Zusammenfassung: Die Implantation eines
automatischen Kardioverters/Defibrillators (ICD) zur sekundären Prophylaxe nach
Kammerflimmern und bedrohlichen Kammertachykardien bei Patienten mit Koronarer
Herzkrankheit ist ein gesichertes Verfahren. Auch für die primäre Prophylaxe -
also bei Hochrisikopatienten, die noch keinen Herzstillstand erlitten haben -
gibt es gute Evidenz für einen Nutzen. Eine neuere Untersuchung läßt nun
vermuten, daß alle Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt und einer
linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) < 30% Nutzen von einem ICD haben.
Diese Meinung ist rasch in die entsprechende Leitlinie der European Society of
Cardiology aufgenommen worden. Gegen diese Bewertung gibt es jedoch erhebliche
wissenschaftliche Bedenken. Sie wurden nicht berücksichtigt, als die Indikation
für diese eingreifende und teure Operation erweitert wurde.
Es ist allgemein akzeptiert und durch
mehrere Studien belegt, daß der ICD einer medikamentösen Therapie bei Patienten
mit überlebtem Herz-Kreislauf-Stillstand und/oder anhaltenden
Kammertachykardien überlegen ist (Sekundärprävention;
1-3). In den letzten Jahren wurden vier große Studien zu der Frage durchgeführt,
ob der ICD anderen Therapieoptionen auch zur Primärprävention des PHT
nach Myokardinfarkt überlegen ist. Die Studienergebnisse haben unmittelbar
Eingang in die Therapieleitlinien der European Society of Cardiology gefunden.
Die Indikation zur prophylaktischen Behandlung aller Patienten nach akutem
Myokardinfarkt und mit einer EF < 30% ist dort mit einem hohen Grad an
Evidenz bewertet worden. Allerdings ist der Stellenwert, der den einzelnen
Studien beigemessen wurde, nur schwer nachzuvollziehen (4,
5).
In der folgenden Übersicht soll die Frage
analysiert werden, in wie weit die ICD-Studien zur Primärprävention des
Plötzlichen Herztods (PHT) die Therapie von Patienten mit eingeschränkter
linksventrikulärer Funktion auf dem Boden einer koronaren Herzkrankheit
beeinflussen. Da die Studien zur Primärprävention des PHT im Design verschieden
sind, sollen sie kurz dargestellt werden.
MADIT-Studie (6): Patienten qualifizierten sich für diese Studie,
wenn sie eine EF < 35% hatten und im Langzeit-EKG nicht anhaltende
Kammertachykardien dokumentiert werden konnten. Ein Myokardinfarkt mußte
mindestens drei Wochen zurückliegen. Die Patienten wurden dann einer
programmierten Kammerstimulation unterzogen. Waren dabei anhaltende
Kammertachykardien oder Kammerflimmern zu induzieren, wurde versucht, ob das
Auslösen dieser Arrhythmien durch Procainamid supprimierbar war. Konnten sie
nicht supprimiert werden, stand der Patient potentiell für die Studie zur
Verfügung. Randomisiert wurden insgesamt 196 Patienten, 95 Patienten zum
ICD-Arm, 101 Patienten zum medikamentösen Arm. Im medikamentösen Arm wurde
primär mit Amiodaron (Cordarex u.a.) behandelt. Die Studie wurde vorzeitig
abgebrochen, da die Patienten im ICD-Arm einen deutlichen Überlebensvorteil
hatten.
MADIT-II-Studie (7): Patienten qualifizierten sich für diese Studie,
wenn sie eine EF < 30% und zumindest zu Beginn der Studie nicht anhaltende
Kammertachykardien im Langzeit-EKG hatten. Später wurde dieses Kriterium jedoch
nicht mehr angewendet, so daß alle Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und EF
< 30%, bei denen ein Myokardinfarkt mindestens einen Monat zurücklag, in die
Studie eingeschlossen wurden. Die Studie wurde ebenfalls vorzeitig abgebrochen,
nachdem sich zeigte, daß im medikamentös behandelten Arm signifikant mehr
Patienten gestorben waren als im ICD-Arm.
CABG-Patch-Studie (8): In diese Studie wurden Patienten eingeschlossen,
die eine EF < 40% und Spätpotentiale im signalgemittelten EKG hatten. Eine
Bypass-Operation mußte bei diesen Patienten geplant sein. Die Patienten wurden
intraoperativ randomisiert zum alleinigen bypasschirurgischen Eingriff oder zur
zusätzlichen Implantation eines ICD. Während der Nachbeobachtung konnte kein
Unterschied in der Letalität in beiden Gruppen festgestellt werden.
MUSTT-Studie (9): Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine
elektrophysiologisch geführte antiarrhythmische Therapie der medikamentösen
Standardtherapie bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit, eingeschränkter
Pumpfunktion und nicht anhaltenden Kammertachykardien überlegen ist. Insgesamt
konnte gezeigt werden, daß eine elektrophysiologisch kontrollierte Therapie
einer Standardtherapie überlegen ist. Bei genauerer Analyse der
elektrophysiologisch kontrollierten Therapiegruppe zeigte sich jedoch, daß der
Effekt allein bei den Patienten mit ICD zu finden war. Die medikamentös
eingestellten Patienten hatten keine bessere Prognose als die Patienten, die ohne
elektrophysiologische Diagnostik eine Standardtherapie erhielten. Allerdings
wurde in MUSTT nicht der Wert einer prophylaktischen ICD-Implantation
untersucht, denn die Patienten im Elektrophysiologie-Arm wurden nicht
randomisiert einer ICD-Therapie zugeteilt. Die Studie ist daher auch nicht
geeignet, die Frage nach dem potentiellen Nutzen des ICD in der Primärprävention
des PHT zu beantworten. Als Hinweis auf zusätzliche und vom Studienprotokoll
nicht erfaßte Auswahlkriterien für die Implantation eines ICD kann der Befund
interpretiert werden, daß die ICD-Implantation nicht nur die Zahl der Fälle des
PHT, sondern auch die Letalität anderer Genese gesenkt hat.
Zusammenfassend konnten die MADIT-,
MADIT-II- und MUSTT-Studien mit den erwähnten Einschränkungen zeigen, daß zur
Primärprävention des PHT der ICD einer medikamentösen Therapie überlegen ist.
Die CABG-Patch-Studie hat dagegen keinen Effekt des ICD auf die Gesamtletalität
gefunden. Um diese Unterschiede besser verstehen zu können, ist eine differenzierte
Analyse wichtiger Studienaspekte notwendig.
Unklare Studienpopulation: Die Population, aus der die
Studienpatienten rekrutiert wurden, sind bei der MADIT-, MADIT-II- und der
MUSTT-Studie unbekannt. Von der CABG-Patch-Studie ist bekannt, daß 21% der Gesamtpopulation
(n = 1422) die Studienkriterien erfüllt haben. Die Population, aus der die
Studienpatienten rekrutiert wurden, ist aber von enormer Bedeutung.
Möglicherweise ist nur ein geringer Anteil der Patienten, welche die
Einschlußkriterien erfüllt haben, auch tatsächlich in die Studie eingeschlossen
worden, und möglicherweise haben die Studienzentren weitere, nicht im Protokoll
enthaltene Kriterien für die Auswahl der Patienten angelegt. Die in der Studie
gewonnenen Ergebnisse und Schlußfolgerungen könnten in diesem Fall nicht mehr
auf die im Studienprotokoll beschriebene Patientenpopulation übertragen werden.
Außerdem hängt die klinische Relevanz der Studien wesentlich davon ab, wie hoch
der Anteil von Patienten nach Myokardinfarkt ist, die von einer
prophylaktischen ICD-Implantation profitieren. Diese wichtigen Fragen sind für
beide MADIT- und die MUSTT-Studie nicht beantwortet. Für eine über die
Einschlußkriterien hinausgehende Selektion der Studienpopulation in der
MADIT-Studie spricht z.B. die mittlere Länge der Salven mit 9±10 Schlägen
(Kontroll-Gruppe) bzw. 10±9 Schlägen (ICD-Gruppe) und die sehr lange
Rekrutierungszeit von > 5 Jahren in 32 Zentren, d.h., pro Zentrum wurde pro
Jahr nur etwas mehr als ein Patient randomisiert!
Probleme der Begleittherapie: Betablocker, ACE-Hemmer und Statine
verbessern die Prognose nach Myokardinfarkt (10-18).
Gerade in der MADIT-Studie besteht ein auffälliges Ungleichgewicht im Einsatz
dieser Medikamente in den Vergleichsgruppen. Betablocker wurden bei 27% der Patienten
im ICD-Arm, aber nur bei 5% der Patienten im Kontroll-Arm verwendet; ACE-Hemmer
wurden ebenfalls seltener im Kontroll-Arm eingesetzt (57% vs. 51%). Hingegen
wurde Sotalol (Sotalex u.v.a.), ein Betablocker mit relevantem
proarrhythmogenem Risiko (19), häufiger im
Kontroll-Arm (9%) als im ICD-Arm (4%) verwendet. Die ”bessere” medikamentöse
Therapie in der ICD-Gruppe spiegelt sich auch in den Todesursachen wieder. Die
Zahl der Patienten, die einen PHT erlitten, wurde erwartungsgemäß durch den ICD
reduziert. Genau so groß war jedoch der Unterschied in der Letalität der
Patienten, die aus nicht rhythmogenen Gründen kardial starben. Die Daten der
MADIT-Studie sind also unter dem Gesichtspunkt der unzureichenden
medikamentösen Behandlung der zugrunde liegenden Herzkrankheit schwierig zu
beurteilen. Ob sich aus der MADIT-Studie eine Klasse-I-Indikation für die
prophylaktische ICD-Implantation ablesen läßt, erscheint fraglich. Auch in der
CABG-Patch-Studie gab es eine ungleiche Verteilung der Medikamente.
Ischämie und PHT: Mehrere Untersuchungen belegen, daß bei
ca. 50% aller Patienten mit Herz-Kreislauf-Stillstand akute Koronarverschlüsse
bestehen (20-22). Bei der Prävention des PHT
kommt daher dem Vermeiden koronarer Ischämien große Bedeutung zu. Wiederholt konnte
gezeigt werden, daß gerade bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer
Pumpfunktion eine aortokoronare Bypass-Operation das Risiko für den PHT
wesentlich senkt (23-25). In ICD-Studien wurde
ebenfalls gefunden, daß die Wahrscheinlichkeit für einen ICD-Schock, bedingt
durch eine anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie, durch eine vorausgegangene
aortokoronare Bypass-Operation deutlich gesenkt werden kann (26). Auch die Post-hoc-Analyse der AVID-Daten zeigt,
daß eine Revaskularisation prognostisch günstig ist (27).
Im Zusammenhang mit den oben zitierten
Studien können die Daten von CABG Patch folgendermaßen interpretiert werden:
Die aortokoronare Bypass-Operation reduziert die Gesamtletalität so stark, daß
eine zusätzliche ICD-Implantation, die nur das Risiko des PHT senken kann, die
Gesamtletalität nicht mehr beeinflußt. Eine Analyse der Todesursachen in der
CABG-Patch-Studie unterstützt diese Interpretation. Die ICD-Therapie senkt das
Risiko für den PHT signifikant; gleichzeitig ist aber das Risiko für einen
nicht-plötzlichen kardialen Tod erhöht, so daß prognostisch mit der
zusätzlichen ICD-Implantation kein Gewinn erzielt wird (28).
Eine wesentliche Frage zum Verständnis der MADIT-II-Daten ist, wie zum
Zeitpunkt des Patienteneinschlusses eine Ischämie ausgeschlossen und wie mit
neu aufgetretenen ischämischen Ereignissen umgegangen wurde. Hierzu fehlen
leider die Daten. Da eine aortokoronare Bypass-Operation die Letalität gerade
bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion senkt,
kommt eine ICD-Implantation eigentlich nur bei den Patienten in Frage, die
ausreichend koronar revaskularisiert sind oder nicht revaskularisiert werden
können und eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion haben.
Möglicher Stellenwert der programmierten
Kammerstimulation:
Während in der MADIT-Studie drei Patienten einen ICD erhalten mußten, um einen
Todesfall zu vermeiden, waren dies in der MADIT-II-Studie zehn Patienten, d.h.
je unspezifischer das Eingangskriterium bei der Patientenselektion gewählt
wird, umso mehr Patienten müssen behandelt werden, um einen Therapieeffekt zu
erzielen. Die Selektion der Patienten erfolgte in MADIT anhand der
programmierten Stimulation. Eine Subgruppen-Analyse der MUSTT-Daten weist
ebenfalls darauf hin, daß Patienten mit induzierbaren ventrikulären
Tachyarrhythmien ein höheres Risiko haben, an Herzrhythmusstörungen zu sterben (29).
Schlußfolgerung: Muß jeder Patient mit einer
linksventrikulären EF < 30% einen ICD erhalten? Die MADIT-II-Daten scheinen
ein solches Vorgehen zu stützen. Man sollte sich jedoch im Klaren sein, daß
dann viele Patienten unnötigerweise einen ICD erhalten. Eine Patientenauswahl,
die auch andere Parameter berücksichtigt und somit die Zahl unnötiger
ICD-Implantationen senkt, erscheint bei den methodischen Schwächen der Studien
angebracht. Dazu gehört z.B. eine optimale Ischämiediagnostik. Eine weitere
Präzisierung der Indikation könnte über die programmierte Kammerstimulation
erfolgen. Auch wegen der Morbidität, die mit einer ICD-Implantation verbunden
ist, erscheint eine sehr breite Indikation für diese Therapie unverändert
problematisch.
Leider wird in Studien das Verhältnis von
Kosten zu Nutzen solcher Prophylaxen nicht eingehend genug untersucht. Häufig
wird auch die Meinung vertreten, um solche Fragen hätten sich Ärzte nicht zu
kümmern. Aber wer soll denn wie entscheiden, wofür das Geld im
Gesundheitswesen ausgegeben wird, wenn sich die Ärzte davor drücken, Stellung
zu nehmen. Nach unserer Meinung ist es keineswegs unethisch, sondern sogar
ethisch zwingend geboten, auch ökonomische Aspekte vergleichend zu bedenken.
Ein fachübergreifender Konsens sollte eigentlich möglich sein.
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