Einleitung:
Der Off-Label-Use (OLU) von Arzneimitteln, seit langer Zeit
in verschiedenen Fachgebieten der Medizin praktiziert, ist ein wichtiges,
vielschichtiges Problem mit rechtlicher Unsicherheit für Ärzte und Patienten,
nicht eindeutig abschätzbaren Risiken und erheblichen sozioökonomischen
Auswirkungen (1-4). Für den Arzt bedeutet der OLU einen schwierigen Spagat
zwischen Arzneimittel-, Sozial-, Haftungs- und Berufsrecht. Ein Grundsatzurteil
des Bundessozialgerichts (BSG) im Jahre 2002, aber auch zahlreiche
Leistungsverweigerungen bzw. Regressforderungen der Gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV) an Vertragsärzte (vorwiegend Onkologen) und Berichte
über schwerwiegende, vereinzelt auch tödlich verlaufene unerwünschte Ereignisse
infolge OLU von Arzneimitteln haben zu intensiven, häufig kontroversen
Diskussionen dieses Themas in der Öffentlichkeit geführt (5). Ärzte, Patienten,
GKV, pharmazeutische Unternehmer, Juristen und Gesundheitspolitiker haben sich
an diesen Diskussionen beteiligt, z.T. sehr unterschiedliche Positionen
vertreten und Vorschläge für die aus ihrem Blickwinkel geeigneten Lösungsansätze
unterbreitet. Die Interessenvielfalt dieser Gruppen macht es notwendig, dass
mehr Transparenz über die medizinischen, juristischen, aber auch ökonomischen
Dimensionen des OLU hergestellt wird.
Umfragen bei allen Kassenärztlichen Vereinigungen
verdeutlichen, dass auch im Jahr 2007 OLU ein Prüfthema war und Anträge der
Krankenkassen auf Feststellung eines sonstigen Schadens wegen OLU weiterhin
gestellt werden (J. Bausch, persönliche Mitteilung). Die Analyse der Wirkstoffe,
die häufig im Zusammenhang mit Prüfanträgen genannt werden, zeigt ein recht
homogenes Bild. Anträge auf Feststellung eines sonstigen Schadens wurden
insbesondere für i.v. verabreichte Immunglobuline, Stimulanzien bei Kleinkindern
und Erwachsenen, Botulinumtoxin, aber auch für kostenintensive Wirkstoffe wie
Parathormon oder Hemmstoffe des Tumor-Nekrose-Faktors alfa gestellt.
Demgegenüber wurden Prüfanträge nur selten bei Generika gestellt, obwohl sie
häufig weniger breit zugelassen sind als das entsprechende Originalpräparat.
Nach Etablierung der unten genannten Expertengruppe „Off-Label” im Jahr 2003
wurden niedergelassene Hämatologen/internistische Onkologen nur noch selten mit
Regressforderungen der GKV konfrontiert. Inzwischen werden jedoch von einzelnen
Krankenkassen wieder vermehrt Regressanträge bei OLU von Arzneimitteln in der
Onkologie gestellt.
Definitionen:Unter OLU versteht man die Nutzung von Arzneimitteln
außerhalb des in der Zulassung beantragten und von den nationalen oder
europäischen Zulassungsbehörden geprüften und genehmigten Gebrauchs. Der OLU, auch als zulassungsfremde oder
zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln bezeichnet, bezieht sich
nicht nur auf den Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der
zugelassenen Indikation(en) oder Altersgruppen, sondern berücksichtigt alle
weiteren, in der Zulassung definierten Parameter (z.B. Dosierung,
Dosierungsintervall, Darreichungsform, Behandlungsdauer und
Begleiterkrankungen). Eine detaillierte Darstellung der unterschiedlichen
Facetten, sowohl aus ärztlicher als auch aus juristischer Sicht, findet sich in
kürzlich publizierten Übersichtsarbeiten bzw. Editorials (1-6). Vom OLU
begrifflich abzugrenzen ist der Unlicensed-Use und der Compassionate-Use. Unter Unlicensed-Use versteht man die Anwendung eines
(noch) nicht zugelassenen Arzneimittels, das der Zulassungspflicht unterliegt.
Sozial- und zivilrechtliche Regelungen des Unlicensed-Use ähneln denen des OLU
(s.u.). Zum Unlicensed-Use zählen der Einzelimport von Arzneimitteln (§ 73 Abs.
3 AMG), die nicht in, aber außerhalb von Deutschland zugelassen sind, und die
Verordnung von Arzneimitteln bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen
Erkrankungen ohne therapeutische Alternative im Rahmen eines „Expanded Access
Program” (EAP). Das EAP erfolgt zwischen Einreichung eines Zulassungsantrags und
Zulassung und gilt als Sonderfall einer klinischen Prüfung. Der
Compassionate-Use (Gebrauch aus Mitleid) wurde aufgrund der EG-Verordnung Nr.
726/2004 auch in nationales Recht in die 14. Novelle des Arzneimittelgesetzes
(AMG) aufgenommen. Danach können nicht zugelassene Arzneimittel aus humanen
Erwägungen Patienten zur Verfügung gestellt werden, die an einer zu Invalidität
führenden chronischen oder schweren Erkrankung leiden oder deren Krankheit als
lebensbedrohend gilt und die mit einem genehmigten Arzneimittel nicht zufrieden
stellend behandelt werden können. Voraussetzung ist, dass das betreffende
Arzneimittel entweder Gegenstand eines Antrags auf Erteilung einer Genehmigung
für das in Verkehrbringen nach Artikel 6 der EG-Verordnung oder Gegenstand einer
noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung ist (6, 8).
Häufigkeit: Die Angaben zur Häufigkeit des OLU in den verschiedenen
Fachgebieten der Medizin variieren sehr stark. Nur für die Pädiatrie liegen in
Deutschland repräsentative Untersuchungen vor (9, 10). Eine aktuelle Auswertung,
basierend auf Routinedaten einer gesetzlichen Krankenkasse (Gmünder
Ersatzkasse), bestätigt den hohen Anteil in der Pädiatrie (10). Bei Neugeborenen
bzw. Säuglingen war der Anteil zulassungskonform verordneter Wirkstoffe mit
20-40% besonders niedrig. Andere Autoren gehen davon aus, dass über 50% der in
Europa zur Behandlung von Kindern verwendeten Arzneimittel nicht für diese
zugelassen sind oder anders als in der Zulassung vorgesehen verwendet werden
(11, 12). Auf Kinderintensivstationen sind es sogar 90% (11). In der Pädiatrie
handelt es sich jedoch um eine spezielle Problematik, die nicht mit dem
zulassungsfremden Einsatz von Arzneimitteln bei Erwachsenen verglichen werden
kann. Wichtige Gründe hierfür sind das aus Sicht des pharmazeutischen
Herstellers eher geringe Marktpotenzial pädiatrischer Indikationen sowie die
hohen Anforderungen an Planung und Durchführung klinischer Studien an nicht oder
nur beschränkt einwilligungsfähigen Minderjährigen. Ziel der am 26.1.2007 in
Kraft getretenen EU-Verordnung über Kinderarzneimittel (1901/2006/EG) ist es
deshalb, dass bei der Zulassung von neuen Arzneimitteln bei Erwachsenen
verpflichtend ein pädiatrischer Entwicklungsplan vor der (möglichen) Anwendung
des beantragten Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen vorgelegt wird. Neben
der Verpflichtung zu mehr Investitionen in Forschung und Entwicklung von
speziell für Kinder angepasste Arzneimittel soll durch eine Zunahme
pädiatrischer Studien eine solide Datenbasis geschaffen und die Zugänglichkeit
von Arzneimitteln zur Verwendung bei Kindern und Jugendlichen erheblich
gesteigert werden (11, 12). Verglichen mit den Untersuchungen in der Pädiatrie
sind die Daten zur Häufigkeit des OLU bei Erwachsenen sehr spärlich. Schätzungen
aus dem Bereich der Onkologie besagen, dass in Deutschland bei mehr als 50% der
Tumorpatienten im Rahmen der Regelversorgung ein OLU erfolgt (3). Eine
repräsentative Untersuchung aus den USA von 160 ambulant häufig verschriebenen
Arzneimitteln ergab, dass bei etwa 21% dieser Verordnungen ein OLU vorlag, für
den in etwa 73% der Fälle keine überzeugenden wissenschaftlichen Erkenntnisse
zur therapeutischen Wirksamkeit vorhanden waren (13). Wirkstoffklassen, die
besonders häufig Off-Label verordnet wurden, waren Antipsychotika,
Antikonvulsiva, Antibiotika und Biopharmazeutika.
Rechtliche Grundlagen und Erscheinungsformen: Die Qualität des Produkts Arzneimittel und der
Arzneimitteltherapie werden in Deutschland durch das AMG und für den Bereich der
GKV durch das Sozialgesetzbuch V (SGB V) gewährleistet. Zweck des AMG ist es, im
Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung für die Qualität,
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der zugelassenen Arzneimittel zu sorgen. Der
Zulassung von Arzneimitteln gehen präklinische Untersuchungen und klinische
Prüfungen der Phase I bis III voraus. Die Pharmakovigilanz, d.h. das Analysieren
und Abwehren von Arzneimittelrisiken, erfolgt im Rahmen der Zulassungsstudien,
insbesondere aber durch systematische Erfassung und Auswertung von
Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) sowie kontrollierte
bzw. nicht-interventionelle Studien zur Arzneimittelsicherheit nach Zulassung
(„postmarketing surveillance”). Sozialrechtliche Leistungsvoraussetzungen orientieren
sich an den gesetzlichen Verpflichtungen des SGB V, die den Nachweis von
Qualität, Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit des verordneten Arzneimittels
fordern. Danach muss jeder vertragsärztlich tätige Arzt seine Patienten
entsprechend dem Stand des medizinischen Wissens (§§ 2, 70, 72 SGB V) unter
Berücksichtigung des Wirtschaftlichkeitsgebotes (§ 92 SGB V), des medizinischen
Fortschrittes und unter Würdigung des Gedankens humaner Krankenbehandlung
behandeln. Arzneimittelrechtlich ist die Zulassung Voraussetzung für die
Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels. Berufs- und haftungsrechtlich dagegen
darf oder muss sogar der Arzt, Arzneimittel auch jenseits der Zulassung
einsetzen, wenn begründete Aussicht auf eine erfolgreiche Behandlung besteht und
zugelassene wirksame und sichere Arzneimittel nicht zur Verfügung stehen (14).
Die Berufsausübungsfreiheit des Arztes deckt somit den Einsatz eines
verkehrsfähigen Arzneimittels außerhalb seiner Zulassung im individuellen oder
systematischen Heilversuch. Der OLU ist weder nach dem AMG noch nach ärztlichem
Berufsrecht verboten. Dabei ist jedoch zu beachten, dass GKV-rechtlich die
zulassungskonforme Anwendung von Arzneimitteln in der Regel zum Leistungsumfang
gehört, während der OLU nur unter engen Voraussetzungen - z.B. nach positiver
Bewertung durch Expertengruppen am Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) und Aufnahme in die Arzneimittel-Richtlinie (AMR) -
Leistungsgegenstand der GKV ist (6).
In der Rechtsprechung des BSG wurde der OLU erstmals im so
genannten SKAT-Urteil („Schwellkörper-Autoinjektionstherapie”) vom 30.9.1999
ausführlich erörtert. Das BSG ist in diesem Urteil zu dem Ergebnis gelangt, dass
die GKV für Arzneimittel nur im Rahmen der Zulassung des Arzneimittels
einzustehen hat. Jeder OLU in der GKV sei unzulässig und löse keine
Leistungspflicht der GKV aus (6, 14). Erst in der Grundsatzentscheidung vom
19.3.2002 hat sich das BSG mit den medizinischen, aber auch juristischen
Konsequenzen des OLU intensiver beschäftigt. Der Kläger war an Multipler
Sklerose (MS) mit primär chronisch-progredienter Verlaufsform erkrankt und wurde
mit i.v. Gaben von Sandoglobulin® behandelt. Das
Immunglobulin war und ist zur Behandlung dieser Verlaufsform der MS jedoch nicht
zugelassen. In den Leitsätzen zum BSG-Urteil vom 19.3.2002 wurde erneut die
Vorgreiflichkeit der arzneimittelrechtlichen Zulassung für die Anwendung eines
Arzneimittels im Rahmen der GKV betont und gleichzeitig Voraussetzungen
festgelegt, unter denen der OLU zu Lasten der GKV zulässig sei (4, 6, 14). Diese
sind, dass
·
es sich um eine schwerwiegende (lebensbedrohliche oder die
Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende) Erkrankung handelt, bei
der
·
keine andere Therapie verfügbar ist und
· aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht,
dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder
palliativ) erzielt werden kann. Letzteres setzt voraus, dass
Forschungsergebnisse (z.B. Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung
der Phase III oder außerhalb des Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse
über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels) vorliegen, die erwarten lassen,
dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden
kann.
Im konkreten Fall waren diese Voraussetzungen nicht
erfüllt, und eine Off-Label Verordnung von i.v. Immunglobulinen bei
chronisch-progredienter Verlaufsform der MS zu Lasten der GKV wurde
ausgeschlossen.
Diese ständige Rechtsprechung des BSG ist durch einen
Beschluss des Bundesverfassungsgerichts (BVerfG, so genannter Nikolausbeschluss)
vom 6.12.2005 für lebensbedrohliche oder regelmäßig tödlich verlaufende
Erkrankungen bei fehlenden schulmedizinischen Alternativen im Bereich des
individuellen Heilversuchs für Behandlungen mit nicht ganz fern liegenden
Aussichten auf Erfolg tendenziell erweitert worden (7).
Drei Formen des OLU: Heute werden drei Erscheinungsformen des OLU unterschieden
(6), die auch rechtlich unterschiedlichen Anforderungen zu genügen haben: 1. im
individuellen Heilversuch, 2. als Standard und 3. im Rahmen einer klinischen
Prüfung. Beim so genannten individuellen Heilversuch wird ein Arzneimittel, für
das es noch keine nationale Zulassung gibt oder die Zulassung nicht für die in
Frage stehende Indikation erteilt wurde, im Einzelfall bei Patienten mit
schweren, lebensbedrohlichen oder seltenen Erkrankungen, die nicht (mehr)
anderweitig zu therapieren sind, angewandt. Zum Standard des ärztlichen Handelns
im Rahmen des individuellen Heilversuchs zählen u.a. das Fehlen oder die
Erfolglosigkeit von Alternativen, die wissenschaftliche Plausibilität des
Therapieansatzes und sowohl eine allgemeine als auch individuelle positive
Nutzen-Risiko-Abwägung der in Aussicht genommenen Behandlung. Ein OLU im Rahmen
des individuellen Heilversuches unterliegt den strengen Sorgfaltsanforderungen
des Arzthaftungsrechts. Dabei beziehen sich die Informationspflichten des Arztes
gegenüber dem Patienten auf die umfassende Sicherungs- und
Selbstbestimmungsaufklärung. Zweck der Sicherungsaufklärung ist es, den
Patienten an der Therapieentscheidung sowie anschließenden Behandlung zu
beteiligen und vor Gefahren (z.B. UAW) zu schützen. Die
Selbstbestimmungsaufklärung umfasst die Verlaufs- und Risikoaufklärung. Sie soll
über den Verlauf der Erkrankung sowie die typischen bzw. spezifischen Risiken
der Behandlung informieren und dient dem Schutz des Selbstbestimmungsrechts des
Patienten (6, 8). Es muss aber auch darüber aufgeklärt werden, dass beim OLU
möglicherweise unbekannte Risiken auftreten, dass das Arzneimittel in dieser
Indikation noch nicht zugelassen ist und möglicherweise auch darüber, dass eine
Gefährdungshaftung des pharmazeutischen Unternehmers ausscheidet (6). Die
Einverständniserklärung des Patienten sollte grundsätzlich schriftlich vorliegen.
Ist der OLU als gesicherter medizinischer Standard akzeptiert, gelten die
üblichen Anforderungen an die Risikoaufklärung vor Arzneimittelgabe (15), die im
Vergleich zur Heilversuchsaufklärung weniger streng sind. Für den OLU im Rahmen
des systematischen Heilversuches sind die Verpflichtungen zur (prüf-)ärztlichen
Aufklärung bei klinischen Arzneimittelprüfungen im AMG (§ 40 bzw. § 41)
geregelt. Auch die Dokumentationsanforderungen beim OLU im Rahmen des
individuellen Heilversuchs sind gesteigert. Die Dokumentationspflicht umfasst
u.a. das Arzneimittel bzw. seinen Wirkstoff, die Dosierung und das Auftreten
unerwünschter Wirkungen. Auch Therapieplan und der Verlauf des individuellen
Heilversuchs sind ausführlich in der Patientenakte zu dokumentieren.
Medizinischer Standard, Zulassung und Evidenz am Beispiel
Bevacizumab versus Ranibizumab: Für die Behandlung von exsudativer (feuchter)
altersbedingter Makuladegeneration (AMD) sind derzeit zwei VEGF(Vascular
Endothelial Growth Factor)-Hemmstoffe, der monoklonale Antikörper Ranibizumab
(Lucentis®) bzw. das wie ein Antikörper wirkende
Oligonukleotid Pegaptanib (Macugen®), von der
Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) zugelassen. Bis zum Frühjahr 2007 hatte
sich nach Auskunft des Bundes Deutscher Ophthalmochirurgen, der Retinologischen
Gesellschaft, der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft und des
Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands, begründet auf ärztlicher Erfahrung
in der Behandlung der AMD, die medikamentöse Therapie im Kern auf die
intravitreale Verabreichung von Bevacizumab (Avastin®) konzentriert. Avastin® ist für die Therapie fortgeschrittener
Krebserkrankungen, nicht jedoch der AMD zugelassen (16). Mit der Zulassung von
Ranibizumab im Frühjahr 2007 gab es erstmals ein in dieser Indikation
zugelassenes und Erfolg versprechendes Arzneimittel. Die Zulassung von
Ranibizumab beruhte auf randomisierten kontrollierten Studien gegen Plazebo bzw.
Pegaptinib (17). Der breite OLU von Bevacizumab wird nach Zulassung von
Ranibizumab intensiv diskutiert, wobei Pro- und Kontra-Argumente, ausführlich
dargestellt in einem 2007 erschienenen „Health Technology Assessment” Bericht
(18), vorgebracht werden. International wird derzeit der offizielle Umgang mit
dem OLU von Bevacizumab sehr unterschiedlich gehandhabt (18).
Rechtlich sind die Zulassung des Arzneimittels und der
Standard der ärztlichen Arzneimittelbehandlung auseinander zu halten. Die
Zulassung entscheidet über die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels. Der Standard
bestimmt die gute ärztliche Behandlung einer Erkrankung (auch mit einem
Arzneimittel). Über den Standard entscheidet die ärztliche Profession
(Akzeptanz) auf der Basis des verfügbaren Wissens. Die Zulassung alleine
beeinflusst den Standard nicht. Dies soll im Folgenden am Beispiel Ranibizumab
versus Bevacizumab verdeutlicht werden. Als Standard wird eine Behandlung
definiert, die wissenschaftlicher Erkenntnis und/oder ärztlicher Erfahrung
entspricht sowie professionell akzeptiert ist (19). Je hochwertiger die Evidenz
(20) für die Erkenntnis oder/und Erfahrung ist, desto geringer ist der
professionelle Bewertungsanteil im Hinblick auf die indikationsbezogene
Behandlungsempfehlung („Akzeptanz”) und umgekehrt. Die Evidenz-basierte Medizin
(EbM) als Methode legt nicht fest, welcher Qualitätsrang in der Hierarchie der
Evidenzen erreicht sein muss, um von einem Standard zu sprechen (21). Es kann
also durchaus sein, dass wir als Basis für eine Empfehlung einmal Metaanalysen
von randomisierten kontrollierten Studien haben und ein andermal „nur” ärztliche
Erfahrung aus Fallbeobachtungen. In beiden Fällen kann die konsentierte
Empfehlung als Standard anzusehen sein. Natürlich ist dies im ersteren Falle
wahrscheinlicher als im letzteren.
Da zwischen Avastin® und
Lucentis® keine vergleichende Prüfung vorliegt,
wird man die Qualitätsränge der Erkenntnisse bei beiden Arzneimitteln
vergleichend bewerten und wahrscheinlich zu dem Ergebnis kommen müssen, dass auf
der Wirksamkeitsebene die Waage zugunsten Ranibizumab (17), auf der Risikoebene
zugunsten von Bevacizumab ausschlägt, weil dort der Umfang der Erkenntnisse,
unter anderem wegen der häufigeren Anwendung, größer ist als bei Ranibizumab
(22). In einer solchen Situation kann man vielleicht von einem
Evidenzgleichgewicht sprechen, weil für den Wirksamkeits- und den Risikonachweis
unterschiedliche Qualitätsanforderungen gelten müssen. Dies ist eine Auswirkung
des Vorsorgeprinzips, das im Arzneimittelrecht ebenso gilt wie im Arztrecht und
im Arzthaftungsrecht bei Behandlungen mit Arzneimitteln (21).
Auf der Akzeptanzebene hat man einen Vorsprung für
Bevacizumab durch die Voten der Fachgesellschaften, die durch das Hinzutreten
von Ranibizumab auch wegen der vergleichenden Evidenzbeurteilung nicht überholt
sind. Insofern kann man bestenfalls von einer Umbruchsituation sprechen, in der
sich Lucentis® anschickt, in den Kreis der
Standardmedikation aufgenommen zu werden, nicht aber die „alte”
Standardmedikation verdrängt.
Es ist selbstverständlich, dass diese Aussage den
gegenwärtigen Stand der Entwicklung auf der Erkenntnis- und der
Bewertungs-(Empfehlungs-)ebene wiedergibt, der sich durch Erkenntnisgewinn
ändern kann. Insofern ist der randomisierte kontrollierte Vergleich zwischen den
beiden Behandlungen außerordentlich wünschenswert und notwendig, weil er
einerseits den Standard bestätigen, aber andererseits auch einen neuen Standard
begründen kann. Eine verlässliche Aussage zum Behandlungsstandard der AMD auf
der Basis hochwertiger Evidenz wird erst am Ende der verschiedenen, in England,
den USA, Österreich und Deutschland laufenden Vergleichsstudien möglich sein
(18).
Medizinische Gründe für OLU: Hierzu zählen insbesondere die Dynamik des medizinischen
Fortschritts und die strengen regulatorischen Anforderungen an die Wirksamkeits-
und Sicherheitsprüfungen in der Arzneimittelzulassung, die nicht selten zu sehr
eng definierten, mitunter auch schwer verständlichen Anwendungsgebieten führen.
Aus Sicht der pharmazeutischen Industrie sind Regelungsdefizite im Sozial- und
Arzneimittelrecht dafür verantwortlich, dass Patienten mit chronischen
Erkrankungen oder Krebserkrankungen unverzichtbare und wirksame Therapien
vorenthalten werden (23). Kritisiert wird von Seiten der pharmazeutischen
Industrie, dass für die GKV bei der Bewertung des OLU von neuen, häufig sehr
teuren Arzneimitteln ökonomische vor medizinisch-therapeutischen Aspekten
rangieren. Verschwiegen wird dabei das häufig mangelnde Interesse der
pharmazeutischen Industrie, rechtzeitig Indikationsausweitungen bei bereits
recht profitablen Wirkstoffen zu beantragen, und der zunehmende Verordnungsdruck
von (pseudo-)innovativen Arzneimitteln, die hinsichtlich Wirksamkeit und
Sicherheit in klinischen Prüfungen noch nicht ausreichend untersucht sind (1, 4,
24). Die von der pharmazeutischen Industrie inzwischen verfolgten Strategien,
wie z.B. die Entwicklung und Zulassung neuer Wirkstoffe für seltene Indikationen
und rasche Indikations- und Marktausweitung nach Zulassung der Wirkstoffe,
zutreffend unter dem Slogan „Nichebuster” anstelle „Blockbuster” beschrieben
(25), werden zu einer weiteren Zunahme des OLU führen. Zu den weiteren Gründen
zählen ein persönliches Forschungsinteresse von Ärzten, neue, als innovativ
angepriesene Arzneimittel frühzeitig zu verordnen, aber auch der dem Arzt nicht
immer bekannte Zulassungsstatus des Arzneimittels.
Risiken des OLU: Unbestritten ist heute, dass der nicht-systematische OLU
häufig auf ungesicherten wissenschaftlichen Erkenntnissen basiert, dabei
arzneigesetzliche Zulassungsverfahren umgangen, Risiken in der Verordnung neuer
Arzneimittel nicht ausreichend beachtet und damit Arzneimittel- und
Patientensicherheit gefährdet werden. Insbesondere das Auftreten schwerer UAW
mit den in der Pädiatrie und Onkologie Off-Label verwendeten Arzneimitteln ist
ein wichtiges und bisher unzureichend beachtetes Problem (13, 26, 27, 28). Da
Zulassungsstudien aufgrund der begrenzten Patientenzahl und häufig nur kurzer
Beobachtungsdauer nicht in der Lage sind, seltene, aber möglicherweise schwere
UAW zu entdecken, wurde in den USA 1998 eine multidisziplinäre Arbeitsgruppe
etabliert (RADAR = Research on Adverse Drug events And Reports), die systematisch schwerwiegende und vorher
unbekannte UAW im Rahmen von „postmarketing surveillance”-Programmen auswertete
(27) und Informationen über diese UAW durch Publikation in medizinischen
Zeitschriften sowie „Dear-Doctor-Letters” verbreitete (26). Diese Untersuchungen
ergaben, dass schwere, vorher unbekannte UAW häufig im Zusammenhang mit OLU
auftreten, zu dem keine gesicherten wissenschaftlichen Kenntnisse aus
kontrollierten klinischen Studien vorliegen. Eine stärkere Beachtung der
Pharmakovigilanz ist deshalb beim OLU von besonderer Bedeutung, da derzeit in
Deutschland UAW von Ärzten nicht konsequent gemeldet und dementsprechend auch
nicht systematisch erfasst werden. Daher führen derartige UAW zu keiner Änderung
der Gebrauchsinformation für Ärzte (Fachinformation) bzw. für Patienten
(Packungsbeilage), und es erfolgen in der Regel auch keine entsprechenden
Warnhinweise.
Sozialrechtliche Lösungsansätze: Ausgelöst durch das Grundsatzurteil des BSG vom 19.3.2002
und zahlreiche Regressanträge gegenüber Vertragsärzten, besonders in der
Onkologie, in bis zu 6-stelligen Eurobeträgen wurde vom Bundesministerium für
Gesundheit und Soziale Sicherung im September 2002 eine Expertengruppe
„Off-Label” am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
einberufen, die fachliche Stellungnahmen zum Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse über den OLU von zugelassenen Arzneimitteln in der Onkologie
erarbeiten sollte. Grundverständnis der Expertengruppe war, dass es
Krankheitsbilder gibt, bei denen ein OLU aufgrund des allgemein anerkannten
Standes der medizinischen Erkenntnisse und unter Berücksichtigung des
medizinischen Fortschrittes medizinisch notwendig und therapeutisch zweckmäßig
sein kann. Neben einem ausführlichen Methodenpapier, das als Grundlage für die
Abgabe der wissenschaftlichen Aufbereitungen dienen sollte, wurden von dieser
ersten Expertengruppe „Off-Label” insgesamt fünf Aufbereitungen erarbeitet und
an den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) weitergeleitet (29, 30). Diese
wissenschaftliche Aufbereitungen haben inzwischen dazu geführt, dass vier
onkologische Wirkstoffe als zulässiger OLU in den neuen Abschnitt H der
Arzneimittel-Richtlinien (AMR) über die Verordnung von Arzneimitteln in der
vertragsärztlichen Versorgung (Anlage 9 A) übernommen und zwei onkologische
Wirkstoffe als nicht verordnungsfähig (Anlage 9 B) bewertet wurden (31).
Gleichzeitig wurden von der Expertengruppe Vorgaben zur Meldung der UAW,
insbesondere unter Angabe der Off-Label-Indikation, sowie eine detaillierte
Verlaufsdokumentation der für den OLU in der Onkologie zugelassenen Arzneimittel
in der Anlage 9 A erarbeitet. Diese auf wissenschaftlich fundierten
Aufbereitungen basierenden Beschlüsse des G-BA im Rahmen der AMR tragen zur
Rationalisierung der Arzneimitteltherapie bei und sind verbindliche Regelungen
hinsichtlich der Off-Label-Verordnung von Arzneimitteln. Sie gelten jedoch nur
für Vertragsärzte. Krankenhäuser, in denen Arzneimittel heute ebenfalls sehr
häufig Off-Label verordnet werden, bleiben unberücksichtigt.
Die durch Errichtungserlass des BMGS begründete Arbeit der
Expertengruppe „Off-Label” wurde mit dem Gesundheitsmodernisierungsgesetz (GMG)
zum 1.4.2004 in das SGB V übernommen (29). Im § 35b Abs. 3 des SGB V wurden
Expertengruppen gesetzlich verankert und ihre Tätigkeit im Hinblick auf den G-BA
präzisiert. Aufgrund dieser Änderungen im Sozialrecht wurde die Tätigkeit der
ersten Expertengruppe „Off-Label” am 31.8.2005 beendet und insgesamt drei
Expertengruppen für die Fachgebiete Onkologie, HIV/AIDS und
Neurologie/Psychiatrie neu berufen. Selbstverständlich kann durch diese
Expertengruppen nur ein kleiner Teil des derzeit in Deutschland praktizierten
OLU wissenschaftlich bewertet werden. Von Seiten des BMGS wurde jedoch erwartet,
dass die Expertengruppen zu besonders häufigen und/oder besonders wichtigen
Off-Label-Anwendungen Aussagen treffen, um mit dem Bewertungsverfahren Maßstäbe
zu setzen und Entscheidungen über die GKV-Erstattung im G-BA vorzubereiten. Die
oben genannten Expertengruppen haben in einer konstituierenden Sitzung am
16.1.2006 ihre Arbeit aufgenommen und bearbeiten derzeit etwa 40 Aufträge, die
vom G-BA an sie vergeben wurden. Konkrete Arbeitsergebnisse im Sinne von
Bewertungen bzw. wissenschaftlichen Aufbereitungen zum Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnis hinsichtlich Off-Label eingesetzter Arzneimittel
in den genannten Fachgebieten liegen jedoch noch nicht vor. Neben der
Fortsetzung der hoffentlich bald produktiven Arbeit dieser Expertengruppen
bedarf es deshalb weiterer strategischer Lösungen, um die Off-Label-Problematik
zu entschärfen und gleichzeitig eine optimale, neue wissenschaftliche
Erkenntnisse rasch umsetzende Arzneimitteltherapie für Patienten mit schweren
oder seltenen Erkrankungen zu garantieren.
Durch das GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz vom 1.04.2007
haben sich die rechtlichen Rahmenbedingungen für den OLU weiter verändert. Mit
Einführung des § 35c SGB V wurde eine zulassungüberschreitende Anwendung von
Arzneimitteln in klinischen Studien als zulässiger, von der GKV zu tragender OLU
eingeführt. Voraussetzung für diese Art des OLU ist, dass eine therapierelevante
Verbesserung der Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung im Vergleich zu
bestehenden Behandlungsmöglichkeiten zu erwarten ist und damit verbundene
Mehrkosten in einem angemessenen Verhältnis zum erwarteten medizinischen
Zusatznutzen stehen. Der G-BA ist 10 Wochen vor Beginn der
Arzneimittelverordnung gemäß § 35c SGB V zu informieren und kann innerhalb von 8
Wochen nach Eingang widersprechen, wenn die zuvor genannten Voraussetzungen
nicht vorliegen.
Resümee und Perspektive: OLU wird auch in Zukunft in verschiedenen medizinischen
Fachgebieten, insbesondere bei seltenen und schweren Erkrankungen, unvermeidbar
sein, da der Zulassungsstatus eines Arzneimittels nicht immer dem aktuellen
Stand des medizinischen Wissens entspricht und medikamentöse Standard- bzw.
Alternativbehandlungen fehlen oder beim individuellen Patienten erfolglos waren.
Eine generelle Lösung des Problems wird durch gesetzliche Vorgaben (z.B. AMG,
SGB V) in absehbarer Zeit nicht erreicht werden. Urteile der Sozialgerichte,
durch die in den vergangenen Jahren Klärung hinsichtlich der Leistungspflicht
der Krankenkassen bei OLU herbeigeführt wurde, insbesondere das Grundsatzurteil
des BSG vom 19.3.2002, und die Arbeit der beim BfArM eingerichteten
Expertengruppen sollten auch in der Zukunft als Orientierungsrahmen für
Entscheidungen zur Off-Label-Verordnung von Arzneimitteln herangezogen
werden.
Ziel der derzeit diskutierten Maßnahmen zur Lösung des
Problems OLU sollte sein, die Grauzone des OLU zwischen einerseits Verbesserung
der qualitätsgesicherten Versorgung entsprechend dem aktuellen Stand des
medizinischen Wissens und andererseits individueller Therapieentscheidung ohne
wissenschaftlich gesicherte Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit zu
beseitigen. Die von einigen medizinischen Fachgesellschaften in der öffentlichen
Debatte über den OLU vorgeschlagenen Lösungsansätze, insbesondere für die
Behandlung von Tumorpatienten, wie „indikationsspezifische Positivlisten” und
„kontrollierter OLU” sind hierfür jedoch nicht geeignet (3, 32). Der Einsatz von
Arzneimitteln aufgrund ihrer Empfehlung in Positivlisten, deren methodische
Grundlagen und wissenschaftliche Begründung häufig nicht transparent sind, sowie
ein „kontrollierter OLU” außerhalb klinischer Prüfungen bzw.
nicht-interventioneller Studien (z.B. Register) ergeben keine wissenschaftlichen
Erkenntnisse über den Einzelfall hinaus und erlauben auch nicht, unerwünschte
Wirkungen der Off-Label eingesetzten Arzneimittel systematisch zu
erfassen.
Bei der Diskussion der vielschichtigen Problematik des OLU
müssen auch derzeitige Strategien in der Arzneimittelentwicklung durch die
pharmazeutische Industrie („Nichebuster anstatt Blockbuster”) beachtet werden
(25). Sie werden ebenso wie die auf europäischer Ebene diskutierte Freigabe der
Informationen von Patienten über verschreibungspflichtige Arzneimittel durch die
pharmazeutische Industrie (33) sowie die weitere Verkürzung der
Zulassungsverfahren und somit Verlagerung der Pharmakovigilanz in die Phase nach
Marktzulassung (34) eher zu einer weiteren Zunahme als zu einer Eindämmung des
OLU führen.
Für eine an den tatsächlichen Bedürfnissen der Patienten
orientierte Lösung des Problems wird von großer Bedeutung sein, dass die bereits
heute existierenden Instrumente zum systematischen Gewinn medizinischer
Erkenntnisse besser genutzt werden. Zu diesen Instrumenten zählen z.B.
Therapieoptimierungsstudien und eine Stärkung der unabhängigen
Versorgungsforschung, um nach der Zulassung anhand kontrollierter klinischer
Studien bzw. Register wissenschaftliche Erkenntnisse zur Wirksamkeit und
Sicherheit von Off-Label eingesetzten Arzneimitteln systematisch gewinnen zu
können. Darüber hinaus müssen die pharmazeutischen Unternehmer an ihre Pflicht
erinnert werden, bei Vorliegen entsprechender wissenschaftlicher Erkenntnisse
zur Wirksamkeit und Sicherheit ihrer Arzneimittel rasch eine
Zulassungserweiterung zu beantragen. Dabei können sie die in dem
Zulassungsverfahren inzwischen zur Verfügung stehenden großen Gestaltungsräume
und Anreizsysteme nutzen, wie z.B. beschleunigte Verfahren für die Zulassung von
Arzneimitteln bzw. vorläufige, unter Auflagen erteilte Genehmigungen für
Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit schweren oder seltenen
Erkrankungen. Letztlich werden auch klare Vorgaben der nationalen bzw.
europäischen Zulassungsbehörden erforderlich sein, um Nutzen und Schäden der
Off-Label eingesetzten Arzneimittel systematisch und quantitativ zu erfassen
sowie Ärzte und Patienten über diese Ergebnisse zu informieren und
Marketingstrategien mit dem Ziel der Ausweitung des OLU wirksam zu
unterbinden.
(Ein Teil dieser Arbeit wurde bereits veröffentlicht in:
Berliner Ärzte 2008, Nr. 7, 14.)
Literatur
- Ludwig, W.-D., et al.: Bundesgesundheitsbl. –
Gesundheitsforsch. – Gesundheitsschutz 2003, 46, 455.
- Schweim, H., und Behles, C.: Bundesgesundheitsbl. –
Gesundheitsforsch. – Gesundheitsschutz 2003, 46, 499.
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- Francke, R., und Hart, D.: SGb. 2003, 12,
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- Dierks, C., und Nitz, G.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003,
128, 2138.

- Hart, D. (2008) Arzthaftung und off label use. Information,
Standard und Zulassung. In: Festschrift „10 Jahre Arbeitsgemeinschaft
Medizinrecht im Deutschen AnwaltVerein”, im Druck.
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