Purin-Analoga in der Therapie der Colitis ulcerosa und das Risiko für Lymphome

AMB 2013, 47, 86

Fazit: Purin-Analoga scheinen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen das Risiko für eine Lymphomerkrankung zu erhöhen. Das absolute Risiko ist allerdings gering, so dass man bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die auf diese Therapie …

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6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin, CESAME-Studie, Colitis ulcerosa, Lymphome, Purin-Analoga,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Antwort: >> Azathioprin (AZA) ist ein Immunsuppressivum, das in der Leber rasch in mehrere Metaboliten umgewandelt wird, auch in das aktive 6-Mercaptopurin (6-MP), einen Inhibitor des Purin-Metabolismus.

Es gibt drei neuere Studien mit jeweils kleinen Fallzahlen, die der Fragestellung nachgehen, ob AZA bzw. 6-MP in immunsuppressiver Dosierung negative Auswirkungen auf Schwangerschaften haben können, wenn der Vater es vor oder zum Zeitpunkt der Konzeption eingenommen hat. In einer weiteren Arbeit werden Auswirkungen auf die Spermatogenese untersucht. Leider sind die Ergebnisse dieser Studien widersprüchlich.

Rajapakse et al. (1) untersuchten retrospektiv 50 exponierte Schwangerschaften von 23 Vätern, wobei in 37 Schwangerschaften die väterliche 6-MP-Therapie schon mehr als drei Monate vor der Konzeption abgesetzt worden war. Unter den 13 Schwangerschaften, bei denen 6-MP innerhalb von drei Monaten vor bzw. bis zur Konzeption eingenommen worden war, fanden sich zwei Kinder mit Fehlbildungen (ein Kind mit fehlendem Daumen; ein Schwangerschaftsabbruch im 4. SSM nach Diagnose Akranie und multipler Finger- und Extremitätenfehlbildungen) sowie zwei Spontanaborte. Die Autoren folgern, daß die Inzidenz von Komplikationen signifikant erhöht ist, wenn die Väter 6-MP innerhalb von drei Monaten vor Konzeption eingenommen hatten.

Francella et al. (2) berichteten über 81 exponierte Schwangerschaften mit paternaler 6-MP-Exposition, von denen 44 die Einnahme vor der Konzeption stoppten und 37 es mindestens bis zur Konzeption eingenommen hatten. Sie fanden in der gesamten Gruppe vier große Fehlbildungen, von denen drei in der Gruppe waren, bei der die Medikamenteneinnahme lange vor der Konzeption beendet worden war: 1. Herzfehlbildung, Abbruch, Therapie bis drei Jahre vor Konzeption; 2. doppelter Aortenbogen mit Tracheomalazie, Therapieende zehn Monate vor der Konzeption; 3. Pylorusstenose, Therapieende vier Jahre präkonzeptionell; 4. Meningomyelozele, Abbruch, Therapie über die Konzeption hinaus. Obwohl dies rechnerisch ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bedeutet, besonders in der Teilgruppe mit länger zurückliegender Therapie, wird dies von den Autoren als nicht hinreichend für eine kausale Assoziation bewertet.

Die neueste Studie kommt aus Dänemark (3). Die Autoren untersuchen 54 Schwangerschaften (52 Väter nahmen AZA ein, zwei 6-MP). Sie fanden vier große Fehlbildungen, alle bei Knaben und von Vätern, die die Medikamente schon lange abgesetzt hatten: 1. Polysyndaktylie, Therapieende neun Monate vor Konzeption; 2. Ösophagusatresie, Therapieende 25 Monate vor der Konzeption; 3. Hydronephrose mit Megaureter, Therapieende 28 Monate vor der Konzeption; 4. Ventrikelseptumdefekt, Therapieende 38 Monate vor Konzeption. Sie diskutieren ein erhöhtes Risiko bei paternaler Anwendung dieser Substanzen, besonders wenn die Therapie länger als drei Monate zurückliegt.

Aufgrund der kleinen Fallzahlen in allen drei Studien ist ihre „statistische Power” gering. Biologisch erscheint es außerdem wenig plausibel, von einem Zusammenhang zwischen der AZA- bzw. 6-MP-Therapie des Vaters und kindlichen Fehlbildungen auszugehen, wenn die Medikamenteneinnahme länger als drei Monate vor der Konzeption beendet wurde, es sei denn, man ginge von einer Schädigung der Samenstammzellen aus, für die es bisher wenig Anhaltspunkte gibt.

In einem Fallbericht wird über die Mutagenität der Substanzen spekuliert (4). Dort wird über eine Neumutation berichtet, die sich beim Kind in beidseitiger Aniridie und leichter psychomotorischer Verzögerung im Alter von vier Jahren manifestierte. Der Vater hatte 6-MP/AZA wegen M. Crohn eingenommen. Wahrscheinlich handelt es sich um ein zufälliges Zusammentreffen.

Dejaco et al. (5) haben das Sperma von 18 Männern vor, während und nach AZA-Therapie untersucht. Alle Parameter lagen innerhalb des WHO-Standards.

Im Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie in Berlin überblickt man bisher 30 prospektiv registrierte Schwangerschaftsverläufe, davon 28 mit paternaler AZA- und zwei mit 6-MP-Exposition, ohne daß sich bisher ein Anhalt für ein erhöhtes teratogenes oder mutagenes Risiko gezeigt hätte: keine großen Fehlbildungen, nur drei kleinere Anomalien: Xanthom an der Oberlippe eines Mädchens, Nabelhernie bei einem Jungen, drei kleine Hämangiome am Arm eines Mädchens.

Zusammenfassend kann man feststellen, daß die Datenlage nach wie vor unbefriedigend ist. Die theoretisch bestehenden Bedenken dagegen, daß AZA (oder 6-MP) bis zur Konzeption bzw. darüber hinaus vom Vater eingenommen wird, können weder gänzlich ausgeräumt, aber auch nicht bestätigt werden. Wir empfehlen daher folgendes Vorgehen: Einem Mann mit Kinderwunsch, der z.B. wegen eines M. Crohn mit AZA/6-MP behandelt wird, muß nicht davon abgeraten werden, Vater zu werden. Wenn therapeutisch vertretbar, sollte AZA/6-MP drei Monate vor der Konzeption abgesetzt werden. Wenn es keine therapeutische Alternative gibt, ist eine Vaterschaft auch bei Weiterbehandlung akzeptabel. Bei eingetretener Schwangerschaft empfehlen wir eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall zur Überprüfung der Entwicklung des Feten. Für eine routinemäßige Amniozentese sehen wir derzeit nicht genügend Gründe. <<

Literatur

1. Rajapakse, R.O., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 684.
2. Francella, A., et al.: Gastroenterology 2003, 124, 9.
3. Norgard, B., et al.: Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 19, 679.
4. Ben-Neriah, Z., und Ackerman, Z.: Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 251.
5. Dejaco, C., et al.: Gastroenterology 2001, 121, 1048.

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Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

1. Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
2. Chabner, B.A., et al.: In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman, J.G., Limbird, L.E., Molinoff, P.B., Ruddon, R.W., Gilman, A.G. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 1996.
3. Powis, G.: Cancer Treat. Rev. 1982, 9, 85.
4. Perry, M.C.: Semin. Oncol. 1982, 9, 1.
5. Kintzel, P.E., und Dorr, R.T.: Cancer Treat. Rev. 1995, 21, 33.
6. Balis, F.M.: Clin. Pharmacokinet. 1986, 11, 223.
7. Illiger, H.-J., und Bornmann, L.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
8. Gurney, H.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2590.
9. Balducci, L., und Extermann, M.: Cancer 1997, 80, 1317.
10. Cerny, T., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1990, 120, 1353.
11. Ludwig, W.-D.: In: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Munter, K.-H., Düppenbecker, H. (Hrsg. für Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft). G. Fischer, Stuttgart, 1999 (im Druck).
12. Basser, R.L., und Green, M.D.: Cancer Treat. Rev. 1993, 19, 57.
13. Hochster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304.
14. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
15. Cerny, T., und Meier, C.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1989, 119, 1137.
16. Patterson, W. P., und Reams, G.P.: Semin. Oncol. 1992, 19, 521.
17. Kreisman, H., und Wolkove, N.: Semin. Oncol. 1992, 19, 508.
18. Spielmann, H., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. G. Fischer, Stuttgart, 1997.
19. Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
20. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Ann. Oncol. 1998, 9, 811.
21. Wadler, S., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3169.
22. Solide Tumoren. In: Therapie-Empfehlungen der lnternistischen Onkologie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (Hrsg.). Zuckschwerdt, München, 1998.
23. Bokemeyer, C., et al.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
24. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
25. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
26. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
27. Trotti, A.: Curr. Opin. Oncol. 1997, 9, 569.
28. Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
29. Küpfer, A., et al.: Lancet 1994, 343, 763.
30. Bertelli, G.: Drug Saf. 1995, 12, 245.

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