Wir verwenden Cookies, damit DER ARZNEIMITTELBRIEF optimal für Sie funktioniert. Mit der Nutzung unserer Website stimmen Sie unserer Verwendung von Cookies zu. Weitere Informationen

 

Vorsicht mit Febuxostat: Hinweise auf erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verdichten sich

 

Der Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat (Adenuric®) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hyperurikämie und symptomatischer Gicht zugelassen. Febuxostat soll nach der S1 Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) nur bei Unverträglichkeit von Allopurinol eingesetzt werden, oder – wenn trotz genügender Dosierung von Allopurinol – keine ausreichende Senkung des Harnsäurespiegels erzielt wird. Trotz dieser Empfehlungen wird Febuxostat, das etwa sechsmal teurer ist als Allopurinol, in Deutschland immer häufiger verordnet (Zunahme um 21,4% zwischen 2015 und 2016).

 

Bereits in den Zulassungsstudien waren im Vergleich zu Allopurinol häufigere kardiovaskuläre Ereignisse unter Febuxostat aufgefallen, was auch zu einem Warnhinweis in den deutschen Fachinformationen geführt hat und im November 2017 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) auf ein erhöhtes Risiko für kardiale Todesfälle hingewiesen.

 

Nun hat der Hersteller, einer Auflage von FDA und Europäischer Arzneimittel-Agentur (EMA) folgend, die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht (CARES). In diese Studie wurden mehr als 6000 Patienten mit Gicht und bedeutsamen kardiovaskulären Vorerkrankungen eingeschlossen. Sie erhielten Febuxostat oder Allopurinol (Dosen in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Harnsäurewerten).

 

Der primäre Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) trat nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,7 Jahren in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (10,8 vs. 10,4). Die Gesamtletalität (7,8% vs. 6,4%) und die Letalität aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen (4,3% vs. 3,2%) waren unter Febuxostat jedoch signifikant höher unter Allopurinol (HR: 1,22 bzw. HR: 1,34). Hieraus errechnet sich eine „Number needed to Harm“ von 71 bzw. 90.

 

Diese Ergebnisse mahnen zu einem sehr zurückhaltenden Einsatz von Febuxostat, insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Allopurinol bleibt Mittel der Wahl bei Patienten mit symptomatischer Gicht.

 

gekürzt nach Der Arzneimittelbrief April 2018

 

 

Metaanalyse zu Antidepressiva

 

Die größte bisher durchgeführte Metaanalyse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Antidepressiva wurde im Februar im Lancet veröffentlicht. Sie kommt zu dem Schluss, dass Antidepressiva bei mittelschweren und schweren Episoden einer unipolaren Depression durchweg wirksamer sind als eine Behandlung mit Plazebo, bei vergleichbarer Verträglichkeit. Diese Studie wurde auch von den Laienmedien sehr stark wahrgenommen, daher lohnt sich ein genauerer Blick.

 

Es handelt sich um eine Netzwerk-Metaanalyse, in der Studien mit 21 häufig verordneten Antidepressiva indirekt und direkt miteinander verglichen wurden. Eingeschlossen wurden 522 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studien aus den Jahren 1979-2016. Es wurden nur Studien berücksichtigt, in denen ein orales Antidepressivum in üblicher Dosierung zur Erstlinien-Therapie einer unipolaren mittelschweren oder schwereren depressiven Episode bei Erwachsenen getestet wurde. Die Metaanalyse wurde mit öffentlichen Geldern finanziert und nur 4 der 18 Autoren geben Interessenkonflikte mit der Pharmaindustrie an.

 

Verzerrungen - Beinahe jede fünfte der eingeschlossenen Studien war nicht ordentlich publiziert und bei mehr als der Hälfte mussten relevante Ergebnisse von den Autoren oder den Firmen beschafft werden. 78% der Studien wurden vom Hersteller des getesteten Antidepressivums bezahlt. Das Risiko für einen relevanten Bias, also eine Ergebnisverzerrung durch strukturelle Mängel innerhalb der Studie, wurde bei 46 Studien (9%) als hoch und bei 380 (73%) als moderat eingeschätzt. Nur bei 96 Studien (18%) wurde die Methodik als unkritisch bewertet. Hauptkritikpunkte waren Unklarheiten bei der Randomisierung und der Gruppenzuteilung, eine unsichere Verblindung von Patienten und der Nachuntersucher, ein Abweichen vom Studienprotokoll sowie das vorzeitige Ausscheiden von Patienten aus der. Aufgrund dieser vielfältigen Verzerrungen schätzen die Autoren der Metaanalyse die Beweiskraft ihrer Ergebnisse als begrenzt ein.

 

Ergebnisse - Primäre Endpunkte waren die „Wirksamkeit“ der Behandlung nach 8 Wochen. Diese war als Symptomreduktion um mindestens 50% auf einer standardisierten Depressionsskala (z.B. Hamilton-Skala) definiert. Der zweite primäre Endpunkt war die „Akzeptanz“ der Behandlung. Diese war über die Therapie-Abbruchraten in jeder Studie definiert, unabhängig von den Gründen. Im Hinblick auf die Wirksamkeit waren alle getesteten Antidepressiva der Behandlung mit Plazebo um mindestens 37% (Reboxetin) bis maximal 113% (Amitryptilin) überlegen. Interessanterweise waren keine speziellen Klasseneffekte bei den Wirkstoffen erkennbar, was gewisse Zweifel an den postulierten Wirkmechanismen weckt. Die Akzeptanz der Therapie variiert sehr stark zwischen den einzelnen Wirkstoffen, liegt aber im Mittel im Bereich von Plazebo. Allerdings lagen die angegebenen Therapie-Abbruchraten wegen Nebenwirkungen deutlich über denen von Plazebo (zwischen 64-344%).

 

Bewertung -Die grundsätzlich positive Einschätzung dieser Substanzen bei mittelschweren und schweren Depressionen darf man nicht auf mildere Formen der Depression, eine Langzeitbehandlung, auf eine Zweitlinientherapie bei Non-Respondern, auf Kinder und Jugendliche und andere Formen von Depressionen übertragen. Gerade bei leichteren Depressionen sind Antidepressiva sehr wahrscheinlich nicht wirksamer als Plazebo und die Nutzen/Risiko-Relation dürfte eher ungünstig sein. Ein Ranking von guten und schlechten Antidepressiva lässt sich aus diesen Daten sicher nicht ableiten.

 

(gekürzt aus Der Arzneimittelbrief März 2018)

 

Risiken von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter


Valproinsäure bzw. deren Salze werden zur Behandlung verschiedener Epilepsieformen und zur Phasenprophylaxe bei bipolarer Störung sowie bei akuten manischen Zuständen eingesetzt (Handelsnamen: Convulex, Depakine, Leptilan, Valproat, u.a.). Zudem wird Valproinsäure Off-label auch bei schizoaffektiven Störungen und Suchterkrankungen sowie zur Migräneprophylaxe verordnet.

 

Die teratogene Wirkung von Valproinsäure ist seit über 35 Jahren bekannt. Wie kein anderes Arzneimittel erhöht es (bis zum 12fachen) das Risiko für Neuralrohr-Defekte. Außerdem kann Valproinsäure in der Schwangerschaft die kognitive Entwicklung des Kindes beeinträchtigen. Hinsichtlich der Gesamtrate an Fehlbildungen und der Beeinträchtigung kognitiver Funktionen ist Valproinsäure ähnlich risikoreich einzuschätzen wie systemische Retinoide (10-20%). Das Risiko für pränatale Entwicklungsstörungen ist dosisabhängig, jedoch gibt es keine Schwellendosis, bei der Valproinsäure sicher ist.

 

Daher ist der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen. Für nahezu alle Indikationen gibt es gut verträgliche und wirksame Alternativen.

 

In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.

 

Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.

 

 

Gekürzt aus DER ARZNEIMITTELBRIEF AMB 2018, 52, 14