Infliximab (Remicade®) ist ein chimärer, human-muriner
monoklonaler IgG1-Antikörper gegen lösliche und transmembrane Formen des Tumor-Nekrose-Faktors
alpha (TNF-α). Er ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Morbus
Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylarthritis (M. Bechterew), Rheumatoider
Arthritis, Psoriasis-Arthritis und chronischer Plaque-Psoriasis (1, 2). Insgesamt
bedeutet die Behandlung dieser Erkrankungen mit einem TNF-α-Hemmer einen deutlichen
Fortschritt (1). Aber der Zugang zu diesen teuren Biologika ist nicht überall
gegeben. Er hängt vom sozioökonomischen Status des Patienten und vom Land ab,
in dem er lebt (3, 4). Die Preise der Biosimilars sind teilweise deutlich
niedriger als die der Referenzarzneimittel. CT-P13 (Remsima®,
Inflectra®), ein Biosimilar zu Infliximab (Remicade®), wurde in Europa
2013 und in den USA 2016 zugelassen. Für die Zulassung wurden Studienergebnisse
bei vorbehandelten Patienten mit Spondylarthritis (5) sowie Rheumatoider
Arthritis (6) vorgelegt. Die Zulassung erfolgte jedoch – im Rahmen des von der
Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) bei Biosimilars angewendeten Verfahrens
der Extrapolation – nicht nur für die Behandlung dieser zwei, sondern für alle
sechs oben erwähnten Indikationen. Wenn bei Biosimilars eine mit dem
Referenzarzneimittel vergleichbare klinische Ähnlichkeit und Wirksamkeit in
einer der zugelassenen Indikationen nachgewiesen wurde und keine klinisch
relevanten Unterschiede bestehen, verzichtet die EMA für andere Indikationen des
Referenzarzneimittels auf zusätzliche Studien, wenn der relevante
Wirkmechanismus und/oder der/die an der extrapolierten Indikationen
beteiligte(n) Rezeptor(en) die gleichen sind (7). Dieses Vorgehen der
Extrapolation hat vor allem bei Gastroenterologen zu kontroversen Diskussionen
geführt (7-9).
Die Kosteneinsparungen der Gesundheitssysteme durch den
Ersatz von Referenzarzneimitteln durch Biosimilars sind erheblich (vgl. 10).
Der Frage, ob diese Umstellung ohne negative Konsequenzen für Wirksamkeit und
Sicherheit möglich ist, wurde bereits bei vielen Referenzarzneimitteln mit
verfügbaren Biosimilars untersucht. Jetzt wurde auch in einer vom norwegischen Gesundheitsministerium
finanzierten Studie (NOR-SWITCH) geprüft, ob ein „Switch“ von
Remicade® auf das Infliximab-Biosimilar CT-P13 in mehreren
Indikationen, für die dieser TNF-α-Hemmer zugelassen ist, Nachteile für die
Patienten hat (11).
Die Studie wurde als randomisierte, doppelblinde Phase-IV-Studie
mit Parallelgruppen-Design durchgeführt und als Nicht-Unterlegenheitsstudie
konzipiert. Die Patienten wurden über 52 Wochen nachverfolgt. Erwachsene
Patienten mit stabiler Erkrankung, die seit mindestens sechs Monaten mit Remicade® behandelt wurden,
waren für den Einschluss in die Studie geeignet. Die Randomisierung erfolgte
1:1. Entweder wurde das Referenzarzneimittel weitergeben oder auf CT-P13
umgestellt, ohne die Dosierung zu verändern. Die Daten wurden in 40
norwegischen Behandlungszentren gesammelt. Die Erhebung der klinischen Daten
erfolgte bei den Visiten zur Infusion. Die Zahl der Visiten betrug je nach
Indikation pro Patient zwischen 14 (alle 4 Wochen Infusion) und 5 (alle
12 Wochen Infusion). Die Daten wurden von trainierten Studienschwestern
oder Ärzten erhoben nach vorgegebenen Fragebögen, die die festgelegten Wirksamkeits-
und Sicherheitskriterien erfassten. Der primäre Endpunkt der Studie war eine
Verschlechterung der Erkrankung. Die statistischen Vorberechnungen ergaben, dass
mindestens 394 Patienten per Protokoll in der Studie behandelt werden mussten,
um einen 15%igen Toleranzbereich als Hinweis für die Nicht-Unterlegenheit zu
belegen, bei einer geschätzten 30%igen Krankheitsverschlechterung in jeder
Gruppe.
Ergebnisse: Zwischen Oktober 2014 und Juli 2015 wurden
482 Patienten in die Studie eingeschlossen (241 in jede Gruppe). In die
Per-Protokoll-Analyse gingen schließlich 202 Patienten mit Infliximab und
206 mit CT-P13 ein. Von diesen hatten 155 (32%) Morbus Crohn, 93 (19%) Colitis
ulcerosa, 91 (19%) Spondylarthritis, 77 (16%) Rheumatoide Arthritis und 65
(13%) Psoriasis bzw. Psoriasis-Arthritis. Bei 53 (26%) der Patienten, die mit
Infliximab weiterbehandelt wurden, und bei 60 (30%) der Patienten, die nach der
Therapie mit dem Referenzarzneimittel das Biosimilar CT-P13 erhielten, kam es
zu einer Verschlechterung der zuvor genannten Erkrankungen (angepasste
Differenz: -4,4%; 95%-Konfidenzintervall = CI: -12,7-3,9). Die Analyse der
Subgruppen ergab bei keiner der Erkrankungen eine Unterlegenheit des Biosimilars.
Eine vollständige Remission wurde bei 123 (61%) der Patienten in der Infliximab-Gruppe
und bei 126 (61%) in der CT-P13-Gruppe erreicht. Die Häufigkeit von
Nebenwirkungen war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich: Schwere Nebenwirkungen
traten bei 24 (10%) Patienten unter dem Referenzarzneimittel auf und bei 21
(9%) unter dem Biosimilar. Auch die Nebenwirkungen, die zum Abbruch der
Behandlung führten, waren in beiden Gruppen gleich (4% vs. 3%).
Es gibt inzwischen
mehr als 30 randomisierte Switch-Studien mit Crossover-Design bei
unterschiedlichen Biosimilars. In keiner dieser klinischen Studien, die den
Switch einer laufenden Therapie mit einem biologischen Referenzarzneimittel auf
ein Biosimilar untersucht haben, ist ein (signifikanter) Unterschied
hinsichtlich der Wirksamkeit oder Verträglichkeit zwischen Referenzarzneimittel
und Biosimilar festgestellt worden, so auch nicht bei einer weiteren Studie,
die den Switch von Infliximab auf ein Biosimilar untersucht hat (CT-P13 bei
Rheumatoider Arthritis; 12). Auch die Ergebnisse der NOR-SWITCH-Studie unterstützen die
Annahme, dass ein Switch bei bereits mit dem Referenzarzneimittel therapierten
Patienten möglich ist, ohne die Wirksamkeit und die Sicherheit der Therapie mit
Biologika zu beeinträchtigen.
Fazit: Eine norwegische Studie zeigt, dass Patienten, die
im Rahmen zugelassener Indikationen mit dem TNF-α-Hemmer Infliximab
behandelt wurden, bei der Umstellung auf das preisgünstigere Biosimilar CT-P13
hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen keine Nachteile hatten.
Literatur
- Kuek, A., etal.: Postgrad. Med. J.2007, 83, 251.

- https://www.fachinfo.de/suche/fi/007371
- Anonymus:Lancet 2017, 389, 1860.

- http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/ pilot-prequalification-biosimilars/en/

- Park, W., et al.:(PLANETAS = ProgrammeevaLuating the Autoimmune disease iNvEstigationaldrug cT-p13 in AS patients): Ann. Rheum. Dis. 2013, 72, 1605.

- Yoo, D.H., et al.:(PLANETRA = ProgrammeevaLuating the Autoimmune disease iNvEstigationaldrug cT-p13 in RA patients). Ann. Rheum. Dis. 2013, 72, 1613.

- Weise, M., etal.: Blood 2014, 124, 3191.

- Danese,S., et al.: J. Crohns Colitis 2013, 7, 586.

- Ben-Horin,S., et al.: Clin.Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 1685.

- AMB2014, 48, 79.

- Jørgensen, K.K.,et al. (NOR-SWITCH):Lancet 2017, 389, 2304.

- Yoo,D.H., et al. (PLANETRA = Program evaLuating the Autoimmune disease iNvEstigationalDrug cT-p13 in RA): Ann. Rheum. Dis.2017, 76, 355.
|