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Die Marktrücknahme für Chinolon-Antibiotika der ersten Generation und Anwendungsbeschränkungen für Fluorchinolon-Antibiotika


Wir haben im Mai über das anstehende öffentliche Sicherheitsbeurteilungsverfahren der Chinolon- und Fluorchinolon-Antibiotika berichtet. Hintergrund ist eine Häufung von Berichten über Sehnenentzündungen und -rupturen, Aortenwandveränderungen und Aortenaneurysmata sowie muskuläre und neurologische Komplikationen (z.B. Dysästhesien, Depressionen einschließlich Suizidgedanken, Verwirrtheit, Seh- und Hörprobleme sowie Geschmacks- und Geruchsstörungen).


Auf Grund der „Persistenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen, die hauptsächlich Muskeln, Gelenke und das Nervensystem betreffen“ hat nun das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) reagiert und am 5.10.2018 dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) empfohlen, die heute kaum noch eingesetzten Chinolon-Antibiotika der ersten Generation (z.B. Nalidixinsäure) ganz vom Markt zu nehmen, da sie nur für Infektionen zugelassen sind, die nicht mehr mit dieser Antibiotikaklasse behandelt werden sollten, und die Anwendung von Fluorchinolonen (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin, Nadifloxacin, Lomefloxacin) aus Sicherheitsgründen auf wenige Indikationen zu begrenzen.


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Die Cochrane Collaboration – Ein sinkendes Schiff?


Professor Peter Gøtzsche ist der Leiter des nordischen Cochrane Centers in Kopenhagen und ein bekannter Publizist (z. B. „Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma has Corrupted Healthcare”). Seine Meinungen sind mitunter polarisierend, oft sehr radikal – ebenso wie auch sein Diskussionsstil. Aber der wissenschaftliche und politische Diskurs lebt ja auch von extremen Positionen, wenn sie gut begründet sind.


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Albumininfusionen sind bei dekompensierter Leberzirrhose und unkompliziertem Ascites hilfreich (ANSWER Studie)

  

Ascites ist neben gastrointestinalen Blutungen, hepatischer Enzephalopathie und Ikterus eine häufige und belastende Komplikation bei dekompensierter Leberzirrhose. Wiederholte Ascitespunktionen sind eine rein symptomatische Therapie und bringen den Patienten eine vorübergehende Entlastung. Die Punktionen von oft mehreren Litern Ascites sind jedoch mit großen Eiweißverlusten verbunden. In der Vergangenheit wurde durch eine intravenöse Substitution von Humanalbumin während oder nach Ascitespunktion versucht, den kolloidosmotischen Druck im Serum zu erhöhen, um die Ascites-Nachbildung zu vermindern bzw. hinauszuzögern. In einer multizentrischen, unverblindeten RCT aus Italien wurde nun der Nutzen einer Langzeitsubstitution von Humanalbumin bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose getestet. Ausschlusskriterien waren u.a. ein TIPS, fortbestehender Alkoholkonsum oder extrahepatisches Organversagen.

  

Die Patienten erhielten entweder nur die Standardtherapie oder zusätzlich Humanalbumin (insgesamt 2x40 g wöchentlich über 2 Wochen, gefolgt von 1x40 g wöchentlich über 18 Monate). In der Humanalbumin-Gruppe starben 38 von 218, in der Kontrollgruppe 46 von 213 Patienten. Das Gesamtüberleben während der 18 Monate war signifikant besser in der Interventionsgruppe (Kaplan-Meier-Berechnung: 77% versus 66%; p=0,028). Dies entspricht einer Reduktion der Letalitäts-Hazard-Ratio von 38%. Zudem waren in der Humanalbumin-Gruppe nur halb so oft weitere Ascitespunktionen erforderlich. Patienten mit Humanalbumin entwickelten auch seltener eine spontane bakterielle Peritonitis, eine Niereninsuffizienz, oder ein hepatorenales Syndrom.

  

Die Langzeittherapie mit Humanalbumin ist also effektiv, leider aber auch teuer und es gibt Lieferschwierigkeiten. Für das Jahr 2018 können die pharmazeutischen Hersteller lt. Qualitätsberichten in der Hämotherapie nur 80% der von den Apotheken angemeldeten Menge Humanalbumin beliefern. Der höhere finanzielle Aufwand muss gegen eingesparte Kosten durch weniger stationäre Aufenthalte, weniger Komplikationen sowie eine verbesserte Lebensqualität aufgewogen werden.

  

gekürzt aus Der Arzneimittelbrief, August 2018

  

 

 

 

Orale Antikoagulanzien: besseres Medikationsmanagement erforderlich

 

Die Zahl der Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien (OAK) behandelt werden, hat sich in den letzten Jahren durch Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) mehr als verdoppelt. Zugleich hat sich die Zahl der Meldungen über Komplikationen im Zusammenhang mit dieser Therapie mehr als vervierfacht.

 

Nach einer belgischen Beobachtungsstudie geht mehr als die Hälfte dieser Komplikationen auf Fehler im Medikationsmanagement zurück. Die häufigsten Medikationsfehler waren: Arzneimittelinteraktionen, Behandlung mit einem für den Patienten ungeeigneten OAK, mangelnde Therapie-Adhärenz, unzureichende Therapieüberwachung, nicht vorhandene Indikation zur OAK, fehlerhafte Dosis, und Fehler bei der Übermittlung von Informationen.

 

Hier besteht also ein erheblicher Verbesserungsbedarf, besonders bei den DOAK. Ein fehlerhafter oder zu laxer Umgang mit DOAK ist zunehmend zu beobachten und dürfte die geringen klinischen Vorteile gegenüber Vitamin K Antagonisten (VKA) aufheben. Die Europäische Heart Rhythm Association (EHRA) hat nun zur Verbesserung der unbefriedigenden Situation einen Praxisleitfaden zur Verwendung von DOAK bei Patienten mit Vorhofflimmern herausgegeben, in dem u.a. Zeitintervalle für klinische Nachsorge und Laborkontrollen vorgeschlagen werden.

 

Vier nach unserer Ansicht besonders erwähnenswerte Aspekte sind:

  1. Auch bei einer Behandlung mit DOAK soll durch den Erstverordner ein Gerinnungshemmer-Ausweis ausgestellt werden. Dieser sollte von den Verantwortlichen für die Nachsorge weitergeführt werden.

  2. Die Nachsorge-Verantwortlichen (meist die Hausärzte) bewerten die Eignung des gewählten DOAK regelmäßig neu, und sollen bedarfsweise Änderungen vornehmen.

  3. Die Patienten sollen kontinuierlich informiert und geschult werden, sowohl bei der Erstverordnung als auch bei jeder Nachsorge.

  4. Die Nachsorgeintervalle werden vorgegeben: erste Kontrolle ein Monat nach der Erstverordnung; im Weiteren dann klinische Kontrollen ± alle 3 Monate, maximal 6 Monate in Abhängigkeit von Patientenfaktoren wie Alter, Nierenfunktion und Komorbiditäten.

  5. Laborkontrollen sollen nach folgendem Schema erfolgen:

    • mindestens einmal jährlich: alle Patienten,

    • mindestens alle 6 Monate: Patienten ≥75Jahre (besonders, wenn sie Dabigatran erhalten) sowie gebrechliche Patienten,

    • x-monatlich: bei Kreatinin-Clearance ≤60ml/min nach der Formel: x = Kreatinin-Clearance/10 (also bei 30ml/min = 3-monatlich),

    • bedarfsweise: bei allen Zuständen, die die Nieren- oder Leberfunktion beeinträchtigen können.

 

Es zeigt sich, dass die Verordnung und Überwachung der Therapie mit DOAK doch viel komplexer ist, als es das Marketing der pharmazeutischen Unternehmer und viele Experten immer wieder darstellen.

 

aus: Der Arzneimittelbrief Juni 2018

  

 

 

Vorsicht mit Febuxostat: Hinweise auf erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verdichten sich

 

Der Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat (Adenuric®) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hyperurikämie und symptomatischer Gicht zugelassen. Febuxostat soll nach der S1 Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) nur bei Unverträglichkeit von Allopurinol eingesetzt werden, oder – wenn trotz genügender Dosierung von Allopurinol – keine ausreichende Senkung des Harnsäurespiegels erzielt wird. Trotz dieser Empfehlungen wird Febuxostat, das etwa sechsmal teurer ist als Allopurinol, in Deutschland immer häufiger verordnet (Zunahme um 21,4% zwischen 2015 und 2016).

 

Bereits in den Zulassungsstudien waren im Vergleich zu Allopurinol häufigere kardiovaskuläre Ereignisse unter Febuxostat aufgefallen, was auch zu einem Warnhinweis in den deutschen Fachinformationen geführt hat und im November 2017 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) auf ein erhöhtes Risiko für kardiale Todesfälle hingewiesen.

 

Nun hat der Hersteller, einer Auflage von FDA und Europäischer Arzneimittel-Agentur (EMA) folgend, die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht (CARES). In diese Studie wurden mehr als 6000 Patienten mit Gicht und bedeutsamen kardiovaskulären Vorerkrankungen eingeschlossen. Sie erhielten Febuxostat oder Allopurinol (Dosen in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Harnsäurewerten).

 

Der primäre Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) trat nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,7 Jahren in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (10,8 vs. 10,4). Die Gesamtletalität (7,8% vs. 6,4%) und die Letalität aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen (4,3% vs. 3,2%) waren unter Febuxostat jedoch signifikant höher unter Allopurinol (HR: 1,22 bzw. HR: 1,34). Hieraus errechnet sich eine „Number needed to Harm“ von 71 bzw. 90.

 

Diese Ergebnisse mahnen zu einem sehr zurückhaltenden Einsatz von Febuxostat, insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Allopurinol bleibt Mittel der Wahl bei Patienten mit symptomatischer Gicht.

 

gekürzt nach Der Arzneimittelbrief April 2018