In der Entstehungskaskade der Herzinsuffizienz spielt der
Hyperaldosteronismus eine zentrale Rolle. Eine Hemmung der Aldosteronwirkung
bessert Belastbarkeit und Prognose herzinsuffizienter Patienten. Über den
2005 eingeführten (selektiv an den Mineralokortikoid-Rezeptor bindenden)
Aldosteron-Antagonisten Eplerenon (Inspra®; Pfizer) haben wir
anlässlich seiner Zulassung berichtet (1, 2). Die Zulassungsstudie EPHESUS
hatte im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Reduktion von Morbidität und Letalität
bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem (bis zu zwei
Wochen zurückliegendem) Herzinfarkt gezeigt (1). Dies ist auch die derzeit
zugelassene Indikation für Eplerenon. Der weniger selektive Aldosteron-Antagonist
Spironolacton ist seit der RALES-Studie fester Bestandteil der neurohumoralen
Kombinationstherapie bei fortgeschrittener (nicht-ischämischer und
ischämischer) Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV (3), führt aber
nicht selten zu hormonellen UAW, besonders Gynäkomastie (> 10%). Unter
Eplerenon war diese nicht häufiger als unter Plazebo. Ähnlich wie bei
Spironolacton (4) muss allerdings auch bei Eplerenon mit Hyperkaliämien und
Verschlechterung einer vorbestehenden Niereninsuffizienz gerechnet werden,
insbesondere bei Kombination mit ACE-Hemmern, AT-II-Rezeptor-Blockern oder
NSAID. Direkte Vergleichsstudien von Eplerenon und Spironolacton gibt es nach
wie vor nicht. Wir haben deshalb Eplerenon nur bei Unverträglichkeit des deutlich
kostengünstigeren Spironolactons empfohlen (1).
Kürzlich
wurde nun die EMPHASIS-HF-Studie publiziert. Eplerenon (beginnend mit 25 mg
einmal täglich p.o., nach vier Wochen optional Verdoppelung der Dosis) wurde bei
2.737 Patienten mit milder Herzinsuffizienz (69% ischämischer Genese) im
Stadium NYHA II (EF < 30% und Hospitalisierung innerhalb sechs Monaten
zuvor) gegen Plazebo zusätzlich zur Standardtherapie getestet (5). Die Anteile
der mit ACE-Hemmern bzw. AT-II-Rezeptor-Blockern, Betablockern oder Diuretika
vorbehandelten Patienten waren hoch und lagen bei 93%, 87%, 85%. Die ursprünglich
auf 3.100 Patienten ausgelegte Studie wurde nach 21 Monaten vorzeitig abgebrochen,
weil die Endpunkte Letalität und Rehospitalisierung in der Verum-Gruppe hochsignifikant
seltener waren. Die Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (Tod aus kardiovaskulärer
Ursache, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) wurde von 25,9% auf 18,3%
gesenkt (Hazard ratio = HR: 0,63; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,54-0,74;
NNT um ein Ereignis pro Jahr zu verhindern: 19). Der sekundäre Endpunkt (Gesamtletalität)
wurde ebenfalls seltener erreicht: 12,5% vs.15,5% (HR: 0,76; CI: 0,62-0,93;
NNT um einen Todesfall pro Jahr zu verhindern: 51). Eplerenon wurde offenbar
verhältnismäßig gut vertragen. Hyperkaliämien > 5,5 mmol/l traten unter
Eplerenon bei 11,8%, unter Plazebo bei 7,2% der Patienten auf, Verschlechterung
der Nierenfunktion bei 2,8% vs. 3,0%, Gynäkomastie bei 0,7% vs. 1,0%.
UAW-bedingte Therapieabbrüche waren unter Eplerenon sogar seltener als unter
Plazebo (13,8% vs. 16,2%).
In einer
kürzlich präsentierten Analyse von Subgruppen (Zwei-Jahres-Daten) gibt es
Hinweise, dass Vorhofflimmern (VHFli) oder Vorhofflattern (VHFla) unter
Eplerenon seltener auftrat (6). „Neues” VHFli oder VHFla wurde in der
Verum-Gruppe bei 2,7%, in der Plazebo-Gruppe bei 4,5% registriert. Allerdings
war die Diagnose eines „vorbestehenden” VHFli/VHFla recht unpräzise und
erforderte lediglich eine Erwähnung in der Krankengeschichte und keine EKG-Dokumentation.
Randomisierte Studien mit dem primären Endpunkt eines VHFli-Rezidivs sind
angekündigt.
Die
Resultate der EMPHASIS-HF-Studie sind eindeutig und entsprechen denen der ebenfalls
vorzeitig beendeten RALES-Studie. Es ist anzunehmen, dass sich die Herzinsuffizienz-Stadien
der Patienten beider Studien beträchtlich überlappen. Ob Eplerenon oder
Spironolacton auch bei Patienten im Stadium NYHA II mit günstigeren
Prognosekriterien vorteilhaft sind, bleibt vorerst unklar. Grundsätzlich sind
unabhängige, direkte Vergleichsstudien von Spironolacton, Eplerenon und Plazebo
in allen NYHA-Stadien erforderlich, um die aktuellen Studienresultate zu
bestätigen. Dass es eine solche Studie jemals geben wird, ist allerdings
unwahrscheinlich.
Experten
gehen davon aus, dass es sich bei der Wirkung beider Substanzen um einen Klasseneffekt
von Aldosteron-Antagonisten und nicht um spezifische Substanzeffekte handelt.
Wie Zulassungsbehörden und Leitlinienautoren mit der Studienlage umgehen
werden, ist noch offen. Eine Erweiterung der Zulassung von Aldosteron-Antagonisten
auf milde Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium II sowie eine entsprechende
Ergänzung der Leitlinen zur Behandlung der Herzinsuffizienz werden jedenfalls
erwartet. Derzeit ist Spironolacton noch wesentlich kostengünstiger. Wir halten
es daher für das Mittel erster Wahl mit der Option einer Umstellung auf
Eplerenon im Falle hormoneller UAW. Nach Ablauf des Patentschutzes
(voraussichtlich 2014) wird das diesbezüglich vielleicht besser verträgliche
Eplerenon möglicherweise den Platz von Spironolacton einnehmen. In den USA, wo
es übrigens auch für die Behandlung der arteriellen Hypertonie zugelassen ist,
ist Eplerenon bereits als Generikum erhältlich.
Fazit: Die
Daten der EMPHASIS-HF-Studie zeigen eine gute zusätzliche Wirksamkeit des
selektiven Aldosteron-Antagonisten Eplerenon (bisher nur zugelassen für linksventrikuläre
Dysfunktion nach kurz zurückliegendem Myokardinfarkt) bei „milder”
(nicht-ischämischer und ischämischer) Herzinsuffizienz (NYHA II). Wahrscheinlich
handelt es sich um einen Klasseneffekt der Aldosteron-Antagonisten. In
Anbetracht fehlender Vergleichsstudien und des großen Preisunterschieds scheint
es uns angebracht, primär Spironolacton einzusetzen und bei hormonellen UAW auf
Eplerenon umzustellen. Unter beiden Substanzen sind gefährliche Hyperkaliämien
nicht selten. Nach Beginn der Therapie und besonders bei Risikopatienten
(Niereninsuffizienz, Diabetes, Begleitmedikation) sind deshalb häufige
Kontrollen der Elektrolyte und der Nierenfunktion erforderlich.
Literatur
- Pitt,B., et al. (EPHESUS = Eplerenone Post-acute myocardial infarctionHeart failure Efficacy and SUrvival Study): N.Engl. J. Med. 2003, 348, 1309
; Erratum: N.Engl. J. Med. 2003, 348, 2271; s.a. AMB 2003, 37, 35. 
- AMB2006, 40, 02.

- Pitt,B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study):N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709
; s.a. AMB1999, 33, 83. 
- AMB2005, 39, 06a.

- Zannad,F., et al. (EMPHASIS-HF = Eplerenonein Mild Patients Hospitalization And SurvIvalStudy): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11.

- HeartFailure Congress der European Society of Cardiology Heart Failure Association2011, Göteborg.
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