Spironolacton wurde
bereits im Oktober 1967 in Deutschland zur Therapie zugelassen und registriert.
Es war das erste Medikament, das in die Wirkung des Regelkreises
Renin-Angiotensin-Aldosteron eingreift. Zunächst setzte es sich als Diuretikum
durch, das oft als Kombinationspartner von Schleifendiuretika verwendet wurde.
Nebenwirkungen wie Hyperkaliämie, Gynäkomastie und Libidoverlust,
Hauterscheinungen und Interaktionen mit anderen Medikamenten (z.B. Anstieg der
Serumkonzentration von Digitalis-Präparaten) waren häufig: Spironolacton trat
in den Hintergrund. Später wurden ACE-Hemmer und
Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten in die Therapie der Herzinsuffizienz
eingeführt. Sie hemmen die Produktion von Aldosteron. Es lag nahe zu prüfen, ob
ein Aldosteronrezeptor-Blocker (Spironolacton) zusätzliche Effekte erzielen
kann. Eine international zusammengesetzte Forschergruppe prüfte daher jetzt den
Effekt von Spironolacton auf Krankheitsverlauf und Sterblichkeit bei Patienten
mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in der RALES-Studie (Randomized ALdactone
Evaluation Study; 1). Die Dosis betrug 25 mg einmal täglich; sie
konnte, wenn sich die Herzinsuffizienz verschlechterte und keine Hyperkaliämie
bestand, auf 50 mg/d gesteigert werden.
Etwa 1700 Patienten
mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV)
wurden eingeschlossen und mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika behandelt.
Weitere Medikamente, allerdings keine "kaliumsparenden" Diuretika,
waren den Ärzten freigestellt. Ausschlußkriterien waren unter anderen Erhöhung
des Kreatinins auf > 2,5 mg/dl und Hyperkaliämie > 5,0 mmol/l. Nach einer
Eingangsuntersuchung wurden die Patienten entweder der Spironolacton- oder der
Plazebo-Gruppe zugeordnet; sie sollten 36 Monate nachbeobachtet werden.
Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache, sekundäre Endpunkte waren
kardialer Tod, Krankenhausaufenthalte wegen kardialer Erkrankungen und die
Kombination beider.
Die Ergebnisse sind
der Tabelle 1 zu entnehmen. Schweregrad und Art der Erkrankung waren in beiden
Gruppen etwa gleich, auch die Art der Therapie. Es starben in den ersten 24
Monaten in der Plazebo-Gruppe signifikant mehr Patienten an Herzerkrankungen
als in der mit Spironolacton behandelten Gruppe, so daß die Studie abgebrochen
wurde. Die Patienten der Plazebo-Gruppe mußten auch häufiger wegen
Herzerkrankungen stationär behandelt werden. Nebenwirkungen waren in der
Spironolacton-Gruppe nicht häufiger als in der Plazebo-Gruppe.
Ein Editorial (2)
macht darauf aufmerksam, daß der beschriebene Effekt von Spironolacton in der
gewählten niedrigen Dosierung (25 mg/d) offenbar unabhängig von seiner
diuretischen Wirkung ist und additiv zu der Wirkung von ACE-lnhibitoren. So
lange die Nierenfunktion intakt sei, könne - ohne eine bedrohliche
Hyperkaliämie befürchten zu müssen - Spironolacton in dieser Dosierung als
erfolgversprechendes zusätzliches Therapieprinzip versucht werden.
Einige kritische
Anmerkungen sind jedoch zu machen. Die Patienten in der RALES-Studie waren,
bevor Spironolacton eingesetzt wurde, offenbar mit ACE-Hemmern in niedrigeren
Dosierungen behandelt worden als in anderen Studien. Außerdem erhielten nur 10%
der Patienten Betarezeptoren-Blocker. Darüber hinaus muß festgehalten werden,
daß randomisierte Therapie-Studien grundsätzlich nicht in der Lage sind,
Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zu erfassen, weil
diese zu selten sind. Ob Spironolacton daher nach den Ergebnissen der
RALES-Studie eine Renaissance in der Therapie der Herzinsuffizienz erfährt, muß
abgewartet werden. Möglicherweise kann es speziell bei Patienten eingesetzt
werden, bei denen eine arterielle Hypotonie die Behandlung mit ACE-Hemmern
begrenzt. Vorsicht ist sicher geboten.
Fazit: Die RALES-Studie
belegt, daß Spironolacton in niedriger Dosierung - mit der gebotenen Vorsicht
im Hinblick auf die Nebenwirkungen (besonders Hyperkaliämie) -zusätzlich zur
Behandlung bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.
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