Zusammenfassung:
Eine sehr häufige und belästigende UAW der Opioid-Therapie ist Obstipation. Sie
kann dazu führen, dass das Opioid niedriger dosiert oder sogar abgesetzt werden
muss. Helfen die üblichen laxierenden Maßnahmen nicht, können durch die
peripher angreifenden Opioid-Antagonisten Naloxon (in fixer Kombination mit
Oxycodon in Targin® enthalten) bzw. Methylnaltrexon (Relistor®)
und Alvimopan (Entereg®) die unerwünschten gastrointestinalen
Opioid-Wirkungen mehr oder weniger selektiv gehemmt bzw. aufgehoben werden.
Insbesondere bei Naloxon muss in höheren als den zugelassenen Dosierungen mit
einer Abschwächung der Opioid-Analgesie gerechnet werden, die angeblich durch
die Retardform umgangen werden kann. Die Datenlage ist jedoch begrenzt und
basiert ausschließlich auf von der Pharmaindustrie gesponserten klinischen Studien.
Deshalb können derzeit keine allgemeinen Empfehlungen gegeben werden. Die
Evidenz für das s.c. zu applizierende Methylnaltrexon ist etwas besser.
Allerdings ist für nur eine Abführmaßnahme der unglaubliche Preis von ca.
55 € abzuführen! Alvimopan ist von der FDA in den USA nur mit
Sicherheitsauflagen und in Europa noch nicht zugelassen.
Bei
starken Tumorschmerzen, aber auch bei nicht durch Malignome verursachten
starken chronischen Schmerzen, sind bei unzureichender Wirkung anderer
Maßnahmen stark wirksame Opioide im Stufenschema der WHO (Stufe 3) vorgesehen
(1, 2). Während Analgesie, Atemdepression, Bradykardie, Hustendämpfung und
Miosis zentrale Wirkungen sind, lösen Opioide über periphere Bindungsstellen
unerwünschte gastrointestinale Effekte aus. Hierzu gehören harte Stühle,
inkomplette Darmentleerungen, Blähungen, gastroösophagealer Reflux und besonders
Obstipation. Letztere ist bei chronischer Opioid-Einnahme die häufigste UAW und
sollte bereits am Anfang der Therapie beachtet werden (1, 2). Die Ursachen der
gastrointestinalen UAW von Opioiden liegen in einer Hemmung der propulsiven
Darmmotorik und einer gesteigerten intestinalen Flüssigkeitsabsorption. Opioid-Wirkungen
werden im Wesentlichen über µ-Rezeptoren vermittelt. Im supraspinalen Bereich bewirken
sie Analgesie, im Gastrointestinaltrakt sind sie hauptsächlich für die
Obstipation von Bedeutung. Im Darm wird durch die Bindung der Opioide an den
µ-Rezeptor die Freisetzung von Acetylcholin gehemmt. Da Acetylcholin maßgeblich
die Motorik der glatten Muskulatur anregt, wird nach Bindung des Opioids an den
peripheren Rezeptor die Fortbewegung des Darminhalts gebremst (3).
Als nicht-pharmakologische Maßnahmen zur
Besserung der Opioid-Obstipation werden faserreiche Kost, ausreichende
Flüssigkeitszufuhr, körperliche Bewegung sowie Darmmassagen empfohlen. Die Obstipation
kann so ausgeprägt sein, dass Laxanzien oder Spasmolytika verordnet werden
müssen oder die analgetische Therapie sogar abgebrochen werden muss. Seit über
20 Jahren gibt es auch Versuche, durch Opioid-Antagonisten die obstipierende
Wirkung selektiv aufzuheben. Die meisten Erfahrungen bestehen dabei mit
Naloxon.
Naloxon ist ein kompetitiver
Opioid-Antagonist. Es wird parenteral zur völligen oder teilweisen Aufhebung
Opioid-induzierter zentralnervöser Dämpfungszustände als Antidot eingesetzt.
Bei oraler Zufuhr ist die Bioverfügbarkeit von Naloxon wegen eines
ausgeprägten hepatischen First-Pass-Metabolismus sehr gering (< 3%), so dass
nur eine geringe systemische Wirkung zu erwarten ist. Vor der Metabolisierung
in der Leber kann Naloxon bei oraler Zufuhr an die submukösen enteralen
μ-Rezeptoren binden und dort die Opioid-bedingte obstipierende Wirkung
antagonisieren, ohne die zentrale Analgesie abzuschwächen. Soweit die Theorie.
Der
Effekt ist dosisabhängig. Teilweise werden sehr hohe Dosen benötigt, und nicht
selten wird dann dadurch doch die analgetische Wirkung bis hin zu Entzugssymptomen
aufgehoben (3). Nach einer Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration gibt es
keine ausreichende Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit von Naloxon bei Opioid-induzierter
Obstipation (4). Bei Niereninsuffizienz steigen durch Kumulation die
Wirkspiegel erheblich.
In den
vergangenen Jahren wurden mehrere Studien mit Naloxon in retardierter
Form unternommen. Dahinter steht die Vorstellung, mit geringeren Dosen und
längerer Bindung an den Rezeptor den Sättigungseffekt zu umgehen und damit
weniger Systemwirkung zu erzielen. Die Bewertung der publizierten Studien zu
retardiertem Naloxon ist jedoch aus verschiedenen Gründen schwierig. Bei den US
National Institutes of Health (NIH) sind acht randomisierte Studien zu diesem
Thema gemeldet (5). Die Hälfte ist von einer Herstellerfirma (Mundipharma)
gesponsert, zwei sind bislang veröffentlicht worden (6, 7). Unabhängig von der
Industrie geplante, durchgeführte und ausgewertete klinische Studien existieren
unseres Wissens nicht.
In den
zwei veröffentlichten Phase-III-Studien sollte die Wirkung von Naloxon auf die Obstipation
bei Oxycodon-behandelten Schmerzpatienten gezeigt werden. Die beiden Studien
unterschieden sich nur in den Dosierungen. Die Patienten litten unter nicht
durch Tumore bedingten, chronischen, Opioid-bedürftigen Schmerzen und erhielten
12 Wochen lang in der ersten Studie (6) randomisiert, doppeltblind entweder
20-50 mg/d (durchschnittlich 33 mg) Oxycodon allein oder Oxycodon plus Naloxon.
In der zweiten Studie (7) erhielten die Patienten randomisiert, doppeltblind
60-80 mg/d Oxycodon (durchschnittliche Oxycodon-Dosis nicht angegeben) allein
oder in der Kombination mit Naloxon. Dabei war das Dosisverhältnis Oxycodon zu
Naloxon immer 2:1. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien jeweils die
Verbesserung der Darmfunktion und damit der „Lebensqualität”, die über einen
Fragebogen, den sog. „bowel function index” (BFI), subjektiv eruiert wurde.
Dieser Fragebogen wurde von Mundipharma speziell für die Beurteilung der
Opioid-induzierten Verstopfung und der Lebensqualität der Patienten entwickelt.
Dabei wird das Stuhlverhalten der letzten sieben Tage durch drei Fragen
evaluiert: Wie leicht hatten Sie Stuhlgang? Hatten Sie das Gefühl der
unvollständigen Darmentleerung? Wie ist die persönliche Einschätzung der
Obstipation? Die Beurteilung erfolgte auf einer Skala zwischen 0-100 (von
„überhaupt kein Problem” bis „sehr starkes Problem”).
Eine Veränderung des BFI um 12 Punkte oder
mehr wird als „klinisch relevant” im Hinblick auf die Darmfunktion
(Obstipation) angesehen. Die sekundären Endpunkte bezogen sich auf die
Minderung des analgetischen Effekts sowie auf Besserungen der Verstopfungssymptome
mittels weiterer Fragebögen (Pain Intensity Scale und Patient Assessment of
Opioid-Induced Constipation Summary Score = PACOI) und der Beobachtung des
Stuhlverhaltens.
Nach BFI und PACOI besserte sich in beiden
Studien unter Oxycodon plus retardiertem Naloxon die Obstipation im Vergleich
zu Plazebo bei anhaltendem analgetischen Effekt. Unter der höheren Oxycodon-Dosierung
(60-80 mg/d) in der zweiten Studie (7) traten in der Gruppe Oxycodon plus
Naloxon vermehrt UAW auf (63,1% vs. 52,6%), und zwar vor allem gastrointestinale.
„Schmerz” trat als UAW bei 7,7% der Patienten unter Oxycodon plus Naloxon auf, im
Gegensatz zu 3,7% der Patienten unter Oxycodon allein. Die beiden Studien
schließen an eine Phase-II-Studie derselben Autorengruppe an (8). In dieser war
es bei höheren Naloxon-Dosen (40 mg/d) häufiger zu Durchfall (bis 18%)
gekommen, und die Therapie wurde auch häufiger abgebrochen. Die Daten dieser
Studie wurden übrigens für mindestens eine weitere Publikation verwendet, in
der es um die Zufriedenheit der Patienten ging (9).
Eine weitere doppeltblinde
Phase-III-Studie untersuchte an 463 Patienten als primären Endpunkt die analgetische
Wirksamkeit von Oxycodon plus Naloxon, jeweils retardiert, mit retardiertem Oxycodon
und Plazebo. Nur in einer Subgruppe von 59 Patienten wurde anhand des BFI die
Beeinflussung der Darmfunktion analysiert und aus diesen nicht aussagekräftigen
Ergebnissen eine medizinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion unter
Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Oxycodon abgeleitet (10).
In
Deutschland wurde 2006 die Kombination von Oxycodon und retardiertem Naloxon im
beschleunigten Verfahren (AMG § 28) unter dem Handelsnamen Targin®
(Mundipharma) zugelassen. Im Vergleich zu 2006 waren bereits 2007 in
Deutschland die Verordnungen von Oxycodon plus Naloxon um 772% (bezogen auf
definierte Tagesdosen = DDD) angestiegen. Somit übertraf 2007 die Zahl der
Verordnungen von Oxycodon bzw. Oxycodon plus Naloxon deutlich diejenigen von
Morphin (11). Dies ist eine erstaunliche Entwicklung im Hinblick auf die in
klinischen Studien bisher nicht gezeigte Überlegenheit von Oxycodon gegenüber
Morphin hinsichtlich analgetischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit. Je
nachdem, ob der Patient bereits mit einem Opioid behandelt ist oder nicht,
werden 10 mg/5 mg/d bzw. 20 mg/10 mg/d Oxycodon/Naloxon empfohlen. Die
Maximaldosis von Targin® pro Tag beträgt 40 mg Oxycodonhydrochlorid
und 20 mg Naloxonhydrochlorid. Das Kombinationspräparat Targin® (10
mg/5 mg Oxycodon/Naloxon) hat in Deutschland - im Gegensatz zu Österreich - den
gleichen Preis wie das Oxycodon-Monopräparat Oxygesic®
von
Mundipharma (36,60 € für 20 Tabletten) bzw. 58,36 € (20 mg/10 mg für
20 Tabletten). Eine zentrale europäische Zulassung besteht nicht. Am 27. Oktober 2008
erfolgte durch das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung ("Mutual
Recognition Procedure"), bei dem eine in einem EU-Staat erteilte
Zulassung auf Antrag des Herstellers auf andere EU-Staaten erweitert wird, die Zulassung in
12 weiteren europäischen Ländern (Belgien, Dänemark, Finnland, Irland, Island,
Luxemburg, Niederlande, Norwegen, Österreich, Schweden, Vereinigtes Königreich,
Zypern).
In Targin® sind zwei
Arzneistoffe mit unterschiedlicher Maximaldosis und Pharmakokinetik fix kombiniert.
Die Tagesmaximaldosis beträgt 40 mg/20 mg. Die fixe
Kombination hat praktische Nachteile, wenn eine höhere Dosis Oxycodon zur
Schmerzlinderung benötigt wird (Tagesmaximaldosis 400 mg), was in der Schmerztherapie
nicht selten vorkommt. In diesem Fall muss dann zusätzlich ein retardiertes
Oxycodon-Monopräparat eingenommen werden.
Die veröffentlichten Studien wurden vom
Hersteller unterstützt. Für eine abschließende Beurteilung müssen
Hersteller-unabhängige Studien abgewartet werden. Auch gibt es bisher ein deutliches
„publication bias”.
Eine
weitere Substanz zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation ist
Methylnaltrexon (12). Dabei handelt es sich um einen Opioid-Antagonisten, der
die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet und selektiv peripher wirkt. Die
Wirkung ist ganz überwiegend auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt.
Methylnaltrexon (Relistor®) gibt es seit 2008 als s.c.
Injektionslösung auf dem europäischen Markt. Die Substanz wurde in
präklinischen Studien, aber auch bei i.v. oder oraler Gabe untersucht. Die
Zulassung besteht für die Indikation „Opioid-induzierte Obstipation bei
Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine palliative
Behandlung erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen
Laxanzien unzureichend ist”. Die empfohlene Dosis von Methylnaltrexoniumbromid
beträgt je nach Körpergewicht 8 mg bzw. 12 mg jeden zweiten Tag. Relistor®
kostet
55,11 € (12 mg/Inj.).
Wirksamkeit
und Sicherheit von Methylnaltrexoniumbromid wurden in zwei randomisierten,
doppeltblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt 287
Patienten untersucht. In beide Studien wurden hauptsächlich Krebspatienten
eingeschlossen, die unheilbar krank waren und eine begrenzte Lebenserwartung
hatten. In beiden Studien war Methylnaltrexon bei der Opioid-induzierten
Obstipation signifikant besser wirksam als Plazebo. In der Studie von Thomas et
al. (13) erhielten die Patienten (n = 133) mit Opioid-induzierter Obstipation
(definiert als < dreimal Stuhlgang in der vorausgegangenen Woche oder keinen
Stuhlgang seit > zwei Tagen) entweder Methylnaltrexon jeden zweiten Tag s.c.
in einer Dosis von 0,15 mg/kg KG oder Plazebo. In der Methylnaltrexon-Gruppe
hatten 48% der Patienten innerhalb von vier Stunden nach der ersten Dosis
Stuhlgang, in der Plazebo-Gruppe 15% (p < 0,001). In der Studie von Slatkin
(14) wurde die laxierende Wirkung innerhalb von vier Stunden nach einer
einmaligen s.c. Dosis Methylnaltrexon bei 154 Patienten untersucht. Auch hier
fand sich eine bessere Wirkung im Vergleich zu Plazebo: 62% bzw. 58% bei 0,15
bzw. 0,3 mg/kg Methylnaltrexon vs. 14% unter Plazebo (p < 0,001).
In
beiden Studien wurde Methylnaltrexon gut vertragen. Die häufigsten UAW waren
Bauchkrämpfe und Flatulenz. Die schmerzlindernde Wirkung des Opioid-Analgetikums
wurde nicht beeinträchtigt. Methylnaltrexon scheint also bei Opioid-induzierter
Obstipation eine effektive, aber auch sehr teure Behandlung zu sein.
Ein
dritte Substanz ist Alvimopan (Entereg®), ein bei oraler Einnahme
wirksamer μ-Rezeptor-Antagonist. Eine ausführliche, vom Hersteller unabhängige,
vergleichende Übersicht wurde im April 2009 in Lancet veröffentlicht (12). Alvimopan
wurde kürzlich in den USA für die Indikation postoperativer Ileus zugelassen.
Zu dieser Indikation gibt es sieben randomisierte, doppeltblinde Studien mit 3 739
Patienten, die die Wirksamkeit im Vergleich zu Plazebo (Standardtherapie)
nachweisen. In allen Studien war „Recovery of the gastrointestinal function”
der jeweils etwas unterschiedlich definierte kombinierte Endpunkt. Er wurde unter
Verum signifikant rascher erreicht (12).
Auch bei
Patienten, die Methadon oder Opioide wegen Tumorschmerzen erhielten, konnte die
laxierende Wirkung von Alvimopan (drei Studien) nachgewiesen werden. Die Verträglichkeit
scheint ähnlich wie die von Methylnaltrexon zu sein. Wegen eines aktiven
Metaboliten besteht aber möglicherweise die Gefahr von Interaktionen und
Akkumulation bei Langzeitanwendung. Alvimopan wurde von der FDA nur mit
besonderen Sicherheitsauflagen für den Gebrauch bei stationär behandelten Patienten
zugelassen (15). In einer großen randomisierten Studie (805 Patienten) waren
nämlich bei 1,3% der mit Alvimopan behandelten Patienten Herzinfarkte
aufgetreten, in der Kontroll-Gruppe keine. Die Infarkte waren nicht mit der Dauer
der Alvimopan-Therapie korreliert (16).
Literatur
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AMB
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und 89. 
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AkdÄ:
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Osterbrink,
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-
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=naloxone+AND+constipation
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- Thomas, J., et al.: N.
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Slatkin,
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http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01838.html

- http://www.formkit.com/Daily/DailyDetail.cfm?chosen=65062

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