Die Obstruktion kleiner Bronchien oder Bronchiolen
wird bei Chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COLD) in erster Linie durch
entzündliche Schwellung verursacht. Die Therapie mit Antibiotika, mit topischen
oder systemischen Kortikosteroiden und mit Leukotrien-Antagonisten zielt auf
eine Dämpfung dieser entzündlichen Prozesse. Theophyllin, ein unspezifischer
Phosphodiesterase-Hemmer (PDEH), erhöht in vielen Zelltypen die Konzentration
von zyklischem AMP (cAMP). In der Asthma- und COLD-Therapie ist das aber mit erheblichen,
besonders kardialen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) verbunden, da
cAMP auch Second messenger der Katecholamine ist. Ein spezifischer
Hemmer der PDEH vom Typ 5 wird seit einiger Zeit zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion und der pulmonalen Hypertonie eingesetzt (1, 2, 3). Zur Dämpfung
der bronchiolären Entzündung hat sich im Tierversuch ein PDEH Typ 4
(Roflumilast) als geeignet erwiesen, über dessen klinische Wirksamkeit jetzt in
einer Phase-III-Multicenterstudie (doppeltblind, randomisiert, plazebokontrolliert)
über 24 Wochen bei 1411 Patienten mit COLD (Stadium II und III nach GOLD; vgl.
4) von K.F. Rabe et al. berichtet wurde (5). Die Substanz hat keine akute
bronchodilatatorische Wirkung. Roflumilast unterdrückt die
Neutrophilen-Aktivierung und die Bildung von Chemokinen und Zytokinen sowie die
Synthese von Leukotrien B4 und die Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha
in Zellen, die mit PDE Typ 4 ausgestattet sind. Die Patienten mussten über 40
Jahre alt sein, Raucher oder Ex-Raucher, mit einer forcierten Vitalkapazität
(FEV1/FVC) von < 70% nach Inhalation eines Bronchodilatators. Als
Ein- und Ausschlusskriterien wurden noch weitere Messgrößen definiert. Die
Studie wurde von der Firma Altana unterstützt, und drei der sechs Autoren sind
bei ihr angestellt.
576 Patienten nahmen 250 µg Roflumilast (Gruppe 1),
555 Patienten 500 µg Roflumilast (Gruppe 2) und 280 Plazebo (Gruppe 3) oral als
Tablette einmal täglich 24 Wochen lang ein. Vier Wochen vor Therapiebeginn
wurden alle regelmäßig genommenen Medikamente, außer kurz wirkenden
Anticholinergika, abgesetzt oder ausgeschlichen. Intermittierend waren
Salbutamol und zur Behandlung von Exazerbationen kurzzeitig systemisch Kortikosteroide
erlaubt.
82% der Patienten beendeten die Studie (Abbrecher,
z.T wegen UAW: 17% Gruppe 1, 22% Gruppe 2, 11% Gruppe 3). Im Mittel war vor
Therapiebeginn die FEV1 (nach Bronchodilatator) 54-55% des erwarteten
Wertes (absolut ca. 1,5 Liter). Dieser Wert verbesserte sich in den Gruppen 1
und 2 im Mittel um absolut 74 ml bzw. 97 ml im Vergleich mit Plazebo, was etwa
+ 5% bzw. + 6,5% entspricht. Ähnlich verhielten sich andere spirometrische
Parameter. Die Gesundheits-bezogene „Lebensqualität” (erfragt mittels eines
Krankheits-spezifischen Fragebogens) ergab eine leichte, aber nicht
signifikante Verbesserung in den Gruppen 1 und 2 verglichen mit Gruppe 3. Die
mittlere Häufigkeit von Exazerbationen der COLD im Behandlungszeitraum war in
der Gruppe 1 etwas, aber signifikant geringer als unter Plazebo (Gruppe 3). 9%,
5% bzw. 2% der Patienten in Gruppe 2, 1 bzw. 3 hatten Diarrhö, meist in der
Frühphase der Behandlung, die meist spontan sistierte, aber in Gruppe 2 bei 4%
zum Studienabbruch führte. Auch Übelkeit war bei den aktiv Behandelten häufiger
als in der Plazebo-Gruppe. Herzrhythmusstörungen, wie unter Therapie mit Theophyllin
bekannt, traten nicht auf.
Die Autoren bewerten den Effekt von Roflumilast als
vergleichbar mit dem einer neu begonnenen topischen Kortikosteroid-Behandlung.
Die Zunahme des FEV1 zeige eine Abnahme der bronchialen Obstruktion
und damit der Lungenüberblähung an und bessere so die Atemnot. Diarrhö scheint
bei einigen Patienten eine typische UAW von Hemmstoffen der PDE Typ 4 zu sein.
Diese UAW begrenzt die Dosierung dieser Substanzen, scheint sich aber bei
längerer Einnahme abzuschwächen.
Fazit: PDE-Hemmer
vom Typ 4 sind eine neue Gruppe antiinflammatorisch wirkender Pharmaka bei
COLD, einer oft quälenden Erkrankung. Die Ergebnisse von Langzeitstudien müssen
abgewartet werden. Obwohl in dieser Studie ca. 45% der Patienten aktive Raucher
waren und von der Pharmakotherapie profitierten, ist keine Therapie wirksamer
bei COLD als die Beendigung des Rauchens.
Literatur
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AMB 1998, 32, 44.
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AMB 2002, 36, 85.
-
AMB 2004, 38, 65.
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AMB 2003, 37, 9.
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Rabe, K.F., et al.: Lancet
2005, 366, 563.
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