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Arzneimitteltherapie – Nutzen und Risiken

 

Wir brauchen mehr Transparenz bei Studiendaten und unabhängige Informationen

 

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit Jahren Ärztinnen und Ärzte sowie Apothekerinnen und Apotheker unabhängig von den Interessen pharmazeutischer Unternehmer über Arzneimittel und Medizinprodukte. Zum Zeitpunkt der Zulassung eines neuen Arzneimittels ist aus den Zulassungsstudien zu wenig über Nutzen und Risiken bekannt. Eine frühe Nutzenbewertung ist durch das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) durch den Gemeinsamen Bundesausschuss zwar möglich. Aber erst die klinischen Studien und Register nach der Zulassung sowie Meldungen von Ärzt(inne)n, Apother(inne)n und – neuerdings auch von Patient(inne)n - liefern notwendige Daten, damit ein neu zugelassenes Arzneimittel im Vergleich mit der etablierten Therapie genauer eingeschätzt werden kann. Die klinischen Studien nach der Zulassung sind aber oft von pharmazeutischen Unternehmern veranlasst und finanziert (Sponsoring) oder manchmal sogar manipuliert (Ghost management). Häufig sind sie im Design, in der Auswertung und in der Publikationsart nicht frei von kommerziellen Interessen. Wir brauchen deshalb mehr unabhängige Studien für eine rationale Therapie. Außerdem müssen alle Daten zu einem Arzneimittel öffentlich zugängig sein, damit eine unverzerrte Beurteilung möglich ist (Transparenz). Diese Forderung betrifft nicht nur die Studien selbst (Register aller Studien), sondern besonders solche Studienergebnisse, die nicht veröffentlicht werden, weil sie für das betreffende Medikament bzw. die Patienten ungünstig ausgegangen sind (Publication bias).

 

 

 

Finanzierung klinischer Arzneimittelstudien und die Folgen

http://www.der-arzneimittelbrief.de/de/DER_ARZNEIMITTELBRIEF.aspx?J=2010&S=39a

 

Überschätzung von Arzneimitteleffekten durch Publication bias:

http://www.der-arzneimittelbrief.de/de/DER_ARZNEIMITTELBRIEF.aspx?J=2008&S=79

 

Menschliche Versuchskaninchen? - Nutzen und Gefahren von Medikamententests

Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Onkologe und Dr. Siegfried Throm, Geschäftsführer für Forschung und Entwicklung beim vfa

http://www.dradio.de/dkultur/sendungen/imgespraech/2208594/

 

 

 

 

Herausgeber

Dr. D. von Herrath

Prof. Dr. W.-D. Ludwig

 

Internet: http://www.der-arzneimittelbrief.de

E-Mail: info@der-arzneimittelbrief.de 



 AMB 2011, 45, 54a  

Öffentlich zugängliches Register für klinische Studien zu Arzneimitteln in Europa: ein erster unzureichender Schritt zu mehr Transparenz


Um eine bessere Datentransparenz bei klinischen Studien zu Arzneimitteln bemühen sich die Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) seit mehr als zehn Jahren, in Europa bisher leider mit wenig Erfolg. In den USA war bereits 1999 ein Register eingerichtet worden (ClinicalTrials.gov), das heute Informationen zu mehr als 100.000 klinischen Studien zu Arzneimitteln, Biopharmazeutika und Medizinprodukten enthält (1). Verantwortlich für die Einträge in das Studienregister sind die Sponsoren der klinischen Studien (meistens pharmazeutische Unternehmen = PU) oder die Prüfärzte bzw. Prüfzentren, und erfasst werden klinische Prüfungen der Phase II–IV. Im Jahr 2007 ist dann der Food and Drug Administration Amendment Act (FDAAA) in Kraft getreten, mit dem eine umfassende Registrierungs- und Veröffentlichungspflicht für klinische Studien zu Arzneimitteln eingeführt wurde (1, 2). Wichtiger Grund hierfür war, dass in der Vergangenheit infolge des Publikationsbias bei klinischen Studien zu Arzneimitteln, insbesondere dem Zurückhalten von negativen Studienergebnissen bzw. unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Ärzten und Patienten wichtige wissenschaftliche Erkenntnisse für ihre Entscheidungen nicht vorlagen.

 

Wer in einem Mitgliedsstaat der Europäischen Union (EU) eine klinische Studie zu Arzneimitteln beginnt, muss diese aufgrund der Richtlinie 2001/20 EG (Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln) in der EudraCT-Datenbank (European Union Drug RegulatingAuthorities Clinical Trials) registrieren lassen (2, 3). Diese Datenbank ist jedoch nur den zuständigen Behörden der Mitgliedsstaaten zugänglich. Ziel dieser Richtlinie war es, die Mitgliedsstaaten, in denen eine klinische Prüfung stattfindet, über Inhalt, Beginn und Beendigung klinischer Prüfungen zu informieren und auch allen anderen Mitgliedsstaaten diese Information zugänglich zu machen (2). Um die Transparenz hinsichtlich der in der EU zugelassenen Arzneimittel zu verbessern, wurde mit der Verordnung EG Nr. 726/2004 die EudraPharm-Datenbank (www.eudrapharm.eu) bei der EMA eingerichtet. Diese Datenbank enthält in erster Linie Produktinformationen über die Arzneimittel, die in der EU zugelassen sind. Ausgehend von einer Leitlinie aus dem Jahr 2008 zu Artikel 57 dieser Verordnung wurden Felder aus EudraCT in die EudraPharm-Datenbank aufgenommen, die ab März 2011 im Rahmen des jetzt eingerichteten Europäischen Registers zu klinischen Studien auch der Öffentlichkeit zugänglich sind (4). Das Register enthält Informationen zum Prüfplan (z.B. Design und Sponsor(en) der klinischen Studie, untersuchte Arzneimittel mit Handelsnamen und aktivem Wirkstoff, therapeutisches Anwendungsgebiet, Status der Studie, z.B. rekrutiert Patienten oder Rekrutierung ist abgeschlossen). Das Studienregister umfasst nur interventionelle Studien zu Arzneimitteln und Biopharmazeutika. Es bezieht sich auf alle pädiatrischen Studien sowie klinische Prüfungen der Phasen II–IV bei Erwachsenen, unabhängig davon, ob das betreffende Arzneimittel bereits in der EU zugelassen ist oder nicht. Ausführliche Informationen zu diesem Register finden sich unter www.clinicaltrialsregister.eu.

 

Ein Vergleich der in den USA und Europa der Öffentlichkeit zugänglichen Studienregister zu klinischen Studien für Arzneimittel verdeutlicht, dass die gesetzlichen Regelungen in den USA heute deutlich weitergehen als in der EU (1, 2). In den USA besteht eine umfassende Pflicht zur Registrierung aller Studien zu Arzneimitteln, Biopharmazeutika und zu Medizinprodukten sowie der Veröffentlichung einer Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien in einem jedermann zugänglichen Register. Bei Nichtbefolgung dieser Vorgaben können spürbare Sanktionen (z.B. Geldstrafen von bis zu 10.000 US$/Tag) verhängt werden. Demgegenüber existiert in der EU bislang lediglich eine Registrierungspflicht klinischer Studien in der für die Öffentlichkeit nicht zugänglichen EudraCT-Datenbank. Eine Pflicht zur Veröffentlichung von Studienergebnissen gibt es bislang nur für pädiatrische Studien, wobei die technischen Voraussetzungen hierfür jedoch noch nicht geschaffen sind. Eine Veröffentlichung der Zusammenfassung von Studienergebnissen auch bei Erwachsenen soll anlässlich der Fertigstellung einer neuen Version von EudraCT (V 9.0) Ende 2012 erfolgen (2). Eine hierfür notwendige Leitlinie wurde jedoch noch nicht verabschiedet. Auch hinsichtlich der für die Registrierung klinischer Studien festgelegten Fristen besteht großer Nachholbedarf beim europäischen Register (USA: 21 Tage nach Rekrutierung des ersten Patienten in eine klinische Studie, Veröffentlichung von Studienergebnissen grundsätzlich nicht später als ein Jahr nach dem Abschluss der klinischen Studie; EU: entsprechende Fristen nicht geregelt). Vermutlich wird auch die im Rahmen des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes erfolgte Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG § 42b) in Deutschland das Problem der selektiven Publikation nicht so bald lösen (5). Die Novelle besagt, dass der PU der zuständigen Bundesoberbehörde Berichte über alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von neuen Arzneimitteln zur Eingabe in die Datenbank nach § 67a AMG zur Verfügung stellen muss (6).

 

Fazit: Unabhängige Arzneimittelinformation, die sich bemüht, bei Recherche und Berichterstattung die Hintergründe und Desinformationen zu berücksichtigen, wird noch lange und dringend erforderlich sein.

 

Literatur

  1. Zarin, D.A., et al.: N.Engl. J. Med. 2011, 364, 852. Link zur Quelle
  2. Quack, C.: Z. Evid.Fortbild. Qual. Gesundhwes. 2011, 105,183. Link zur Quelle
  3. AMB 2005, 39,71a. Link zur Quelle
  4. Watson, R.: BMJ 2011, 342,d1994. Link zur Quelle
  5. McGauran, N., et al.:Dtsch. Arztebl. 2011, 108, B 513.Link zur Quelle 
  6. AMB 2010, 44, 89. Link zur Quelle



 AMB 2012, 46, 49  

Öffentlicher Zugang zu allen Daten klinischer Studien - eine alternativlose Forderung


Zusammenfassung: Es wird höchste Zeit, den Schleier des Geheimnisses um klinische Studienberichte (Clinical Study Reports) zu lüften. Öffentlich zugängliche, detaillierte Berichte zu klinischen Arzneimittelstudien - beispielsweise im Form eines Link im Europäischen Bewertungsbericht (EPAR) zu einem neuen Wirkstoff - sind unverzichtbar, um Wirksamkeit und Schäden neuer Arzneimittel methodisch unverzerrt bewerten zu können. Die Evidenz aus publizierten klinischen Studien reicht häufig nicht aus, ärztliche und gesundheitspolitische Entscheidungen zu treffen. Dies gilt auch im Hinblick darauf, Patienten unabhängig zu informieren über Nutzen, aber auch Schäden von Arzneimitteln zur Prävention und Therapie. Zahlreiche Beispiele aus den letzten Jahren verdeutlichen, wie pharmazeutische Unternehmen klinische Studienergebnisse manipuliert haben. Solche Verhaltensweisen werden weder durch die Pflicht, alle Studien zu Arzneimitteln zu registrieren, zu verhindern sein, noch dadurch, eine Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien zu veröffentlichen (17). Dies kann nur gelingen, wenn detaillierte Berichte zu klinischen Studien der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden.

 

Den Teilnehmern an einem parlamentarischen Mittagessen am 6. Juni 2012 im Europäischen Parlament wurden zwei Fragen gestellt:

1.      Ist es ethisch vertretbar und effizient für die Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU), dass Zulassungsbehörden wichtige Daten der klinischen Forschung wie Geschäftsgeheimnisse behandeln?

2.      Kann die Gesundheit der in der EU lebenden Bürger wirksam geschützt werden, wenn Daten und Ergebnisse klinischer Studien nicht öffentlich zugänglich sind, beispielsweise zum Protokoll und zur Sicherheit von Arzneimitteln?

 

Die Mehrheit der Teilnehmer an dieser Veranstaltung unter dem Titel: „Opening up medical research data for an ethical and efficient EU policy“ beantwortete beide Fragen mit einem eindeutigen NEIN. Peter Gøtzsche, der Direktor des „Nordic Cochrane Centre“ in Kopenhagen, begründete dieses NEIN: unnötige Todesfälle bei Tausenden von Patienten jedes Jahr und unnötiges Leiden bei Millionen von Patienten, die auch aufgrund öffentlich nicht zugänglicher Studiendaten und Publication Bias auftreten. DER ARZNEIMITTELBRIEF und andere Autoren haben in den letzten Jahren häufiger über Probleme bei neuen Arzneimitteln berichtet (z.B. Rofecoxib, Rosiglitazon, Reboxetin; 1-3). Sie betreffen insbesondere:

 

·         die Bewertung der Wirksamkeit,

·         Verschweigen unerwünschter Ereignisse,

·         manipulierte Studienergebnisse.

 

Fehlende Transparenz bei klinischen Studiendaten führt häufig auch zu redundanter, ethisch nicht vertretbarer klinischer Forschung. Außerdem werden Gelder der Steuerzahler verschwendet – wie zuletzt auch die Kosten für die Bevorratung und Entsorgung von Tamiflu® anlässlich der „Schweinegrippe“ verdeutlichen (4). Es überrascht deshalb nicht, dass der Ruf lauter wird, alle Daten klinischer Studien öffentlich zugängig zu machen. Die Herausgeber führender medizinischer Fachzeitschriften und Wissenschaftler der Cochrane Collaboration fordern dies nachdrücklich (5-7), ebenso wie der europäische Ombudsmann und international renommierte Organisationen: Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), World Health Organization (WHO) und die US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH; 8).

 

In den Berichten zu klinischen Studien (Clinical Study Reports, CSRs) sollten sich prinzipiell dieselben Informationen finden wie in den Publikationen zu den jeweiligen klinischen Studien in medizinischen Fachzeitschriften, jedoch in ungekürzter Form. CSRs enthalten unter Anderem: eine Zusammenfassung der Rohdaten, Angaben zum rationalen Hintergrund, zu Methoden und Ergebnissen der klinischen Studie, Dokumente wie Pläne zur Auswertung, Randomisierung sowie das Studienprotokoll (9). Aus Rohdaten klinischer Studien entstehen heute - häufig in undurchsichtigen Verfahren mittels Selektion und Manipulation - folgende Veröffentlichungen mit ganz unterschiedlicher Länge und Detailinformation: Poster, wissenschaftliche Kurzfassungen für Kongresse, Vollpublikationen (9). Die „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“ bemüht sich inzwischen, das Layout dieser CSFs zu standardisieren und somit die Lektüre bzw. Auswertung für Benutzer freundlicher zu machen (9).

 

Publikationen des Nordic Cochrane Center in Kopenhagen und der Cochrane Collaboration in Rom verdeutlichen (7, 9), dass die CSRs äußerst wichtig sind, um teilweise (noch) nicht publizierte klinische Studien auszuwerten, zu bewerten und nicht-manipulierte Evidenz zu erhalten.

 

Peter Gøtzsche und Anders Jørgensen aus Kopenhagen berichteten beeindruckend, wie schwierig und langwierig es für sie war, von der European Medicines Agency (EMA) Zugang zu den CSRs über Rimonabant und Orlistat und den korrespondierenden Protokollen von 15 plazebokontrollierten Studien zu erhalten (7). Beide Wirkstoffe zur Behandlung der Adipositas sind hinsichtlich Wirksamkeit sowie unerwünschter Arzneimittelwirkungen sehr umstritten (10, 11). Rimonabant wurde inzwischen vom Markt genommen (12). Am 29. Juni 2007 baten sie erstmals die EMA um Zugriff auf die CSRs. Erst am 1. Februar 2011 erhielten sie schließlich die gewünschten Daten – allerdings erst, nachdem der europäische Ombudsmann eingeschaltet worden war (7). Der Zugriff auf die Daten wurde von der EMA zunächst mit folgenden Argumenten verweigert: Schutz der kommerziellen Interessen, kein vorrangiges öffentliches Interesse, administrativer Aufwand und Wertlosigkeit der Daten nach Redigieren durch die EMA. Das Verhalten der EMA wurde von den dänischen Wissenschaftlern als Verstoß gegen die Deklaration von Helsinki kritisiert und vom Ombudsmann zu Recht wie folgt kommentiert: „Die EMA stellt die kommerziellen Interessen der pharmazeutischen Unternehmen (pU) vor den Schutz des Lebens und das Wohlergehen der Patienten“ (7).

 

Wie sehr sich z.B. die Evidenz für die Bewertung von Oseltamivir verändert, wenn nicht publizierte Ergebnisse klinischer Studien einbezogen und ausgewertet werden, verdeutlichen die Analysen seitens der Cochrane Collaboration in Rom zusammen mit US-amerikanischen und australischen Autoren (6, 9). Dieser seit mehr als einem Jahrzehnt massiv beworbene Neuraminidase-Hemmer hat Roche Umsätze in Höhe mehrerer Milliarden Euro beschert - trotz marginaler Wirksamkeit. Die Verwendung von CSRs bei der Aktualisierung des Cochrane Review zu Neuraminidase-Inhibitoren zeigt eindrucksvoll und detailliert die Schwachpunkte der zu Oseltamivir veröffentlichten Publikationen. Sie wären ohne Einblick in die CSRs vermutlich nie entdeckt worden. Diese neuen Informationen haben laut Autoren des Cochrane Review „das Verständnis der Wirkungen von Oseltamivir auf den Kopf gestellt“ (9) und – vergleichbar mit Publikationen zu Rosiglitazon, Gabapentin, Rofecoxib – die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit dieser Arzneimittel deutlich verändert (13). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu verschweigen und Studienergebnisse verspätet zu publizieren – bei Oseltamivir bis zu zehn Jahre nach Abschluss der Studie – sind bekannte Strategien der pU, um Wirksamkeit und Sicherheit ihrer Arzneimittel in ein günstiges Licht zu stellen (14).

 

Inzwischen hat bei der EMA ein Umdenken eingesetzt (15, 16), aufgeschreckt vermutlich durch die hartnäckigen Anfragen des Nordic Cochrane Center wegen der Bereitstellung von CSRs. Autoren der EMA sowie nationaler europäischer Zulassungsbehörden diskutieren in PLoS Medicine die aus ihrer Sicht derzeit bestehenden Vor- und Nachteile einer derartigen, für die EMA neuen Transparenz (16). Dies ist eine Erwiderung auf die Forderung von P. Doshi et al. (13), dass es aus moralischen und wissenschaftlichen Gründen geboten ist, CSRs öffentlich zugänglich zu machen. Erfreulich ist, dass auch führende Wissenschaftler in der EMA klinische Studienergebnisse inzwischen nicht mehr als kommerziell-vertrauliche Informationen betrachten und betonen, dass Sponsoren klinischer Studien bzw. regulatorische Behörden kein Monopol besitzen sollten auf Analyse und Bewertung klinischer Studienergebnisse. Auch wird nicht (mehr) bestritten, dass öffentlich zugängliche Rohdaten aus klinischen Studien wichtige zusätzliche Informationen geben, z.B. für systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Die Vertreter der EMA stellen zu Recht den Status quo des begrenzten Zugangs zu klinischen Studienergebnissen, die heute nur den Zulassungsbehörden vorliegen, infrage. Sie sehen als Problem jedoch weiterhin den Schutz persönlicher Daten und die auch bei Wissenschaftlern vorliegenden intellektuellen und finanziellen Interessenkonflikte. Deshalb fordern sie adäquate Standards für den Schutz persönlicher Daten bei öffentlich zugänglichen CSRs, die selbstverständlich für alle Arzneimittelstudien gelten sollten - unabhängig davon, ob sie durch die Industrie, öffentliche Mittel oder Wissenschaftler gesponsert werden.

 

Literatur

  1. AMB2009, 43, 30 Link zur Quelle ; AMB 2011, 45,21 Link zur Quelle ; AMB 2010, 44, 47 Link zur Quelle und 78a Link zur Quelle ; AMB 2010, 44, 33. Link zur Quelle
  2. Eyding, D., et al.: BMJ2010, 341, c4737. Link zur Quelle
  3. Wieseler, B., et al.:BMJ 2010, 341, c4942. Link zur Quelle
  4. AMB 2009, 43, 28b Link zur Quelle und 69a Link zur Quelle ; AMB 2010, 44, 04Link zur Quelle ; AMB 2012, 46, 40DB01. Link zur Quelle
  5. Godlee, F., und Clarke, M.: BMJ 2009, 339, b5351. Link zur Quelle Erratum: BMJ 2010, 340,c405.
  6. Cohen, D.: BMJ 2012, 344, e458. Link zur Quelle
  7. Gøtzsche, P.C, und Jørgensen, A.W.:BMJ 2011, 342, d2686. Link zur Quelle
  8. Gøtzsche, P.C.: Trials 2011, 12, 249. Link zur Quelle
  9. Doshi, P., et al.: BMJ2012, 344, d7898. Link zur Quelle
  10. AMB 2007, 41, 65. Link zur Quelle
  11. AMB 2000, 34, 09 Link zur Quelle ; AMB 2011, 45, 55a. Link zur Quelle
  12. AMB 2010, 44, 78b. Link zur Quelle
  13. Doshi, P., et al.: PLoS Med. 2012, 9,e1001201. Link zur Quelle
  14. Schott, G., et al.: Dtsch. Arztebl. Int. 2010,107, 279 Link zur Quelle und 295. Link zur Quelle
  15. Pott, A.: BMJ 2011, 342,d3838 21690163. Link zur Quelle
  16. Eichler, H.-G., et al.: PLoSMed. 2012, 9, e1001202. Link zur Quelle
  17. AMB 2010, 44, 89 Link zur Quelle; AMB 2011, 45, 54a Link zur Quelle und 80a Link zur Quelle und80b. Link zur Quelle



 AMB 2012, 46, 59  

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting


Zusammenfassung: Die medizinische Literatur, insbesondere sekundäre Quellen wie Reviews, Metaanalysen und Briefe an Herausgeber werden offensichtlich durch Ghost management und Ghostwriting stark von pharmazeutischen Unternehmen (pU) manipuliert und dadurch als Marketinginstrument verwendet. Professionelle Ghostwriting-Agenturen werden beauftragt, Artikel mit positivem Fazit zum Nutzen neuer Arzneimittel zu verfassen. Als (Gast)-Autoren werden dabei renommierte „Key opinion leaders“ genannt. Die finanzielle Abhängigkeit medizinischer Verlage bzw. Zeitschriften von Werbeanzeigen und Sonderdrucken pharmazeutischer Unternehmen sorgen dafür, dass diese Artikel dann häufig auch in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert werden. Das wahre Ausmaß des Ghost management und Ghostwriting und der daraus resultierenden wissenschaftlichen Irreführung ist nicht klar. Alle an medizinischen Publikationen Beteiligte – Autoren, akademische Institutionen, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften, Verlage und vor allem pharmazeutische Unternehmen – sind deshalb aufgerufen, durch korrektes Verhalten ihren Beitrag zu leisten bei der Beseitigung dieser offensichtlich korrupten Praktiken.

 

1500 Originaldokumente aus einem Rechtsstreit gegen den Arzneimittelhersteller Wyeth Pharmaceuticals weisen nach, dass die Firma in den 90er Jahren im großen Umfang Ghostwriting-Agenturen angeheuert hat, um ihre Arzneimittel Prempro® und Premarin®zur sog. Hormonersatz-Therapie (HRT) zu vermarkten. Adriane Fugh Berman von der Georgetown Universität Washington hat diesen Vorgang in dem frei zugänglichen Online-Journal PLoS Medicine sehr detailliert aufgearbeitet (1). Demnach verdiente Wyeth bis 2002 über 2 Mrd. US-$ mit diesen Arzneimitteln bis bekannt wurde, dass die HRT das Risiko für Brustkrebs und Thrombosen erhöht. In den USA haben daraufhin > 10.000 betroffene Frauen gegen die Hersteller Wyeth und Pfizer geklagt. 8.000 „Fälle“ wurden zu einer Sammelklage in Arkansas zusammengefasst. Der verantwortliche Richter ordnete die Veröffentlichung aller Prozessunterlagen an. Hierdurch wurde öffentlich gemacht, dass zwischen 1997 und 2005 mindestens 50 wissenschaftliche Artikel zur HRT primär nicht von den aufgeführten Autoren verfasst wurden, sondern von Ghostwriting-Agenturen im Auftrag von Wyeth. Bei diesen Publikationen (1) handelte es sich überwiegend um Editorials, Briefe an den Herausgeber und Reviews - aber auch um klinische Studien wie die sog. Women’s HOPE-Studie (z.B. 8, 9). Alle diese Artikel bewerteten den Nutzen zu positiv und verharmlosten die Risiken bzw. Schäden der HRT. Sie führten dadurch die Leser der Artikel in die Irre und verstießen gleichzeitig gegen ein Grundprinzip der ärztlichen Berufsethik: Patienten nicht zu schaden („Primum non nocere“).

 

Laut Prozessunterlagen beauftragte Wyeth im Jahre 1997 die Firma DesignWrite Inc. damit, innerhalb von zwei Jahren über 30 Fachartikel zur HRT zu verfassen. Wie das ablief, zeigt ein gut dokumentierter Fall aus dem Jahre 2003. Die Agentur DesignWrite hatte einen 14-seitigen Artikel über die Therapie von Hitzewallungen an Dr. Gloria Bachman geschickt und sie gebeten, als Autorin zu fungieren („Guest author“). Dr. Bachman von der Robert Wood Johnson Medical School ist eine „Key opinion leader“ im Bereich der Gynäkologie. Die Wissenschaftlerin schlug eine kleine Veränderung im Manuskript vor und erklärte sich per E-Mail mit dem Inhalt und ihrer Autorschaft einverstanden. Der Artikel erschien daraufhin 2005 nach „Peer review“ im Journal of Reproductive Medicine unter ihrem Namen (2). In diesem Review wird die HRT als Goldstandard der Therapie postmenopausaler Hitzewallungen bezeichnet. DesignWrite erhielt für diesen Artikel 25.000 US-$ von Wyeth. Beim Prozess konnte nachgewiesen werden, dass DesignWrite zwischen 1997 und 2003 für Wyeth weitere 50 Originalartikel, über 50 Abstracts sowie Poster und Journal Supplements verfasst hat. Diese erschienen in renommierten Zeitschriften, darunter The American Journal of Obstetrics and Gynecology oder The International Journal of Cardiology. Die Herausgeber wurden nie über die wahre Urheberschaft der Artikel informiert.

 

Der Leistungsnachweis von DesignWrite – nicht nur bei den beiden oben genannten Arzneimitteln zur HRT - ist „beeindruckend“ und konnte noch 2010 im Internet auf der Website der Firma nachgelesen werden (1). Über einen Zeitraum von 12 Jahren (1997-2009) plante, initiierte und/oder managte DesignWrite unter anderem Hunderte von Beratergremien („Advisory boards“), tausende Abstracts und Poster, etwa 500 Publikationen zu medizinischen Themen, mehr als 200 Satellitensymposien und mehr als 10.000 „Speakers’ bureau“-Programme. Heute gibt sich die Firma weniger auskunftsfreudig, vermutlich als Folge ihrer inzwischen publik gewordenen Aktivitäten und dem daraus resultierenden enormen Ausmaß der wissenschaftlichen Irreführung von Ärzten. Aber das Geschäft mit dem medizinischen Ghostwriting, einem wichtigen Bestandteil der Marketingstrategien von pU (vgl. 15), scheint nach wie vor sehr profitabel zu sein. Es gibt zwei internationale Fachgesellschaften für Publikationsplanungen mit jeweils über 1000 Mitgliedern: die „International Society for Medical Publication Professionals“ (ISMPP; 3) und „The International Publication Planning Association“ (TIPPA; 4). Sergio Sismondo von der Queens Universität in Ontario/Kanada war zu Gast auf deren Jahrestagungen. Er berichtete auf der diesjährigen Generalversammlung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) in Vancouver, Kanada, dass sich die Verleger der großen medizinischen Zeitschriften hier die Klinke in die Hand gaben, um für Veröffentlichungen in ihren Journals zu werben (5, 6). So inserierten die „Annals of Internal Medicine“ im Kongressband der ISMPP: „Give your advertising dollar the greatest impact“ und das „New England Journal of Medicine“: „Location is everything, no matter what you’re selling“. Anscheinend sind also nicht nur die pU, sondern auch die großen Verlage Nutznießer des Ghostwriting. Diese finanzieren sich zu einem beträchtlichen Anteil mit den Anzeigen und Einnahmen für Sonderdrucke durch pU, profitieren aber auch von einer Steigerung des Impact-Faktors ihrer Zeitschriften durch Publikation großer, von pU gesponserter, häufig auch geschriebener Artikel (10, 11).

 

Ghostwriting ist generell sehr schwer nachzuweisen. Oft finden sich Hinweise im Kleingedruckten oder in den Aussagen bzw. im Stil der Publikation. Letztlich liefern aber nur Gerichtsprozesse klare Beweise. Mittlerweile wurde Ghostwriting unter anderem für Gabapentin, Rofecoxib und besonders in den Publikationen zu Antidepressiva (z.B. Paroxetin, Sertralin) nachgewiesen (12). Zu Sertralin finden sich 85 Artikel in begutachteten Fachzeitschriften und zu Rofecoxib 96 Artikel. Es besteht der Verdacht, dass viele dieser Artikel nicht von den auf der Publikation angegebenen Autoren ursprünglich verfasst wurden und dass Ghostwriting in der medizinischen Literatur, vor allem bei den von der Industrie initiierten Studien, weit verbreitet ist (7, 13, 14).

 

Von pU beauftragtes Ghostwriting ist jedoch nur eine Facette eines insgesamt für die Öffentlichkeit undurchsichtigen Publikationsplans – besonders vor und unmittelbar nach Zulassung eines neuen Arzneimittels. Hierunter versteht man den meist streng geheimen, sorgfältig geplanten und gesteuerten Informationsprozess bis zur Markteinführung eines neuen Arzneimittels, der auch als Ghost management bezeichnet wird (16, 17). Dieser Prozess wird von großen Teams, überwiegend mit Experten aus dem Bereich Marketing, bei den pU festgelegt. Die Publikationen zu einem neuen Arzneimittel beginnen in der Regel mit „Pre-Launch“-Veröffentlichungen. Sie verfolgen das Ziel, viele Monate vor der Markteinführung die Aufmerksamkeit auf einen neuen, angeblich „innovativen“ Wirkstoff zu lenken und dadurch Bedarf zu entfachen. Angesehene Wissenschaftler mit engen Kontakten zu pU (Key opinion leaders) berichten über ein bestimmtes Problem und deklarieren dringenden Handlungsbedarf (Zitat einer Werbeagentur: „Building your brand before its birth“). Für einige Arzneimittel sollen in der Vergangenheit bis zu 15% aller Werbeaufwendungen in dieser Pre-Launch-Phase ausgegeben worden sein. Im weiteren Verlauf werden dann vorwiegend Ergebnisse der Phase-II/-III-Studien zum neuen Arzneimittel publiziert und nach der Zulassung schließlich Sekundäranalysen, Metaanalysen und Reviews bestellt, die häufig von sehr gut bezahlten „fremden Federn“ verfasst werden. Alles in allem entsteht der Eindruck, dass viele medizinische Fachartikel heute mehr den Gesetzen der Werbung als denen der Wissenschaft gehorchen und deshalb auch ärztliche Entscheidungen über die medikamentöse Therapie häufiger auf Marketing- als auf Evidenz-basierter Medizin beruhen (12).

 

Es wird sicher nicht ausreichen, an pU, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften und Autoren zu appellieren, das weiterhin intensiv praktizierte Ghost management oder Ghostwriting rasch zu beenden. Zwei im Jahr 2011 abgehaltene Workshops haben sich deshalb diesem wichtigen Thema gewidmet und verschiedene Gegenmittel gegen diese Art wissenschaftlicher Irreführung vorgeschlagen (18). Hierzu zählen rechtliche Schritte sowie Sanktionen bei bewusster Täuschung gegen pU, aber auch „Ghost authors“ und „Guest authors“ – d.h. Autoren, die wesentliche Abschnitte einer Publikation verfassen, ohne genannt zu werden, oder aber ehrenhalber als Autoren auf der Publikation erscheinen, obwohl sie die heute geltenden Anforderungen an eine Autorschaft nicht erfüllen (19). Darüber hinaus wurde eine gründliche Revision der aktuellen Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) diskutiert, die unter anderem vorsehen sollte, dass von pU beauftragte professionelle Verfasser medizinischer Artikel auch als Autoren genannt werden. Wenige medizinische Fachzeitschriften (z.B. Neurology) haben inzwischen begonnen, die Transparenz hinsichtlich der Autorenschaft zu verbessern und dadurch dem Ziel einer größeren Seriosität wissenschaftlicher Publikationen näherzukommen (20).

 

Literatur

  1. Fugh-Berman, A.J.: PLosMed. 2010, 7, e1000335. Link zur Quelle
  2. Bachmann, G.A.: J.Reprod. Med. 2005, 50, 155. Link zur Quelle
  3. http://www.ismpp.org (Zuletztaufgerufen 10.8.2012) Link zur Quelle
  4. http://www.publicationplanningassociation.org(Zuletzt aufgerufen 10.8.2012). Link zur Quelle
  5. Sismondo, S.: ManagingKey Opinion Leaders and their Publications. ISDB General Assembly 2012.24.-27.3.2012; Vancouver, Kanada.
  6. Sismondo, S., undNicholson, S.H.: J. Pharm. Pharm.Sci. 2009, 12, 273. Link zur Quelle
  7. Sismondo, S.: PLoS Med. 2007, 4, e286. Link zur Quelle
  8. Lindsay, R., et al.(HOPE = Women's Health, Osteoporosis, Progestin,Estrogen):JAMA 2002, 287, 2668. Link zur Quelle
  9. Utian, W.H., et al.(HOPE = Women's Health, Osteoporosis, Progestin,Estrogen):Fertil. Steril. 2001, 75, 1065. Link zur Quelle
  10. Lundh, A., et al.: PLoSMed. 2010, 7, e1000354. Link zur Quelle  Vgl. AMB 2010, 44,83. Link zur Quelle
  11. AMB 2011, 45, 36. Link zur Quelle
  12. Spielmans, G.I., undParry, P.I.: J. Bioeth. Inq. 2010, 7, 13. (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012) Link zur Quelle
  13. Gøtzsche, P.C., et al.:PLoS Med. 2007, 4, e19. Link zur Quelle
  14. Wislar, J.S., et al.: BMJ2011, 343, d6128. Link zur Quelle
  15. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18659en/s18659en.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012). Link zur Quelle
  16. Sismondo, S., undDoucet, M.: Bioethics 2010, 24, 273. Link zur Quelle
  17. Lieb, K., Klemperer, D., Ludwig,W.-D. (Hrsg.): Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe undLösungsmöglichkeiten. Springer-Verlag, Heidelberg 2011. AMB 2012, 46,16b. Link zur Quelle
  18. PloS Medicine Editors:PloS Med 2011, 8, e1001084. Link zur Quelle
  19. http://www.icmje.org/urm_full.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012). Link zur Quelle
  20. Baskin, P.K., und Gross, R.A.:BMJ 2011, 343, d6223. Link zur Quelle