10 kg senkt das LDL-C nur um 8 mg/dl
– soll in der nächsten Stufe ein Statin eingenommen werden
(1/A). Mit einer Statin-Hochdosistherapie ist eine LDL-C-Senkung von
maximal 50% zu erwarten. Eine Kontrolle des LDL-C wird nach
frühestens 6 Wochen empfohlen. Werden die Zielvorgaben mit
der maximal tolerierten Statin-Dosis nicht erreicht, soll zusätzlich
Ezetimib gegeben werden (1/B). Als Beleg für diese Empfehlung
werden Ergebnisse der 5 Jahre alten und an dieser Stelle
mehrfach kritisierten IMPROVE-IT-Studie genannt, die bei
Hochrisiko-Patienten keinen Vorteil von Ezetimib hinsichtlich der
Letalität ergab
(vgl. 5).
Werden
durch die maximal tolerierte Statin-Dosis plus Ezetimib die
LDL-Vorgaben nicht erreicht, dann soll ein PCSK9-Hemmer injiziert
werden (Sekundärprävention 1/A; Primärprävention
2b/C). Diese Wirkstoffe senken das LDL-C um ca. 60% und in
Kombination mit Hochdosis-Statin und Ezetimib um etwa 85%. „Erste
vorläufige Daten aus Phase-III-Studien legen nahe, dass die
CV-Ereignisse im Einklang mit der erzielten LDL-C-Senkung reduziert
werden“ – so die Begründung für diese
Empfehlung. Bei den zitierten Studien handelt es sich um FOURIER bzw.
ODYSSEY Outcomes. In beiden Studien wurde der primäre
kombinierte Endpunkt um 15% reduziert, allerdings ohne signifikanten
Effekt auf die CV-Letalität (vgl. 6, 7). Daten zur
Langzeit-Sicherheit dieser Wirkstoffgruppe liegen nicht
vor.
Wenn der oben
geschilderte Mann ohne Vorbehandlung ein LDL-C von 180 mg/dl
hat, müsste dieses bei hohem CV-GR um > 50% und auf
< 70 mg/dl gesenkt werden (1/A). Dazu ist – wenn
möglich – eine deutliche Veränderung des Lebensstils
erforderlich und die Einnahme der maximal tolerierten Statin-Dosis.
Damit käme er vermutlich auf ein LDL-C von 90-100 mg/dl.
Mit zusätzlich 10 mg Ezetimib käme er vielleicht auf
80 mg/dl. Immerhin: ein PCSK9-Hemmer wird dann nicht zusätzlich
empfohlen. Diese Arzneimittel sind für die sehr hohe CV-RG (1/A)
und für die völlig Statin-intoleranten Patienten (2b/C)
reserviert. Verträgt der Mann keine hohen Statin-Dosen, soll
über zusätzlich einzunehmendes Cholestyramin nachgedacht
werden (zu erwartende LDL-Senkung 20%, 2b/C).
Weitere bemerkenswerte
Veränderungen in der neuen Lipid-Leitlinie sind:
Bei
jeder Hypertriglyzeridämie > 200 mg/dl werden
Statine zur Reduktion des CV-GR empfohlen (1/B). Personen mit sehr
hohem CV-GR und TG-Werten zwischen 135-499 mg/dl trotz
Statin-Behandlung sollen zusätzlich hochdosiert
reine Eicosapentaensäure (PUFA; Fischölkapseln) erhalten
(2a/B). Diese Empfehlung wird aus der REDUCE-IT-Studie abgeleitet,
die wir wegen verschiedener möglicher Verzerrungen, u.a.
Interaktionen
des verwendeten mineralölhaltigen Plazebos mit den übrigen
Medikamenten, sehr
kritisch kommentiert haben (12).
Bei
Personen > 75 Jahre und hohem CV-GR (dazu zählen
alle mit einer eGFR < 60 ml/min) soll eine
Primärprävention mit Statinen in Betracht gezogen werden
(2b/B). Wenn die Nierenfunktion signifikant eingeschränkt ist
oder Arzneimittelinteraktionen zu befürchten sind, soll das
Statin mit niedriger Dosis begonnen und langsam auftitriert werden
(1/C).
Alle
Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min)
sollen lipidsenkend behandelt werden. Statine bzw. die Kombination
mit Ezetimib wird für alle empfohlen, die nicht im Zielbereich
sind und nicht dialysiert werden (1/A). Wenn die Patienten
dialysepflichtig werden, soll mit Statin und/oder Ezetimib
weiterbehandelt werden, obwohl es zu dieser Empfehlung keine Studien
gibt (2a/C).
Bei
Patienten nach ACS wird grundsätzlich eine
Hochdosis-Statin-Behandlung empfohlen, unabhängig von den
LDL-C-Werten. Ist trotz maximal tolerierter Statin-Dosis plus
Ezetimib das LDL-C nicht < 55 mg/dl zu senken, wird
eine Behandlung mit einem PCSK9-Hemmer früh nach dem Ereignis
und möglichst schon während des stationären
Aufenthalts empfohlen (1/B).
Kritik:
Die Empfehlungen der Task Force
erfüllen nicht die Kriterien einer S2- oder S3-Leitlinie. Das
Gremium ist weder repräsentativ besetzt, noch wurden klinisch
relevante Fragen (z.B. zu den LDL-Zielwerten) gestellt und durch eine
systematische Recherche und Bewertung der Literatur beantwortet.
Wahrscheinlich hat auch keine strukturierte Konsensfindung
stattgefunden. Das kann aber nicht genau beurteilt werden, denn es
liegt kein detaillierter Leitlinienreport vor – heute ein
üblicher Qualitätsstandard jeder Leitlinie. Auch werden die
inhaltlichen Abweichungen von der qualitativ höher
einzuschätzenden US-Leitlinie nicht begründet. Dem Konzept
„the lower the better“ wird alles untergeordnet;
Wirkstoffe wie Ezetimib und PUFA erhalten Grad-1- oder
2a-Empfehlungen ohne stichhaltige Belege dafür, dass sie eine
günstige Nutzen-Risiko-Relation haben. In einer oberflächlichen
Kosten-Nutzen-Analyse zur Anwendung von PCSK9-Hemmern kommen die
Autoren außerdem zu einer für eine Leitlinie
ungewöhnlichen Voraussage, dass diese Medikamente nach breiterer
Anwendung wahrscheinlich im Preis sinken werden.
Es
handelt sich bei den Empfehlungen der ESC und EAS maximal um eine
S1-Leitlinie, d.h. eine Handlungsempfehlung einer Expertengruppe in
einem informellen Konsensverfahren. Der Wert dieser Empfehlungen wird
auch dadurch in Frage gestellt, dass nur 2 der 21 Autor(inn)en
keine Interessenkonflikte mit pharmazeutischen Unternehmern (pU)
angeben – ein Autor gibt sogar Interessenkonflikte mit 48 pU
an. Knapp 70% der Autor(inn)en haben Interessenkonflikte mit den
Herstellern der PCSK9-Hemmer. Die Task Force handelt also nicht
unabhängig. Auch von den 86 Reviewern aus 51 mit der ESC
assoziierten nationalen kardiologischen Gesellschaften geben nur 16
keine Interessenkonflikte an (18%). Das verwundert nicht, denn die
ESC selbst hat erhebliche Interessenkonflikte mit der Industrie. Laut
dem Jahresbericht 2018 ist sie zwar eine “volunteer-led,
not-for-profit medical society” (8), jedoch kommen 75,5% ihrer
jährlichen Gesamteinnahmen von 71,9 Mio. € direkt
oder indirekt von der Industrie. Daher stellt sich ernsthaft die
Frage, ob derartige Fachgesellschaften überhaupt Leitlinien
erstellen sollten (vgl. 9).
Literatur
- Mach,
F., et al.: Eur. Heart
J. 2019 Aug 31.
- Grundy,
S.M., et al.: J. Am. Coll.
Cardiol 2018, 73,
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AMB
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2018, 52,
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https://www.escardio.org/static_file/...

-
AMB 2019, 53,
08DB01.

-
https://www.escardio.org/
static_file/Escardio/Subspecialty/
EACPR/Documents/risk-assessment-score-card.pdf

-
AMB
2015, 49,
88DB01.

-
AMB
2019,
53,
03.

- Diem,
C., et al.:
|