Der Myokardinfarkt, auch Herzinfarkt, umgangssprachlich Herzschlag, Herzanfall oder Herzattacke, ist ein akutes und lebensbedrohliches Ereignis infolge einer Erkrankung des Herzens. Eine in der Humanmedizin gebräuchliche Abkürzung ist AMI (acute myocardial infarction). Es handelt sich um ein Absterben (Infarkt) von Teilen des Herzmuskels (Myokard) auf Grund einer Durchblutungsstörung (Ischämie), die in der Regel länger als 20 Minuten besteht, in den meisten Fällen durch Blutgerinnsel in einer arteriosklerotisch veränderten Engstelle eines Herzkranzgefäßes. Quelle Wikipedia

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Alle Artikel zum Schlagwort: Myokardinfarkt,

Diese Artikel können als Kennenlernartikel kostenlos angefordert werden: 

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern 2014, 48, 32

Reduziert die Influenza-Impfung das Risiko für Herzinfarkt? 2014, 48, 06

Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

Neue US-amerikanische Leitlinien zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten: Indikation für Statine stark ausgeweitet 2014, 48, 01

Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern? 2013,47, 83

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Perkutane koronare Intervention bei akutem Koronarsyndrom (NSTEMI): Vorbehandlung mit Prasugrel ja oder nein? 2013, 47, 76

Perioperative Betablockade bei erhöhtem kardialen Risiko ist möglicherweise gefährlich 2013, 47, 75

Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74

Diabetes mellitus Typ 2: Langzeitstudie zu Lifestyle-Änderungen nach fast zehn Jahren mit mäßig positivem Ergebnis abgebrochen 2013, 47, 61

Zweifache oder dreifache Gerinnungshemmung bei Vorhofflimmern und akutem Herzinfarkt oder Anlage eines koronaren Stents? 2013, 47, 60

Kardiovaskuläre Ereignisse nach Therapie mit Clarithromycin oder Azithromycin 2013, 47, 49

Gerinnungshemmung nach Anlage eines koronaren Stents bei bestehender oraler Antikoagulation: ASS danach überflüssig? 2013, 47, 36

Leserbrief: Stellenwert von Bivalirudin beim akuten ST-Hebungsinfarkt (STEMI) 2013, 47, 31

Sekundäre Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit Azetylsalizylsäure: Eine Lücke klafft zwischen Leitlinie und Praxis 2013, 47, 13b

Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13a

Senken Statine kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz? 2013, 47, 05

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern 2012, 46, 95a

Betarezeptoren-Blocker bei Koronarer Herzkrankheit 2012, 46, 91

Prasugrel ist kein neuer Goldstandard beim Akuten Koronarsyndrom 2012,46, 81

Leserbrief: Zusatznutzen von Ticagrelor (Brilique®) 2012, 46, 79b

Kardiovaskuläre Ereignisse nach Prophylaxe mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren – neue Metaanalyse 2012, 46, 78b

Statine für alle über 50 Jahre? 2012, 46, 65

Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva 2012, 46, 57

Ab hier sind alle Artikel frei zugänglich: 

Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure 2012, 46, 52b

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie 2012, 46, 52a

Vorapaxar, ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer 2012, 46, 35

Ausscheidung von Natrium und Kalium im Urin und kardiovaskuläre Ereignisse 2012, 46, 23

Antithrombotische Dreifachtherapie bei kardiovaskulären Risikopatienten 2012, 46, 17

Wann und wie sollte ein hoch betagter Patient antihypertensiv behandelt werden? 2012, 46, 13

Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern! 2012, 46, 12

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 07a

Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom? 2011, 45, 84

Raucherentwöhnung mit Vareniclin (Champix®). Kardiovaskuläre UAW? 2011, 45, 70a

Tägliche Zeit vor dem Fernseher und Risiken für Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen und Letalität 2011, 45, 64a

Therapie mit Erythropoietin ist beim Myokardinfarkt nutzlos und gefährlich 2011, 45, 62a

Gehen wir in der Medizin zu leichtfertig mit der Strahlenbelastung um? 2011, 45, 54b

Duale Plättchenhemmung: ist die Zeit reif für ein Therapiemonitoring? 2011, 45, 33

Die Höhe des Blutdrucks ist bereits bei 18-jährigen Männern ein Prädiktor der kardiovaskulären Letalität 2011, 45, 28

Koronarstents: Revolution durch Resorption? 2011, 45, 27

Ist eine intensive Senkung des LDL-Cholesterins vorteilhaft? 2011, 45, 25

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Akut-PCI oder Thrombolyse beim Myokardinfarkt im höheren Lebensalter? 2011, 45, 11

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Hamburger mit Käse und Statin? 2010, 44, 86

Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko 2010, 44, 84

Endlich: Rosiglitazon wird vom Markt genommen 2010, 44, 78a

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Abnorme Blutlipide bei jungen Erwachsenen sind hoch-signifikante Prädiktoren für Koronarkalk 20 Jahre später 2010, 44, 70b

Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010,44, 65

Leserbrief 2010, 44, 64

HbA_1c-Wert: Einschränkungen der Verwendbarkeit zur Diagnose und zur Beurteilung der Therapie des Diabetes mellitus 2010, 44, 61b

Allopurinol hoch dosiert zur prophylaktischen Behandlung der Angina pectoris? 2010, 44, 61a

Effekte von Fibraten auf kardiovaskuläre Ereignisse. Neue Metaanalyse plazebokontrollierter Studien zu Wirksamkeit und UAW 2010, 44, 60

Erhöhen orale Kalzium-Supplemente das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse? Eine Metaanalyse zur Osteoporosetherapie 2010, 44, 59

Zunehmende Bedeutung des HbA_1c-Werts zur Diagnose von neuem Diabetes mellitus 2010, 44, 43

ACCORD-BP- und ACCORD-Lipid-Studie: Intensiver heißt nicht immer erfolgreicher behandeln 2010, 44, 36

Ticagrelor – ein neuer Hemmer der Thrombozytenaggregation 2010, 44, 19

Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten 2010, 44, 17

Sind erhöhte Serumkonzentrationen von CRP oder Lipoprotein (a) kardiovaskuläre Risikofaktoren? 2010, 44, 14
Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun? 2009, 43, 73

Die Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Eine Hand voll Pillen ist nicht genug 2009, 43, 46

Konventionelle oder medikamentenbeschichtete Stents bei Interventionen in aortokoronaren Venen-Bypässen? Die SOS-Studie 2009, 43, 42

Ungereimtheiten bei der Zulassung von Prasugrel? 2009, 43, 31a

Lebensqualität nach verzögerter Eröffnung einer verschlossenen koronaren Infarktarterie 2009, 43, 27b

Fortgeschrittene koronare Herzkrankheit: Katheter-Intervention oder Bypass-Operation? Die SYNTAX-Studie 2009, 43, 27a

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination 2009,43, 26

Pharmakogenetische Effekte am Beispiel Clopidogrel 2009, 43, 25

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Rosuvastatin: neues Wundermittel auch für Gesunde mit normalem Cholesterin? Die JUPITER-Studie 2009, 43, 04

Mediterrane Diät und Diabetes-Prävention 2008, 42, 90b

Zwei weitere Langzeit-Studien mit Telmisartan bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen 2008, 42, 88

Clopidogrel nach elektiver Implantation medikamentenbeschichteter Koronarstents. Aktuelle Guidelines, aber keine prospektive Studie 2008, 42, 63

ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker oder beide kombiniert bei Gefäßkrankheiten und Herzinsuffizienz? Die ONTARGET-Studie 2008, 42, 62

Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. ACCORD- und ADVANCE-Studie 2008, 42, 59

Osteoporose: Kalzium-Supplemente erhöhen möglicherweise gering das kardiovaskuläre Risiko bei älteren postmenopausalen Frauen 2008, 42, 45a

HIV-Therapie: Risiko für Myokardinfarkt unter bestimmten Substanzen erhöht? 2008, 42, 37b

Intensive Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetikern ungünstig? Die ACCORD-Studie 2008, 42, 27

Neue Antikoagulanzien 2008, 42, 09

Prasugrel versus Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom: die TRITON-TIMI-38-Studie 2008, 42, 05

Isoliert systolische Hypertonie bei älteren Menschen sollte behandelt wer 2007, 41, 75

Erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod bei Diabetikern, die Rosiglitazon anwenden 2007, 41, 45a

Neue Untersuchungen zur „Stammzell-Therapie” beim akuten Myokardinfarkt 2006, 40, 84

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei älteren Patienten und bei Diabetikern: Ergebnisse aus dem Berliner Herzinfarktregister 2006, 40, 83

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei älteren Patienten und bei Diabetikern: Ergebnisse aus dem Berliner Herzinfarktregister 2006, 40, 83

TYPHOON- und PASSION-Studie: Keine überzeugenden Vorteile Sirolimus- bzw. Paclitaxel-beschichteter Stents bei akutem Myokardinfarkt 2006, 40, 76

Zusätzliche Gabe von Abciximab beim Akuten Koronarsyndrom mit koronarer Intervention nach Vorbehandlung mit Clopidogrel? 2006, 40, 61

Hormonersatz-Therapie („HRT”) nach dem Sturm 2006, 40, 57

Positive und negative Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2006, 40, 54

Metaanalyse zum Vergleich der Effektivität lipidsenkender Therapieformen bei Typ-2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern 2006, 40, 53a

Ist erhöhtes Homozystein ein Risikofaktor? 2006, 40, 34

Antibiotika zur Behandlung der Koronaren Herzkrankheit wirkungslos – oder sogar schädlich? 2006, 40, 28a

Konzept der „Facilitated PCI” bei akutem Myokardinfarkt gescheitert 2006,40, 27

Therapie mit Stammzellen beim akuten Myokardinfarkt ohne überzeugenden Effekt 2006, 40, 21a

Das Risiko von Aprotinin in der Herzchirurgie 2006, 40, 20

Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind ebenso häufig wie kardiovaskuläre. Ergebnisse der OXVASC-Studie 2006, 40, 11

Behandlung des Myokardinfarkts bei alten Menschen 2006, 40, 09

Sartane und Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen 2005, 39, 93a

Betablocker als eines der Mittel der ersten Wahl bei essentieller Hypertonie erneut in Frage gestellt 2005, 39, 92

Betarezeptoren-Blocker und Clopidogrel beim akuten Myokardinfarkt – COMMIT, eine Megastudie aus China 2005, 39, 91

Betarezeptoren-Blocker und Clopidogrel beim akuten Myokardinfarkt – COMMIT, eine Megastudie aus China 2005, 39, 91

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Neue Daten zum Letalitätsrisiko von KHK-Patienten in Abhängigkeit von der Zahl und Art protektiver Medikamente 2005, 39, 62b

Primärprävention von Myokardinfarkt und Schlaganfall mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure: Andere Ergebnisse bei Frauen als bei Männern 2005, 39, 36

Leserbrief: Werbung für Sortis^® in der Tagespresse 2005, 39, 24

Leserbrief: Nitroglycerin-Spray beim akuten Koronarsyndrom? 2005, 39, 08b

Pfizer verunsichert Patienten durch ganzseitige Sortis^®-Werbung in der Tagespresse 2004, 38, 94b

Späte Thrombosen in medikamentenbeschichteten koronaren Stents 2004,38, 85a

PTCA nach Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt: sofort oder später bei Bedarf? Die GRACIA-1-Studie 2004, 38, 84

Kombinierte Therapie kardiovaskulärer Risiken 2004, 38, 68a

WHI-Studie jetzt auch im Östrogen-ohne-Gestagen-Arm beendet 2004, 38, 37

Nitroglycerin-Sensibilität von Brustschmerzen differenzialdiagnostisch nicht verwertbar 2004, 38, 13

Ximelagatran und Azetylsalizylsäure zur Sekundärprophylaxe nach akutem Myokardinfarkt: Die ESTEEM-Studie 2003, 37, 76a

Leserbrief: Bewertung von Studien zur Modifikation des Lebensstils mit Hilfe der Number Needed to Treat 2003, 37, 63

Leserbrief: Gehalt von Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung 2003, 37, 47b

Lipidsenker bei Hypertonikern: Die ASCOT-LLA-Studie 2003, 37, 43

Leserbrief: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 39b

Pravastatin-Wirksamkeit in der ALLHAT-LLT-Studie nicht nachweisbar 2003,37, 22b

Nochmal: PTCA oder Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt 2003, 37, 20

Leserbrief: Bewertung der PROSPER-Studie 2003, 37, 15b

Nochmals: Östrogene nach der Menopause und kardiovaskuläre Protektion 2003, 37, 13b

Leserbrief: Koronarprotektive Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren 2003, 37, 08b

Pravastatin reduziert kardiovaskuläre Ereignisse auch bei alten Menschen mit erhöhtem Risiko. Die PROSPER-Studie 2002, 36, 91

Risikoreduktion durch Simvastatin bei Arteriosklerose. Die MRC/BHF Heart Protection Study 2002, 36, 69a

WHI-Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit Östrogenen/(Gestagenen) bei postmenopausalen Frauen nach 5,2 Jahren wegen ungünstigen Risikoprofils abgebrochen 2002, 36, 68

Wichtige neue Daten der HERS-II-Studie 2002, 36, 67

Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57

Die Kombination von Azetylsalizylsäure und Antikoagulanzien nach Myokardinfarkt ist ohne zusätzlichen Nutzen. Die CHAMP-Studie 2002, 36, 29a

Leserbrief: Phenprocumon oder Azetylsalizylsäure oder beides? 2001, 35, 96

Dofetilid bei Vorhofflimmern bzw. -flattern 2001, 35, 84

Behandlungsstrategie bei instabiler Angina pectoris. Die TACTICS-Studie 2001, 35, 81

Frischzellen für das Herz? 2001, 35, 79b

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker 2001, 35, 73

Prävention des Plötzlichen Herztods. Medikamentöse und nicht-medikamentöse antiarrhythmische Therapie 2001, 35, 57

Sind die Grenzen der medikamentösen Reperfusionstherapie beim akuten Myokardinfarkt erreicht? Die GUSTO-V-Studie 2001, 35, 53b

Effekt einer sofortigen lipidsenkenden Therapie nach akutem Koronarsyndrom auf die 6-Monats-Letalität 2001, 35, 37b

Psychosoziale Einflüsse auf Entstehung und Prognose der Koronaren Herzkrankheit 2001, 35, 33

Wie lange nach akutem Herzinfarkt ist PTCA oder Thrombolyse noch sinnvoll? 2001, 35, 16a

Thrombolytische Therapie bei Herzinfarkt: Bolus-Injektion versus Infusion 2000, 34, 75b

Auch niedrig dosierte Betarezeptoren-Blocker reduzieren Letalität und Morbidität nach Herzinfarkt 2000, 34, 75a

Neues in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts? Der Streit um Akut-PTCA oder Thrombolyse 2000, 34, 57

 

Ramipril zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse: die HOPE-Studie 2000, 34, 14

Primäre und sekundäre Prävention der Koronaren Herzkrankheit: Was können wir uns leisten? 1999, 33, 79c

Ungesättigte Fettsäuren als Nahrungsergänzung zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt 1999, 33, 75a

Koronarprotektiver Effekt einer „mediterranen“ Ernährung. Die Lyon-Diet-Heart-Studie 1999, 33, 74

Modifikationen des Lebensstils bei Koronarer Herzkrankheit 1999, 33, 73

Hormonale Kontrazeptiva und Myokardinfarkt: Kein signifikant erhöhtes Risiko in neuer epidemiologischer Studie 1999, 33, 53b

Neuere Thrombozytenfunktionshemmer – „Superaspirine“ 1999, 33, 33

Leserbrief: Koronare Herzerkrankung und postmenopausale Östrogen-Gestagen-Substitution. Die HERS-Studie 1999, 33, 32b

Vergessene Therapie des akuten Myokardinfarkts wiederentdeckt? 1999, 33, 28c

Fördert Alkohol die Gesundheit? 1999, 33, 17

Östrogen/Gestagen in einer randomisierten Studie zur postmenopausalen Sekundärprophylaxe der koronaren Herzkrankheit unwirksam 1998, 32, 93

Hirudine 1998, 32, 25

Behandlung von Hypertonikern mit Diabetes mellitus Typ 2. Myokardinfarkte häufiger unter Nisoldipin als unter Enalapril 1998, 32, 20

Diabetische Retinopathie – keine Kontraindikation für Thrombolysetherapie beim akuten Myokardinfarkt 1998, 32, 14b

Leserbrief: Nochmals: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 1997, 31, 96

Behandlung der Koronaren Herzerkrankung mit Antibiotika? 1997, 31, 75b

Leserbrief: Sulfonylharnstoffe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Offener Brief an das BfArM 1997, 31, 72b

Effekt der Hormon-Ersatztherapie in der Menopause auf die endogene Fibrinolyse 1997, 31, 63a

Prophylaktische antiarrhythmische Behandlung mit Amiodaron – die EMIAT- und die CAMIAT-Studie 1997, 31, 45

Toxische Nebenwirkungen von Amiodaron an der Lunge 1997, 31, 39a

Sekundäre Prophylaxe nach akutem Myokardinfarkt 1997, 31, 20

Vergleich zwischen Thrombolyse und akuter Koronarangioplastie beim Myokardinfarkt 1997, 31, 13b

Clopidogrel versus Azetylsalizylsäure in der Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse 1997, 31, 13a

Synopse 1997, 31, 12

Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch orale Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt 1997, 31, 11

Postmenopausale Östrogen-Medikation und venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Schlaganfälle 1997, 31, 10

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*Antikonzeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Apoplektischer Insult, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Beinvenenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Estrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Estrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Herzinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirnblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Hirninfarkt, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Kontrazeption, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfälle *Kontrazeptiva, orale, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Lungenembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Myokardinfarkt, Risikominderung unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Osteoporose, Risikominderung von Frakturen durch postmenopausale Östrogensubstitution  *Östrogene, postmenopausale Medikation, Risiken für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Östrogene/Gestagene, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle *Schlaganfall, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Subarachnoidalblutung, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thromboembolie, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Thrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Venenthrombose, Risiko unter postmenopausaler Östrogensubstitution  *Verhütung, orale Kontrazeptiva, Risikoerhöhung für Thromboembolien, Myokardinfarkte, Schlaganfälle

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Die mindestens einmonatige Gabe von ADP-Rezeptorantagonisten (ADP-RA: Ticlopidin, Clopidogrel = Iscover^®, Plavix^®) vermindert nach einer Stent-Implantation die Häufigkeit von Stent-Thrombosen und Restenosen (s.a. 3, 4).

Da die meisten Studien mit GP-RA noch ohne die mittlerweile übliche Vorbehandlung mit ADP-RA durchgeführt wurden, ist unklar, inwieweit diese Vorbehandlung, z.B. mit hochdosiertem Clopidogrel, den Nutzen der GP-RA beeinflußt. Es wäre sowohl denkbar, daß durch eine Vorbehandlung mit Clopidogrel der Effekt von GP-RA noch größer wird, aber auch, daß der Effekt der teuren GP-RA kleiner wird, weil die Hemmung der Thrombozyten durch Clopidogrel bereits ausreichend ist.

Die nun publizierte ISAR-REACT-Studie (5) ging dieser wichtigen Frage nach. Diese Arbeitsgruppe sieht einen wesentlichen Vorteil von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin in seinem schnelleren Wirkeintritt. Mit einer Gabe von 600 mg (8 Tabletten à 75 mg) tritt angeblich nach bereits nach zwei Stunden eine maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation ein.

In ISAR-REACT wurden multizentrisch zwischen Mai 2000 und Februar 2003 insgesamt 2159 Patienten (mittleres Alter 66 Jahre, 76% Männer, 20% Typ-2-Diabetiker) mit geplanter Koronarintervention eingeschlossen. Patienten mit akuten Koronarsyndromen, also der eigentlichen Indikation für GP-RA, waren von der Studie ausgeschlossen.

Alle Patienten erhielten mindestens zwei Stunden (Median 7,4 h) vor dem Eingriff 600 mg Clopidogrel und 235-500 mg Azetylsalizylsäure p.o. Nach angiographischer Darstellung der Stenose erfolgte die 1:1-Randomisierung in zwei Therapiearme: Gruppe 1 (n = 1079) erhielt Abciximab- und Heparin- (70 I.U./kg) Infusionen über 12 h und Gruppe 2 (n = 1080) erhielt einen Plazebo-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 12 h, und einmalig einen Heparin-Bolus (140 I.U./kg).

Primärer Studienendpunkt war ein kumulatives Ereignis bestehend aus Tod, Myokardinfarkt und Notfall-Revaskularisationsmaßnahmen. Nach den Daten der Literatur wurde dieser Endpunkt mit einer Häufigkeit von 4,4-6,8% erwartet. Tatsächlich trat er sowohl in der Plazebo-Gruppe wie auch in der Abciximab-Gruppe bei 4% der Patienten ein. Jedes der untersuchten Einzelereignisse war etwa gleich selten in beiden Gruppen, und das Ergebnis war in allen Subgruppen identisch, auch bei Diabetikern (n = 441). Demgegenüber stehen etwa gleich häufig Blutungskomplikationen (große Blutungen bei 1%, leichtere Blutungen bei 2%). Bei 1% in der Abciximab-Gruppe trat eine beträchtliche Thrombopenie auf, aber bei keinem Patienten der Clopidogrel-Gruppe.

Kritisch muß angemerkt werden, daß die Studie bei unkomplizierten Patienten durchgeführt wurde, die normalerweise nicht routinemäßig einen GP-RA erhalten würden. Trotzdem ist – im historischen Vergleich – die anscheinend gleiche Wirksamkeit bemerkenswert. Wenn dies auch auf akute Koronarsyndrome zuträfe, ließen sich zukünftig erhebliche Kosten sparen.

Fazit: Bei Vorbehandlung mit einer hohen Dosis Clopidogrel (600 mg) ist die Gabe von Abciximab nach einer Stent-Implantation wirkungslos. Ob man unter diesen Bedingungen auch bei akuten Koronarsyndromen zukünftig, zumindest teilweise auf die teuren GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten verzichten kann, muß in Folgestudien geklärt werden.

Literatur

1. AMB 1996, 30, 43.
2. AMB 2001, 35, 21; 48; 81.
3. AMB 1999, 33, 11.
4. AMB 2000, 34, 32a und 67.
5. Kastrati, A., et al.: (ISAR-REACT = Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen – Rapid Early Action for Coronary Treatment): N. Engl. J. Med. 2004, 350, 232.

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Während Tirofiban und Eptifibatid nach der gegenwärtigen Datenlage bei instabilen, Troponin-positiven Koronarsyndromen als ”Bridging” bis zur Koronarintervention sinnvollerweise angewendet und im übrigen auch wegen der kurzen Halbwertszeit von Herzchirurgen mehr geschätzt werden, ist Abciximab mit seiner schnellen und stabilen Wirkung die wichtigste Notfallsubstanz im Herzkatheterlabor.

In nur ganz wenigen Studien wurden GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten vergleichend untersucht. Die bedeutsamste dieser Vergleichsstudien ist TARGET (2), bei der Tirofiban gegen Abciximab als Adjuvans bei Stent-Implantationen getestet wurde.

Bei den 4809 Patienten in TARGET handelte es sich um Patienten, die im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms (63%) oder elektiv wegen nachgewiesener Stenosen mit einem Stent versorgt wurden. Es handelte sich nicht um Infarktpatienten. Die 30-Tage-Ergebnisse der TARGET-Studie wurden 2001 veröffentlicht (2). Es zeigte sich, daß Abciximab besser abschnitt als Tirofiban hinsichtlich des gemeinsamen Endpunkts Tod, Myokardinfarkt und frühe Reintervention (RR = 0,74) bei einem gleichen Sicherheitsprofil. Der Unterschied kam im wesentlichen durch die höhere periinterventionelle Herzinfarktquote (CK-Anstieg) bei den Patienten mit instabilem Koronarsyndrom im Tirofiban-Arm zustande.

Nun wurden die 6-Monats-Daten aus der TARGET-Studie (sekundärer Endpunkt) vorgelegt (3). Der Zeitraum von 6 Monaten ist deshalb interessant, weil während dieser Zeit üblicherweise Restenosen auftreten. Nach 6 Monaten ist der Unterschied beim gemeinsamen Endpunkt zwischen den beiden Behandlungsarmen nun nicht mehr nachweisbar (Tab. 1). Besonders interessant ist der Punkt Re-PTCA an der Primärläsion. Mit 8,1% bzw. 8,6% traten erstaunlich wenige klinisch relevante Restenosen auf. In der Ära vor den Stents, ADP-Blockern und GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten lag die Quote über 30%.

Es bleibt der Unterschied bestehen in der Häufigkeit der Infarkte bei den Patienten, bei denen ursprünglich wegen eines instabilen Koronarsyndroms interveniert wurde (10,4 vs. 8,2%), wobei der Unterschied bereits in den ersten 48 Stunden entstanden ist; danach liefen die Kaplan-Meier-Kurven parallel. Einen Einfluß auf die Sechs-Monate-Sterblichkeit hatte dieser Effekt nicht.

Kritisch angemerkt werden muß, daß 40% der TARGET-Patienten kein akutes Koronarsyndrom bei Studienbeginn hatten. Bei solchen Patienten würde heute routinemäßig kein GP IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker verabreicht werden. Dies könnte den Unterschied zu Gunsten von Tirofiban positiv beeinflußt haben.

Fazit: Die TARGET-Studie zeigt, daß die Koronarintervention mit modernen Stents und den hochpotenten Thrombozytenaggregationshemmern sicherer geworden ist und daß die Restenoserate nach 6 Monaten mittlerweile unter 10% liegen kann. TARGET hat auch gezeigt, daß Abciximab bei Interventionen wegen instabiler Koronarsyndrome Komplikationen effektiver verhindert als Tirofiban. Dieser initiale Unterschied in den klinischen Ereignissen scheint sich aber mit der Zeit anzugleichen, so daß sich in der Routine die kostengünstigere Substanz durchsetzen dürfte.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 48.
2. Topol, E., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1888.
3. Moliterno, D.J., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): Lancet 2002, 360, 355.

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Auch die Kardiologie wird – wie die gesamte Medizin – auf dem Weg zum therapeutischen Fortschritt von Evidenz geleitet, die aus großen randomisierten und kontrollierten Studien abgeleitet wird. Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden zum Goldstandard, nach denen sich das therapeutische Verhalten der Ärzte zu richten hat. ISIS (1), GUSTO (2, 3), ADMIRAL (4), TIMI (5), SPEED (3), ASSENT (6) usw. sind die Abkürzungen für Studiennamen, die man zitiert, um den Beweis für die Wirksamkeit eines Therapieverfahrens zu erbringen. Natürlich liegt in diesem Vorgehen eine erhebliche Gefahr, denn evidenzbasiert kann ja nur sein, was untersucht worden ist. Untersucht wird aber nur das, was möglicherweise Geld bringt. Daher gibt es auch nicht-evidenzbasierte Wahrheiten, nämlich solche, die ohne Umsatzsteigerung einer Firma zum Nutzen der Patienten in die Tat umgesetzt werden könnten; z.B. sind Diät, Bewegung, gesunde Lebensgewohnheiten besser zur Prophylaxe des Koronartods geeignet als pharmakologische Interventionen.

Jetzt ist im N. Engl. J. Med. die CADILLAC-Studie (7) erschienen. In dieser Studie ging es darum zu testen, ob die Einlage eines koronaren Stents zusätzlich zur Ballondilatation und/oder die zusätzliche Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa(GP-IIa/IIIb)-Rezeptor-Antagonisten die Komplikationsrate der Ballondilatation beim akuten Myokardinfarkt verringert. 2082 Patienten wurden vier verschiedenen Gruppen zugeteilt: PTCA allein, PTCA plus Abciximab (ReoPro), Stent allein und Stent plus Abciximab (s. Tab. 1). Die Patienten mußten innerhalb der ersten zwölf Stunden nach Beginn der Symptome mit der sicheren Diagnose eines akuten Myokardinfarkts aufgenommen worden sein. Alle Patienten mit Blutdruckwerten unter 80 mmHg oder mit Blutungsneigung oder die innerhalb von sechs Wochen vor dem Infarkt operiert worden waren oder einen Schlaganfall gehabt oder Leber- oder Nierenerkrankungen hatten, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Studienmedikation Azetylsalizylsäure (ASS), Betarezeptoren-Blocker und ACE-Hemmer. Endpunkte waren Tod oder als Kombinationsendpunkt: Reinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation des Infarktgefäßes wegen anhaltender Ischämie.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Die 30-Tage-Letalität und die Letalität innerhalb der ersten sechs Monate war in allen vier Gruppen fast gleich. Der kombinierte Endpunkt allerdings wurde in den Gruppen der Patienten signifikant häufiger erreicht, die ohne primären Stent behandelt worden waren. Die zusätzliche Gabe des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten zur Thrombozytenaggregations-Hemmung führte zu einer sehr geringen zusätzlichen Verbesserung des Ergebnisses.

Damit scheint der Goldstandard der Behandlung des akuten Myokardinfarkts definiert zu sein: Ballondilatation plus Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist. Die Richtung ist klar. Und jetzt kommen bald die Stents, welche die Proliferation der koronaren Intima und damit die Restenosierung inhibieren. Sie werden mit antiproliferativen Medikamenten beschichtet sein, z.B. Sirolimus. Erste Ergebnisse sind außerordentlich vielversprechend (vgl. AMB 2002, 36, 20). Sie werden die Kosten dieser Intervention nochmals massiv erhöhen.

Aber ist der Fortschritt, der auf diesem Gebiet erzielt werden kann, wirklich so groß, daß die Reperfusionstechnologie einen so großen Anteil der finanziellen Ressourcen binden sollte? In der CADILLAC-Studie wurde weder die 30-Tage- noch die 6-Monate-Letalität durch die Verwendung von Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist verringert. Auch die Häufigkeit von Reinfarkt und Schlaganfall (in der Tabelle nicht dargestellt) war in den vier Gruppen gleich; lediglich die Häufigkeit der Revaskularisationseingriffe am primär behandelten Infarktgefäß wegen anhaltender Ischämiesymptome war unterschiedlich und senkte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts. Es mußten also insgesamt 100 Patienten mit einem Stent versorgt werden, um drei Patienten innerhalb von 30 Tagen und neun Patienten innerhalb von sechs Monaten die koronare Intervention zu ersparen. In ähnlicher Größenordnung war die Wirksamkeit des teuren Abciximab. Wohlgemerkt, kein einziges Leben wurde durch die aufwendigen und teuren Interventionen zusätzlich gerettet. Lohnt sich somit wirklich die gewaltige Investition von Geld und Arbeitskraft? Kann nicht mit dem selben Aufwand in anderen Bereichen der Kardiologie mehr Gesundheit erhalten oder wiederhergestellt werden? Die großen klinischen Studien zur Therapie des Myokardinfarkts geben darauf keine Antwort. Sie können auch nur Anhaltspunkte für die individuelle Therapie geben, denn – wie in die CADILLAC-Studie – wird oft in solche Studien nur eine Untergruppe von Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingeschlossen, aber z.B. nicht solche mit Herzinsuffizienz oder kardiogenem Schock oder mit ernst zu nehmenden Begleiterkrankungen.

Bei der Wahl der Therapie im Einzellfall ist der Arzt weiter auf seine klinische Einschätzung des Patienten und auf sein Fingerspitzengefühl angewiesen. Er hat jetzt aber Richtlinien, die er an die lokalen Gegebenheiten anpassen kann. Bei der Auswahl und Rangfolge der Probleme, denen er hauptsächlich seine Aufmerksamkeit im Bemühen widmen sollte, möglichst viele Patienten gesund zu machen oder gesund zu erhalten, helfen ihm die Ergebnisse großer Register.

Register sind Patientenverzeichnisse, in denen Daten zu Diagnostik und Therapie sowie Verlauf und Behandlungsergebnis eingetragen und ausgewertet werden. In Deutschland gibt es verschiedene Herzinfarkt-Register, aus denen hervorgeht, welche Therapien wie häufig angewandt werden und wie die Behandlungsergebnisse sind. In Tab. 2 sind als Beispiel Daten des „Maximale Individuelle Therapie beim Akuten Herzinfarkt“ (MITRA) und „Myocardial Infarction-Registry“ (MIR; 8, 9) und des „Berliner Herzinfarktregisters“ (BHIR; 10-12) nebeneinandergestellt. Solche Zahlen sind zwar nicht in der Lage, die Wirksamkeit spezieller Therapieverfahren miteinander zu vergleichen, dazu sind die Erkrankungen der Patienten, deren Daten registriert wurden, zu heterogen. Aber sie können aufzeigen, wo die Praxis im medizinischen Alltag von den Empfehlungen der Leitlinien abweicht und damit Ansatzpunkte geben, wo Öffentlichkeitsarbeit und medizinische Fortbildung – wahrscheinlich – dafür sorgen können, daß viele Patienten erfolgreicher behandelt werden als bisher.

Die beiden Register sind in vieler Beziehung unterschiedlich angelegt, worauf hier nicht eingegangen werden kann. Die Ergebnisse aber sind erstaunlich ähnlich. Das läßt vermuten, daß sie mit großer Wahrscheinlichkeit die realen Verhältnisse richtig abbilden.

Frauen mit akutem Myokardinfarkt sind zehn Jahre älter als Männer. Wie kommt das? Sind Östrogene vielleicht protektiv wirksam? Welches sind andere protektive Ursachen oder Mechanismen bei den Frauen? Postmenopausale Hormonersatz-Therapie jedenfalls war in einer großen vergleichenden Studie unwirksam (AMB 2001, 35, 17).

Obwohl in fast allen Regionen Deutschlands spezielle Rettungsfahrzeuge für den Transport von Herzinfarkt-Patienten zur Verfügung stehen, in denen mit Diagnostik und Therapie sehr früh, möglichst in der entscheidenden ersten Stunde nach Infarktbeginn, begonnen werden kann, werden nur etwa 50% dieser Patienten mit solchen Rettungsfahrzeugen transportiert. Die Information über diese wichtige Hilfsmöglichkeit hat offenbar viele Menschen bisher nicht erreicht. Sie verhalten sich in dieser entscheidenden Situation falsch – und in anderen auch. Warum? Ist das Interesse fehlgeleitet? Beschäftigt sich die medizinische Forschung zu sehr mit Reperfusionsstrategien als mit Strategien für medizinisch wirksame Öffentlichkeitsarbeit? Warum?

Wäre die Öffentlichkeit besser informiert, dauerte es auch nicht so lange, bis Patienten mit akutem Myokardinfarkt ein Krankenhaus erreichen: in beiden Registern beträgt die „Prähospitalzeit“ etwa zwei Stunden. Die längste Zeit – das ist bekannt – vergeht mit der Entscheidung des Patienten: „Soll ich mich ins Krankenhaus bringen lassen oder nicht?“ Diese Entscheidungszeit muß durch geeignete Aufklärung – speziell der Patienten, die schon Angina pectoris gehabt haben – dringend verkürzt werden, z.B. dadurch, daß ihnen anläßlich eines Arztbesuchs ein Informationsblatt ausgehändigt wird mit Informationen über die Symptome, bei denen die Notruf-Telefonnummer gewählt werden muß (heftiger Brustschmerz, eventuell mit vegetativen Symptomen, der nach Gebrauch eines Nitro-Präparats nicht besser wird).

Aber auch die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der definitiven Reperfusiontherapie vergeht, muß und kann verkürzt werden. Patienten, die sehr früh nach Beginn der Symptome kommen, werden häufiger thrombolytisch behandelt als Patienten, die später kommen. Deswegen ist die „Prähospitalzeit“ der Patienten, die thrombolytisch behandelt werden, kürzer als bei den Patienten, die mit einer Ballondilatation behandelt werden. In dieser Information weichen die beiden Register quantitativ voneinander ab wegen der Unterschiede in den Einschlußkriterien. Die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der Reperfusionstherapie vergeht, könnte – und das wäre ein Qualitätskriterium – z.B. auch dadurch verkürzt werden, daß, viel häufiger als bisher, die thrombolytische Therapie schon prästationär eingeleitet wird. Aber sind alle Notärzte ausreichend ausgebildet, die entsprechende Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung umzusetzen? In der Tab. 2 ist zu sehen, daß die prästationären Zeiten der thrombolytisch behandelten Patienten kürzer sind. Das hängt teilweise mit der schon prästationär begonnenen Therapie zusammen.

Fast alle Patienten, die einen Herzinfarkt erleiden, haben zuvor eine koronare Herzkrankheit. Diese sollte eigentlich erkannt und bereits entsprechend behandelt sein. Auch andere Register, die dieser Frage nachgehen (13, 14), zeigen aber, daß nur wenige Patienten bereits prophylaktisch behandelt wurden. Auch hier müssen mit breit angelegten Strategien die in der Praxis tätigen Ärzte und die gesamte Bevölkerung erreicht werden. So kann oder könnte mit vergleichsweise geringem Aufwand viel zusätzlicher medizinischer Nutzen geschaffen werden.

Auch die begleitende Therapie der Reperfusionsmaßnahmen bleibt hinter dem zurück, was die Leitlinien fordern. Nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten wird versucht, das Infarktgefäß wieder zu eröffnen, entweder mit Ballondilation oder mit thrombolytischer Therapie. Vor allem bei Patienten, die älter sind als 75 Jahre, wird die Reperfusion zu selten versucht. Sie ist grundsätzlich um so wirksamer, je gefährlicher die Erkrankung ist. Andererseits müssen auch die Indikationen nochmals kritisch bedacht werden. Soll auch bei sehr jungen Patienten mit sehr guter Prognose, die wahrscheinlich gar nicht verbessert werden kann, mit großem Aufwand die infarzierte Koronararterie rekanalisiert werden? Soll auch bei bettlägerigen Patienten im Greisenalter die Rekanalisierung versucht werden? Kann man wirklich eine „Rekanalisationsrate“ von 100% fordern?

Die Gesamtletalität der Patienten in den Registern und die Letalität der Patienten nach reperfundierenden Maßnahmen weicht deutlich ab von den Zahlen in der CADILLAC-Studie und in anderen Studien. In die Register werden eben alle Patienten, auch die mit Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und die sehr alten eingeschlossen. Register spiegeln die tägliche Praxis wider, Studien dagegen die Ergebnisse spezieller Therapien bei ausgesuchten Patienten und gut organisierter Nachbeobachtung. Die mit Thrombolyse behandelten Patienten haben in den deutschen Registern scheinbar eine höhere Letalität als die mit Ballondilatation behandelten. Die Krankheitscharakteristik der beiden Gruppen ist allerdings unterschiedlich. Es sind Multivarianz-Analysen durchgeführt worden, die den numerisch großen Unterschied der Letalitätsdaten deutlich schrumpfen lassen. Auf die Differentialindikation der Reperfusionsmethoden soll hier nicht näher eingegangen werden (vgl. AMB 2000, 34, 57). Bei günstigen Voraussetzungen ist in spezialisierten Kliniken, vor allem nach etwas längerer Zeit seit Beginn der Infarktsymptome, die PTCA aber wohl überlegen; aber die Unterschiede zwischen den Reperfusionsstrategien sind nicht in gleichem Ausmaß signifikant. Die Gruppe der nicht mit Reperfusion behandelten Patienten hat aber sicher eine schlechtere Prognose. Es müssen daher alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, so früh wie möglich mit reperfundierenden Maßnahmen behandelt werden und nicht nur gut 50%, wie in den deutschen Registern. Die Zahlen haben sich allerdings in den letzten Jahren schon verbessert (15).

Große randomisierte Studien sind in der Lage, kleine Unterschiede in der Wirksamkeit spezieller therapeutischer Maßnahmen aufzuzeigen. Die Tendenz, solche Ergebnisse auf alle Patienten zu übertragen, ist verständlich, aber nicht logisch. Trotzdem werden mit solchen unzulässigen Verallgemeinerungen große Werbestrategien begründet. Wir müssen uns davor hüten, unsere Aufmerksamkeit nur in diejenige Richtung zu lenken, die uns großen Studien vorgeben. Viele Studien werden nämlich von der Pharmaindustrie initiiert und bezahlt, die primär umsatzorientiert ist. Andererseits sind Register in der Lage, die Behandlungsergebnisse, aber auch verbesserungsfähige Defizite der Therapie an kompletten Diagnosengruppen abzubilden. Die Fachgesellschaften können an Hand dieser Daten wirksame Kampagnen starten, und jeder Arzt sollte sich immer wieder fragen: „Habe ich alles Wichtige getan? Prophylaxe angeordnet? Informationen für den Notfall gegeben, z.B. Telefonnummer des Rettungswagens? Sind die Medikamente richtig kombiniert und in ihrer Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen dem Patienten erklärt?“ Register sind hervorragende Meßinstrumente für die Qualität der Versorgung und somit eine seriöse Basis für ärztliche Fort- und Weiterbildung und für Strategien zur Verbesserung der Behandlung.

Literatur

1. ISIS 1-4 = International Study of Infarct Survival 1-4: AMB 1998, 32, 25; 1993, 27, 41; 1995, 29, 19.
2. GUSTO I-IV = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries I-IV: AMB 2000, 34, 75.
3. GUSTO IV SPEED = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries IV, Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 36, 1489. S.a. AMB 2000, 34, 57.
4. ADMIRAL= Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-term followup: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1895; s.a. AMB 2000, 34, 57.
5. TIMI 1-24 = Thrombolysis In Myocardial Infarction: AMB 2000, 35, 81.
6. ASSENT-3 = ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic regimen: Lancet 2001, 358, 605.
7. Stone, G.W., et al. (CADILLAC = Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 957.
8. Wagner, S., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry): Z. Kardiol. 1999, 88, 857.
9. Zahn, R., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1827.
10. Maier, B., et al. (BHIR = Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 272.
11. Hoffman, S., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 323.
12. Theres, H., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 324.
13. Tunstall-Pedoe, H., et al. WHO MONICA = MONItoring trends and determinants in CArdiovascular disease): Lancet 2000, 355, 688.
14. EUROASPIRE II = EUROpean Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events II: Eur. Heart J. 2001, 22, 554.
15. Gitt, A.K., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 32.

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Aus angiographischen Untersuchungen und aus Pilotstudien gab es Hinweise darauf, daß die gewählte „Kombinationslyse“ die verschlossenen Koronararterien schneller wiedereröffnet und daß dies zu einer Senkung der Letalität beim akuten Myokardinfarkt führen kann.

In GUSTO V wurden Patienten mit einem maximal 6 Stunden alten Myokardinfarkt eingeschlossen. Es galten die üblichen Ein- und Ausschlußkriterien. Als Komedikation waren Azetylsalizylsäure und Heparin vorgegeben, wobei die Heparin-Dosis in der Kombinations-Gruppe aus Sicherheitsgründen niedriger gewählt wurde. Nach der Randomisierung wurde die Studie als „Open-Label“ weitergeführt, d.h. nach Öffnung der Medikamenten-Packungen war klar, in welchem Behandlungs-Arm sich der Patient befand.

In der Thrombolyse-Gruppe befanden sich 8260, in der Kombinations-Gruppe 8328 Patienten. Die klinischen und demographischen Charakteristika waren gleich verteilt. Das mittlere Alter war mit 61 Jahren vergleichsweise niedrig (der Berliner Herzinfarkt-Patientinnen sind im Mittel 72, die Patienten 62 Jahre alt) und Frauen waren mit 25% unterrepräsentiert. Die mittlere Zeit vom Beginn der Symptome bis zum Beginn der Therapie betrug 3 Stunden.

Ergebnisse: Die 30-Tage-Letalität beider Therapiegruppen unterschied sich zu keinem Zeitpunkt. Mit 5,9% (Thrombolyse-Gruppe) und 5,6% (Kombinations-Gruppe) war die Letalität allerdings so niedrig wie in keiner großen Thrombolyse-Studie zuvor. Auch bei der Analyse von Subgruppen fand sich keine, die von dem einen oder anderen Regime mehr Nutzen hatte. Bemerkenswert ist (und schon aus den anderen Infarktstudien bekannt) die sehr hohe Sterblichkeit bei den Über-75-Jährigen (18%) und die doppelt so hohe Sterblichkeit von Frauen gegenüber Männern (9,8% vs. 4,5%).

Bei einigen sekundären Endpunkten fanden sich Vorteile zu Gunsten der Kombinationstherapie: z.B. weniger Reinfarkte (2,3% vs. 3,5%), selteneres Versagen der Thrombolyse-Therapie mit der Notwendigkeit einer Koronarangioplastie innerhalb von 6 Stunden („Rescue-PTCA“: 5,6% vs. 8,6%) oder seltenere PTCA wegen erneuter Brustschmerzen innerhalb von 7 Tagen (25,4% vs. 27,9%). Daher wurde der kombinierte Endpunkt im Kombinations-Arm statistisch signifikant seltener erreicht als im Thrombolyse-Arm (7,4% vs. 8,8%; RR = 0,83; p = 0,001). Diesen Vorteilen stehen aber auch einige Nachteile bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen gegenüber. In der Kombinationsgruppe traten häufiger schwerwiegende Blutungen mit der Notwendigkeit von Bluttransfusion (5,7% vs. 4%) und Thrombozytopenien unter 100000/nl (2,9% vs. 0,7%) auf. Weiterhin zeigte sich zwar insgesamt kein Unterschied bei der Häufigkeit von Hirnblutungen (0,9%) und ischämischen Schlaganfällen (1%), jedoch war bei den Über-75-Jährigen die Kombinationslyse diesbezüglich gefährlicher (2,1% vs. 1,1%). Die maximale aktivierte partielle Thromboplastinzeit betrug in der Reteplase-Gruppe 87,9 sec. und in der Kombinations-Gruppe 66 sec. (P < 0,001). Fazit: Die GUSTO-V-Studie hat die hohen Erwartungen, daß sich durch die Kombination des Thrombolytikums Reteplase mit dem GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab die Prognose beim akuten Myokardinfarkt weiter verbessern läßt, nicht erfüllt. Die niedrige 30-Tage-Letalität in beiden Gruppen (unter 6%) ist aus heutiger Sicht wohl die unterste Grenze, die mit einer medikamentösen Reperfusionstherapie erreicht werden kann. Die bemerkenswert niedrige Letalität in GUSTO V ist sicherlich zum Teil auch in der Auswahl der Patienten begründet (niedriges Alter, geringer Anteil von Frauen).

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Richtig ist auch der Hinweis, daß bei der elektiven PTCA heute nur noch im Ausnahmefall ein GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist gegeben wird und dann selten über 12 Stunden. Das Szenario aus der ESPRIT-Studie entspricht also nicht der gängigen Praxis. Für die Hochrisiko-Interventionen (z.B. akuter Myokardinfarkt oder akuter thrombotischer Verschluß nach PTCA) gibt es nur positive Daten für das teure Abciximab, nicht aber für Tirofiban oder Eptifibatid. Es ist zwar (finanziell) verständlich aber bisher nicht durch Studien abgesichert, wenn in den Katheterlabors Abciximab durch billigere Präparate ersetzt wird. In Anbetracht der guten Ergebnisse, die mittlerweile mit Stents erzielt werden und der neuen Studienergebnisse mit ADP-Blockern (Clopidogrel) wird die Bedeutung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für diese Indikation und die damit verbundenen Kosten in Zukunft sicherlich geringer werden. <<

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Bis heute sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA 8 moAK (s. Tab. 1) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, und etwa 75 befinden sich in klinischer Erprobung (2). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAK betreffen die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen Reaktivität (z.B. rheumatoide Arthritis, M. Crohn; vgl. AMB 1998, 32, 6a und 1999, 33, 61b), die Hemmung der Thrombozytenfunktion (vgl. AMB 1999, 33, 33), die antivirale und die antitumoröse Therapie.

An die bisher zur Behandlung des Mammakarzinoms bzw. follikulärer Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) zugelassenen moAK werden besonders hohe Erwartungen in der Onkologie geknüpft. Auf erste klinische Ergebnisse mit Trastuzumab sind wir kürzlich eingegangen (vgl. AMB 1999, 33, 14). Der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtete, unkonjugierte chimäre moAK Rituximab (Mabthera) wurde von der FDA im November 1997 und von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit follikulärem NHL im Stadium III oder IV zugelassen, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder einen zweiten oder neuerlichen Rückfall erlitten haben. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zell-Entwicklung und deshalb, in allerdings unterschiedlicher Dichte, auch von nahezu allen B-Zell-NHL exprimiert. Nach Bindung des moAK an CD20 kommt es nicht zur Internalisierung oder zum „Shedding“ (Abgabe des Antigens ins Serum), eine wichtige Voraussetzung für die gute Wirksamkeit dieses moAK. Der genaue Wirkungsmechanismus des moAK ist noch unklar. Diskutiert werden vor allem zytotoxische Mechanismen vermittelt durch Komplement- oder Antikörper-abhängige Zytotoxizität und Auslösung von Apoptose. In der für die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen Phase-II-Studie wurden insgesamt 166 Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL, behandelt, von denen 48% ansprachen (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%; 3). In dieser Studie lag nach insgesamt 4 wöchentlichen Gaben von Rituximab die mediane Dauer bis zum Progreß der Erkrankung bei 13 Monaten. Inzwischen sind weitere Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen etwa 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m₂ Rituximab) behandelt wurden (Übersicht in 4). Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abhängig vom histologischen Subtyp, der Phase der Erkrankung (primäre Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) und der begleitenden Therapie (z.B. Polychemotherapie) zwischen 21 und 90%. Leider wird in diesen unkontrollierten Studien häufig nur über vorläufige Ergebnisse mit unzureichender Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum Stellenwert dieses moAK im Behandlungskonzept der NHL (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Chemotherapie) noch unbeantwortet sind.

Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zurückzuführen und führten, insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie (5). Auch über Tumorlyse-Syndrome wurde berichtet (5). Diese schwerwiegenden UAW veranlaßten Roche, Hersteller von Mabthera in Deutschland, in die Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen (u.a. stationäre Behandlung, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht beim Einsatz von Rituximab bei Patienten mit hoher Tumorlast) aufzunehmen. Kürzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und Nebenwirkungen am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (6).

Fazit: Rituximab ist eine interessante, allerdings sehr teure neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphomen (Kosten etwa 650 DM pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 15600 DM pro Therapiezyklus). Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAK bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome und zur langfristigen Sicherheit des moAK. Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen bisher nicht vor. Auf Grund der z.T. schwerwiegenden UAW, insbesondere während der ersten Infusion, und der sehr hohen Therapiekosten sollte die Anwendung des moAK nur für die zugelassene Indikation oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Literatur

1. Breedveld, F.C.: Lancet 2000, 355, 735.
2. Levy, R.: J. Clin. Oncol. 1999, 17 Suppl.,, 7.
3. McLaughlin, P., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 2825.
4. Press, O.W.: Education Program Book, ASH, 1999.
5. Byrd, J.C., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 791.
6. Foran, J.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 317.

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Die Positionen lassen sich in zwei Lager teilen: Das eine bevorzugt eine frühe invasive Strategie (primäre, perkutane, transluminale Koronarangioplastie = PTCA), das andere eine primär medikamentöse Therapie (primäre Thrombolyse). Wer über ein Herzkatheter-Labor mit PTCA-Möglichkeit verfügt, wird in aller Regel für die frühe invasive Strategie sprechen, wer diese Methode nicht parat hat, wird zwangsläufig die thrombolytische Therapie in den Vordergrund stellen.

In Deutschland ist derzeit davon auszugehen, daß etwa 35% der Patienten mit akutem Myokardinfarkt bereits vor Erreichen des Krankenhauses sterben (Plötzlicher Herztod; 2). Insgesamt etwa 127000 Patienten gelangen jährlich mit der Diagnose „akuter Myokardinfarkt“ ins Krankenhaus; diese Zahl hat übrigens eine sinkende Tendenz (3). Von diesen Patienten erhalten etwa 45% eine Reperfusions-Therapie. Mehr als die Hälfte aller Infarktpatienten kommt also aus irgendwelchen Gründen für eine Reperfusion nicht in Frage. Die Diskussion um die Akuttherapie beim Myokardinfarkt betrifft also jährlich knapp 58000 Patienten. Nach dem MIR-Register, in das 217 deutsche Kliniken die Daten ihrer Infarktpatienten eingeben, entfallen heute etwa 25% der Reperfusions-Therapien auf primäre Koronar-Dilatation und ca. 75% auf Thrombolyse (4). Von 100 Infarktpatienten erhalten in Deutschland also derzeit 29 eine Reperfusions-Therapie, davon 21 eine Thrombolyse und 8 eine PTCA. Dies ist im internationalen Vergleich, sowohl was die Reperfusions-Therapie insgesamt aber auch was die Katheterinterventionen anbelangt, viel.

Trotz dieser vergleichsweise häufigen Reperfusions-Behandlung fehlt außerhalb von klinischen Studien bislang ein epidemiologischer Nachweis, daß sich die Prognose der Myokardinfarktpatienten in Deutschland insgesamt verbessert hat. Nach den MONICA-Daten hat sie sich tendenziell zwischen 1985-87 und 1992-94 sogar verschlechtert (Krankenhaussterblichkeit in der Region Augsburg von 16% auf 17% und in den neuen Bundesländern von 11% auf 16% gestiegen). Das hat sicherlich viele Gründe und zeigt, daß die Bekämpfung des Myokardinfarkts mehrere Dimensionen hat und daß das Streitthema Akut-PTCA oder Thrombolyse wahrscheinlich für die Gesamtheit gar nicht so entscheidend ist.

Leider wird die Diskussion um die bessere Akuttherapie, nicht immer fair geführt. Die invasiv tätigen Kardiologen werfen dem konservativen Lager vor, ihre Patienten nicht nach besten Möglichkeiten zu behandeln. Die Fortschritte in der Kathetertechnik (primäre Stent-Implantation) und der adjuvanten Pharmakotherapie (GP-IIb/IIIa-Blocker) haben in den Studien der letzten 5 Jahre zu einer deutlichen Abnahme der 30-Tage-Sterblichkeit (2-3%) und damit zu Vorteilen gegenüber der Thrombolyse-Therapie (6-7%) geführt. Der Vergleich mit den Daten der MONICA-Studie (16%-17% Krankenhaussterblichkeit!) zeigt übrigens, wie weit die Studienergebnisse von der Wirklichkeit entfernt sind.

Mancherorts wird unter Hinweis auf die Studien nun sogar die Forderung erhoben, die frühe Behandlung der Myokardinfarkt-Patienten ausschließlich auf PTCA-Zentren zu konzentrieren. Krankenhäuser ohne Katheterbereitschaft werden als nicht ausreichend qualifiziert angesehen, denn nur die Herzkatheterzentren könnten schnell und umfassend die Behandlung durchführen. Dieses Konzept wird den Krankenkassen und den Politikern auch als besonders kostengünstig angepriesen. In Deutschland, dem Land mit der höchsten „Herzkatheterplatz-Dichte“ in Europa, setzt sich diese Argumentation, getragen von den Meinungsbildnern in den Großkrankenhäusern, mehr und mehr durch (5).

Für das Konzept der Thrombolyse als Erstversorgung beim akuten Myokardinfarkt spricht, daß sie überall, wohnortnah und deshalb mit dem geringsten Zeitverlust durchgeführt werden kann. Die mediane Zeit zwischen Beginn der Symptome und Aufnahme im Krankenhaus beträgt in Deutschland 3,25 Stunden (4). Legt man nun das Konzept einer primären Koronardilatation zu Grunde, dann muß zu dieser Zeit die Zeitspanne von der Aufnahme im Krankenhaus bis zum Moment der Ballondilatation („Door to balloon“) hinzugerechnet werden; sie hängt stark von der Krankenhauslogistik und von der Tageszeit ab. In den größeren Studien betrug die Door-to-balloon-Zeit idealerweise eine Stunde; in praxi ist sie deutlich länger, besonders nachts oder wenn der Patient erst noch in ein anderes Haus mit Katheterbereitschaft verlegt werden muß. Das bedeutet, daß der Gefäßverschluß mindestens weitere 90-120 Minuten lang besteht, ohne daß eine spezifische Therapie eingeleitet wird. In dieser Zeit sind durch eine thrombolytische Therapie bereits 70% der Infarktgefäße wieder eröffnet. Darf man einem Patienten diese Chance vorenthalten?

Fortschritte bei der Akut-PTCA: In den meisten kardiologischen Zentren in Deutschland wird nach Aussage ihrer Vertreter die Akut-PTCA heute bevorzugt, weil sich im Infarktgefäß „TIMI-3-Flußraten“ (unbeeinträchtigter Kontrastmittelfluß nach Rekanalisation) bei 85-90% der Patienten erzielen lassen. Dieser TIMI-3-Fluß korreliert mit einer besseren Prognose. Außerdem können Konstellationen mit hohem Risiko, z.B. Hauptstamm-Stenosen, sofort erkannt werden. Weitere Vorteile werden darin gesehen, daß die dem Thrombus zugrunde liegende Stenose sofort beseitigt wird und die Gefahr einer intrazerebralen Blutung geringer ist als bei der thrombolytischen Behandlung.

Die Gefährlichkeit der akuten Intervention besteht darin, daß die Dilatation in einem aktiven Entzündungs- und Gerinnungsprozeß stattfindet, also ein zusätzliches Trauma entsteht. Dies hat in der Vergangenheit zu hohen Komplikationsraten geführt (thrombotischer Verschluß, Dissektion) mit vielen Re-Interventionen und Notfall-ACVB-Operationen. Durch den regelmäßigen Einsatz von Stents und GP-IIb/IIIa-Blockern konnte (in den Studien) sowohl die Häufigkeit früher Komplikationen als auch spätere Restenosen vermindert werden (s. Tab. 1).

Fortschritte bei der Thrombolyse: Auch bei den Thrombolytika hat es seit unserer letzten Übersicht einige Weiterentwicklungen gegeben. So sind nach den klassischen Thrombolysemitteln Streptokinase (SK = Kabikinase, Streptase) und Alteplase (tPA = Actilyse) mehrere Substanzen bis zur Marktreife entwickelt worden. Durch Veränderungen an der Proteinstruktur haben diese „Designer-Thrombolytika“ eine längere Halbwertszeit und eine höhere Gerinnsel-Affinität erhalten. Reteplase (rPA = Rapilysin) wird im Doppelbolus verabreicht und ist in Europa zugelassen. Saruplase (uPA), Lanoteplase und TNK-tPA werden als Einzelbolus gegeben, was die Handhabung sehr vereinfacht. Obwohl mit diesen neueren Thrombolytika die Gefäße schneller eröffnet werden als mit dem „Goldstandard“ Alteplase, nahm in den Studien die Krankenhaussterblichkeit nicht ab (s. Tab. 2). Dies liegt wahrscheinlich daran, daß es nach der primär erfolgreichen Auflösung des Thrombus zur erneuten Thrombosierung kommt (bei 5-15% der Patienten). Eine weitere mögliche Erklärung ist, daß die fibrinspezifischen Thrombolytika die sehr plättchenreichen Gerinnsel nur unvollständig auflösen und die Blutplättchen – trotz Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) – als „Gerinnungsmotor“ aktiv bleiben. Aus diesen Überlegungen heraus werden die Thrombolytika zunehmend mit starken Plättchenhemmern, wie z.B. GP-IIb/IIIa-Blockern (Abciximab = ReoPro, Tirofiban = Aggrastat, Eptifibatid = Integrilin u.a.; s. AMB 1999, 33, 33), mit Hirudinen oder niedermolekularen Heparinen kombiniert. Während die Hirudine die in sie gesetzten Erwartungen als Adjuvans nicht erfüllen konnten, scheinen die GP-IIb/IIIa-Blocker erfolgversprechende Kombinationspartner zu sein. Sie erhöhen als Partner niedrig dosierter Thrombolytika die Wiedereröffnungsrate und -Geschwindigkeit, was sich auch in den klinischen Endpunkten widerspiegelt (Tab. 2). Diese positiven Daten sind jedoch nur in kleineren Pilotstudien gewonnen worden, die zudem nur unvollständig publiziert sind. Die Ergebnisse der noch laufenden GUSTO-IV-Studie (Abciximab/tPA) werden Klarheit bringen und für die Thrombolyse-Therapie richtungsweisend sein.

Direkter Vergleich von Thrombolyse mit Akut-PTCA: Nach den Verbesserungen in der Thrombolyse- und Kathetertechnik in den vergangenen 5 Jahren ist klar, daß es keine Studie gibt, die das jeweils aktuell beste Behandlungsregime vergleicht. Prospektive randomisierte Studien zur Fragestellung Thrombolyse versus PTCA sind rar und älteren Datums. 10 entsprechende Studien liegen einer viel zitierten Metaanalyse von Weaver et al. zugrunde (18). Sie umfaßt insgesamt 2606 Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Mit Ausnahme der GUSTO-IIb-Substudie, deren Anteil nahezu die Hälfte der analysierten Patienten ausmacht, ist die Aussage der anderen 9 Einzelstudien durch geringe Patientenzahlen limitiert. In 6 der 10 Studien, darunter auch GUSTO IIb, fand sich kein Unterschied in der Krankenhaussterblichkeit zwischen Thrombolyse- und PTCA-Gruppe. Lediglich 4 Studien, darunter 2 der selben Autorengruppe (19, 20), ergaben nach primärer Angioplastie eine jeweils deutlich geringere Krankenhausletalität. In einer Studie beschränkte sich die Abnahme der Todefälle nach primärer PTCA im Vergleich zur tPA-Thrombolyse auf Patienten im Alter über 65 Jahre (21). Synoptisch wurde in der Metaanalyse von Weaver et al. bei den PTCA-Patienten mit 4,4% eine signifikant geringere Krankenhaussterblichkeit ermittelt als bei den Thrombolyse-Patienten mit 6,5%. Auch die kumulative Häufigkeit von Tod und nicht tödlichem Reinfarkt war in der Angioplastie-Gruppe (7,2%) geringer als in der Thrombolyse-Gruppe (11,9%).

In allen 4 Einzelstudien, in denen sich die primäre Angioplastie der Thrombolyse-Behandlung als überlegen erwies, fallen die ungewöhnlich niedrige Krankenhaussterblichkeit und die geringe Zeit zwischen Beginn der Symptome und Beginn der Thrombolyse bzw. Angioplastie auf. Die Erklärung für den ungewöhnlich günstigen Verlauf liegt demnach nicht nur in der Qualifikation der beteiligten kardiologischen Hochleistungszentren und in einem effektiven organisatorischen Ablauf, sondern auch in einer hohen Selektion der Patienten und in einer möglichen Verfälschung durch das zwangsläufig offene Studiendesign. Bemerkenswert ist zudem, daß 3 der 4 Pro-PTCA-Studien unizentrisch waren. Patienteneinschluß, Durchführung der primären Angioplastie und Auswertung der Ergebnisse erfolgten jeweils durch dasselbe, ausschließlich interventionell orientierte Ärzteteam. Damit sind alle Bedingungen für eine mögliche subjektive Verfälschung gegeben.

Eine unabdingbare Voraussetzung für verbindliche Aussagen einer vergleichenden Therapiestudie ist eine statistisch ausreichende Patientenzahl. Diese Voraussetzung wird bislang nur von der multizentrischen GUSTO-IIb-Studie erfüllt. Es fand sich innerhalb von 30 Tagen nach dem Myokardinfarkt nur ein nicht signifikanter Vorteil für die Akut-PTCA gegenüber der Thrombolyse-Therapie (Tab. 1). Lediglich der Unterschied im kombinierten Endpunkt Tod + Reinfarkt + Schlaganfall überschritt die Signifikanzgrenze. Nach 6 Monaten war auch dieser Unterschied nicht mehr vorhanden.

Ein klarer Nachteil der Thrombolyse-Behandlung ist das potentiell erhöhte Blutungsrisiko. Es erfordert eine sorgfältige Identifizierung von Kontraindikationen, die in 10-15% zu erwarten sind. Bei Berücksichtigung solcher Kontraindikationen treten schwerwiegende Blutungen selten auf. So lag die Inzidenz intrazerebraler Blutungen in der GUSTO-I-Studie bei über 41000 Patienten bei nur 0,6% (22).

Eine weitere Möglichkeit, PTCA und Thrombolyse zu vergleichen, bieten Register. Diese sind trotz vieler zu bedenkender Einschränkungen in mancher Hinsicht doch lebensnäher als die Daten der vergleichenden Studien mit meist sehr ausgewählten Patienten und Ärzten. So existiert in den USA das MITI- (Myocardial Infarction Triage and Intervention; 23) und das NRMI-Register (National Registry of Myocardial Infarction; 24), in Deutschland ein Register der ALKK (Arbeitsgemeinschaft leitender Krankenhaus-Kardiologen; 25). In den amerikanischen Registern war die Krankenhaussterblichkeit bei den Patienten mit primärer PTCA und denen mit primärer Thrombolyse-Therapie identisch (Tab. 3). In MITI ergab sich auch in den folgenden Jahren nach dem Infarkt kein Überlebensvorteil durch die PTCA. Es fiel jedoch auf, daß bei den Thrombolyse-Patienten in der Folge weniger Koronarangiographien (19% vs. 28% nach 3 Jahren) und Ballondilatationen (6,6% vs. 9%) durchgeführt wurden. Auch in Frankreich zeigte eine prospektive Registrierung von Infarktpatienten keinen signifikanten Unterschied zwischen PTCA und Thrombolyse-Therapie hinsichtlich der Ein-Jahres-Überlebensrate (85,5% vs. 89,5%; 26). Nur die in Deutschland durchgeführte prospektive Studie ergab nach primärer PTCA mit 4,3% eine deutlich niedrigere Krankenhaussterblichkeit als nach Thrombolyse-Therapie mit 10,3%. Einige gravierende methodische Mängel machen jedoch die Aussage dieser Studie hinfällig (25).

Eine Situation, bei der sich die PTCA der Thrombolyse-Behandlung als überlegen gezeigt hat, ist der kardiogene Schock. Bei 7-10% der Patienten führt der akute Myokardinfarkt zum kardiogenen Schock mit der extrem hohen Sterblichkeit von 70-80%. In der SHOCK-Studie (27) an 302 Patienten konnte durch PTCA und Not-ACVB die Sterblichkeit auf 47% gesenkt werden. Ein bemerkenswerter Befund dieser Studie war auch, daß die Sterblichkeit nur bei Patienten unter 75 Jahren gesenkt werden konnte; oberhalb von 75 Jahren führte die Früh-Intervention sogar zu einer höheren Sterblichkeit (75%).

Mangelnde Verordnung von Betarezeptoren-Blockern: Der konsequente Einsatz von ASS und Beta-Blockern verbessert die Prognose beim akutem Myokardinfarkt. Amerikas 60 „beste Krankenhäuser“ hatten im Vergleich zu 766 apparativ und personell vergleichbar ausgestatten Häusern 1994/95 eine geringere 30-Tage-Sterblichkeit (14,7% vs. 17,6%). Mit Hilfe einer risikoadjustierenden Multivarianzanalyse ließ sich errechnen, daß dieser Unterschied neben demographischen Unterschieden in erster Linie auf dem Mehrgebrauch von Beta-Blockern (63% vs. 47%) und ASS (91% vs. 82%) beruht, nicht aber auf dem Einsatz von primärer Angioplastie (9,8% vs. 8,6%) oder Thrombolyse (12,6% vs. 16,5%; 28). Vergleichbare Erhebungen zur Infarkttherapie in Deutschland (4) zeigen, daß in der Akutphase bei 90% der Patienten ASS und bei 54% Beta-Blocker verabreicht werden. Es kann also auch in Deutschland, zumindest was die Verordnung von Beta-Blockern angeht, noch eine Verbesserung der Prognose erreicht werden.

Fortschritte bei der Sekundärprophylaxe: Eine konsequente Sekundärprophylaxe ist die beste Möglichkeit, erneute kardiovaskuläre Ereignisse zu minimieren. Bis auf wenige Patientengruppen ist eine Verbesserung der Prognose durch PTCA oder ACVB-Operation nicht zu erwarten; es handelt sich nur um eine Verbesserung der „Lebensqualität“, quasi um „palliative Kardiologie“ (29). Dagegen haben mehrere Studien z.T. eindrucksvoll nachgewiesen, welch günstige Effekte durch eine Umstellung der Ernährung (fettarme, mediterrane Kost) und des Lebensstils (Gewichtsreduktion, Beendigung des Rauchens, körperliche Aktivität, psychosoziale Interventionen) und durch Medikamente (Lipidsenker, ACE-Hemmer) zu erzielen sind (vgl. AMB 1999, 33, 73 und 74). Trotzdem wird Infarktpatienten ein solches Programm viel zu selten angeboten, sei es aus Mangel an Wissen, aus Mangel an Interesse, aus Mangel an Möglichkeiten oder auch fehlender Honorierung. Wenn Ärzten und Versicherungsträgern die Gesundheit ihrer Patienten wirklich am Herzen liegt, dann müßten sie viel mehr diese Bereiche statt die Großgeräte-Kardiologie fördern. Denn nicht durch die stetige Weiterentwicklung der Herzkatheter-Technologie, sondern durch den personalaufwendigen Kampf gegen Rauchen, Hyperlipidämie, Hypertonie, Übergewicht, körperliche Trägheit u.a. werden Inzidenz und Folgen der Koronaren Herzkrankheit zu senken sein.

Schlußfolgerungen, Kritik, Vorschläge: Unter Berücksichtigung aller Argumente darf die Frage nach der idealen Behandlung beim akuten Myokardinfarkt nicht auf den Streit PTCA oder Thrombolyse reduziert werden. Vielmehr geht es darum, ein integrierendes Versorgungssystem bereitzustellen. Dieses sollte unter den jeweils gegebenen Bedingungen eine schnellst mögliche Reperfusion der verschlossenen Koronararterie ermöglichen, die wesentlichen Akutkomplikationen beim Myokardinfarkt auffangen und eine Sekundärprophylaxe bereitstellen.

Die Behauptung, die Akut-PTCA sei der Goldstandard der Infarktbehandlung, kann mit den vorliegenden Daten nicht belegt werden. Bis auf wenige Ausnahmen bringt die primäre PTCA im Vergleich zur Thrombolysetherapie keinen Nutzen hinsichtlich der Sterblichkeit, Reinfarktrate, Entwicklung einer postinfarziellen Herzinsuffizienz und Kosten. Daher sind auch regionale Planungen zur Einrichtung großer Interventionszentren teure und fahrlässige Experimente. Das Vorgehen vieler kardiologischer Zentren, nahezu jeden Patienten mit akutem Infarkt mit PTCA zu behandeln, ist bei den wenigen gesicherten Indikationen nicht zu verstehen. Die Kritik betrifft auch die Kostenträger, die offenbar ohne ausreichende Sachkenntnis den enormen finanziellen Aufwand des 24-Stunden-Bereitschaftsdienstes, der für die ständige Verfügbarkeit der Akutinterventionen erforderlich ist, bislang widerstandslos hinnehmen. Sie müßten anerkennen und honorieren, daß sich eine Verbesserung der Prognose beim Herzinfarkt nicht auf mechanische Katheterinterventionen beschränkt, sondern ganz entscheidend von präventiven Maßnahmen und medikamentösen Entwicklungen abhängt.

Zu einem effizienten Versorgungssystem gehört auch die rasche Alarmierung des Notarztes. Die Bevölkerung muß also über Infarktsymptome und den schnellsten Alarmierungsweg informiert werden. Die Notärzte müssen die Entscheidung über die schnellst mögliche Reperfusionsstrategie vor Ort treffen können. In den meisten Fällen wird die Thrombolyse-Therapie vor Ort, d.h. vor Erreichen des Krankenhauses, die erste Wahl bleiben, weil der Transport in die nächste Klinik meist länger als 30 Minuten dauert und die dortige „Door-to-needle-“ oder „Door-to-balloon“-Zeit für den Notarzt schwer abzuschätzen ist. Wenn die Entscheidung für eine akute PTCA fällt, sollte sichergestellt sein, daß diese ohne Verzögerung, d.h. innerhalb von etwa 60 Minuten nach Ankunft in der Klinik durchgeführt wird. Jede Verzögerung mindert die Chancen des Patienten. Bei Kontraindikationen für eine Thrombolyse, bei besonders gefährlichen Infarkten (Vorderwandinfarkt mit kardiogenem Schock) oder bei Versagen der Thrombolyse-Therapie bei großen Infarkten (ST-Strecken-Monitoring) sollte eine Akut-PTCA mit Stent-Einlage und Gabe eines GP-IIb/IIIa-Blockers erfolgen. Das bedeutet, daß solche Ausnahme-Patienten entweder primär in ein Haus mit 24-Stunden-Katheterdienst gefahren werden müssen oder sekundär dorthin zu verlegen sind.

Literatur

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Neben der bewährten und hochwirksamen Azetylsalizylsäure (ASS) sind in den vergangenen Jahren Substanzen entwickelt worden, die anders wirken und zum Teil noch effektiver sind als ASS. Diese Substanzen sind nicht nur als ein Ersatz bei Unverträglichkeit von ASS anzusehen. Da ASS die Thrombozytenaggregation auch in hohen Dosierungen nur unvollständig hemmt, ist in bestimmten Situationen eine Kombinationsbehandlung mit anderen Hemmstoffen sinnvoll.

Zum Verständnis der Funktionsweisen der Thrombozytenfunktionshemmer soll kurz und vereinfacht der Weg der Thrombozytenaktivierung erläutert werden (s. Abb. 1). Dieser Prozeß wird durch Aktivatorsubstanzen eingeleitet. Sie binden an Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche. Die wichtigsten Aktivatoren sind: Thrombin, Kollagen, von Willebrand-Faktor, Thromboxan A₂, ADP, Adrenalin, Vasopressin und Serotonin. Sie werden aus Läsionen der Gefäßwand, z.B. einem rupturierten Plaque, freigesetzt oder entstammen aus bereits aktivierten Thrombozyten. Nach Bindung an den Rezeptor werden Stoffwechselwege in den Thrombozyten aktiviert (Adenlylatzyklase, Proteinkinase A und C). Es resultieren drei wichtige intrazelluläre Veränderungen:

1. Es kommt zu Formänderungen des Zytoskeletts und der Oberfläche des Thrombozyten; er wird adhäsiv.
2. Aus den alpha-Granula werden Mediatoren freigesetzt. Dabei handelt es sich um entzündungs- und proliferationsfördernde Substanzen (PDGF, Serotonin, u.a.) und um thrombozytenaktivierende Faktoren (ADP, Thromboxan A₂ u.a.).
3. Es kommt zu Änderungen der Konfiguration bzw. zur Expression von Membranrezeptoren, die der Thrombozytenadhäsion dienen (Glykoprotein GP Ib und GP IIb/IIIa).

Die ersten aktivierten Thrombozyten haften über ihren GP-Ib-Rezeptor an der Läsion der Gefäßwand. Die Verbindung wird über den von Willebrand-Faktor und über Fibronektin-Brücken hergestellt. An diesen ersten „Thrombozytenrasen“ lagern sich weitere aktivierte Thrombozyten an. Die Vernetzung dieser Thrombozyten erfolgt über den GP-IIb/IIIa-Rezeptor und Fibrinogen- bzw. von Willebrand-Faktor-Brücken. Schließlich entsteht ein stabiler weißer Thrombus.

Diese Prozesse lassen sich an verschieden Punkten pharmakologisch beeinflussen. ASS bewirkt über die Hemmung des Enzyms Zyklooxygenase (COX-1-Isoform) eine Verminderung der Thromboxan A₂-Synthese. Dypiridamol hemmt die thrombozytäre Phosphodiesterase und damit die Adenylatzyklase-vermittelten intrazellulären Effekte. Trapidil wirkt auf die ADP- und Thromboxan-vermittelte Thrombozytenaktivierung und gefäßrelaxierend durch Stimulation der Prostazyklinsynthese. Sowohl für Dipyridamol als auch für Trapidil ist ein klinischer Nutzen belegt (s. AMB 1998, 32, 59; 84; 88b). Beide Substanzen haben aber keine große klinische Bedeutung erlangt, da ihre Vorteile gegenüber ASS marginal sind.

Trotz der in vielen Studien belegten effektiven Hemmung der Thrombozytenfunktion durch ASS bleiben die Blutplättchen prinzipiell weiter aggregationsfähig. Bei genügend hoher Konzentration von Aktivatorsubstanzen (ADP, Thrombin) kommt es auch unter ASS zur Plättchenaggregation und zur Thrombose. Daher ist eine Kombinationbehandlung mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern oder Antithrombinen (Heparin, Hirudin) in besonders thrombogenen Situationen (instabile Angina pectoris, intrakoronare Interventionen) sinnvoll. In der Primär- und Sekundärprophylaxe arteriosklerotischer Erkrankungen bleibt ASS jedoch der Goldstandard (s. AMB 1993, 27, 41).

Die ADP-Rezeptor-Blocker Ticlopidin (Tiklyd) und Clopidogrel (Plavix) werden immer häufiger eingesetzt. Neben einer irreversiblen Hemmung der ADP-vermittelten Aktivierung des GP-IIb/IIIa-Rezeptors wird auch die Freisetzung der Mediatoren aus den alpha-Granula beeinflußt. Dadurch kann der sich selbst unterhaltende Aktivierungsprozeß der Thrombozyten unterbrochen werden. Die Wirkung tritt erst nach 2 Tagen ein, und das Wirkmaximum ist nach einer Woche erreicht. Clopidogrel ist etwa um den Faktor 5-7 mal wirksamer als die ältere Substanz Ticlopidin. In klinischen Studien zeigte sich unter Clopidogrel (1 mal 75 mg/d) bzw. Ticlopidin (2 mal 250 mg/d) ein leichter Vorteil gegenüber ASS (325 mg/d oder mehr) in der Sekundärprophylaxe nicht kardioembolischer Schlaganfälle. Nach den Daten der CAPRIE-Studie müssen 1000 Patienten nach Schlaganfall ein Jahr lang mit Clopidogrel behandelt werden, um 5 gravierende klinische Ereignisse (Tod, Reinsult, Myokardinfarkt) zu verhindern (s. AMB 1997, 31, 13a; 56b und 1998, 32, 84). Dabei ist offen, wie lange der ADP-Blocker verabreicht werden sollte. Da der Unterschied zwischen ASS und Clopidogrel bereits in den ersten Behandlungswochen sichtbar wurde und die Kaplan-Maier-Kurven später parallel verliefen, könnte eine passagere Therapie mit Clopidogrel möglicherweise den selben Nutzen bringen wie eine Langzeittherapie. Eine Verordnung von ADP-Blockern zur Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls wird nach einer Kosten/Nutzen-Abwägung z.Z. auf einzelne Patienten beschränkt bleiben (s. AMB 1997, 31, 56b).

Eine wichtige Indikation für ADP-Blocker ist die Thromboseprophylaxe intrakoronarer Stents. Die 4-wöchige Kombinationstherapie mit 100 mg ASS/d plus 2 mal 250 mg Ticlopidin/d hat sich bewährt (s. AMB 1996, 30, 43). Wahrscheinlich ist sogar eine 2-wöchige Nachbehandlung mit ADP-Blockern ausreichend (2). Sehr wichtig ist es, bei elektiven Stent-Implantationen die Behandlung bereits 2 Tage vorher zu beginnen, da erst danach eine ausreichende Wirkung besteht. Studien mit Clopidogrel nach Stent-Implantation liegen noch nicht vor; es ist jedoch zu erwarten, daß ähnliche Effekte erzielt werden.

Beim Vergleich beider Substanzen schneidet Clopidogrel wegen der selteneren Nebenwirkungen günstiger ab. Nach Ticlopidin ist mit z.T. schwerwiegenden hämatologischen Komplikationen zu rechnen: Neutropenie (2,4%), Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Hämolyse u.a. Daher sind engmaschige Blutbildkontrollen notwendig. Darüber hinaus treten häufig gastrointestinale (20% Diarrhö, Cholestase) und dermatologische (12% Exantheme) Nebenwirkungen auf. Bei Clopidogrel sind derartige Nebenwirkungen wesentlich seltener (Diarrhö 4,5%, Exantheme 6%, Neutropenie 0,2%). Blutungskomplikationen sind unter beiden Substanzen nicht häufiger als unter ASS. Ein weiterer Vorteil von Clopidogrel ist die tägliche Einmalgabe. Dafür ist Clopidogrel etwas teurer als Ticlopidin (5,69 DM vs. 4,99 DM/d).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker sind die bisher wirksamsten Substanzen gegen aktivierte Thrombozyten. Die Entwicklungen innerhalb dieser Medikamentengruppe war in den vergangenen Jahren atemberaubend. Im Windschatten der explosionsartig zunehmenden koronaren Interventionen wurden innerhalb kürzester Zeit mehrere Substanzen zur Marktreife getrieben. Da aktivierte Thrombozyten beim akuten koronaren Ischämiesyndrom Dreh- und Angelpunkt für Entstehung und Unterhaltung thrombotischer und entzündlicher Prozesse sind, ist die vollständige Hemmung der Thrombozyten der wirksamste Eingriff. Durch die Besetzung/Blockade des GP-IIb/IIIa-Rezeptors wird die Vernetzung der Thrombozyten verhindert. Die Fähigkeit zum primären Verschluß von Wunden bleibt jedoch intakt, da dies über den GP-Ib-Rezeptor erfolgt.

Es gibt drei Gruppen von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern (s.a. Tab. 1) :

1. Monoklonale Antikörper (Fab von c7E3): Abciximab (Reopro)
2. Niedermolekulare Peptide: Eptifibatid (Integrelin)
3. Peptidomimetika (Fibane):
a) parenterale: Tirofiban (Aggrastat), Lamifiban, Fradafiban
b) orale: Sibrafiban, Lefradafiban, Xemilofiban

Abciximab und Tirofiban sind in Deutschland zugelassen.

Aus den pharmakologischen Unterschieden der einzelnen Substanzen leitet sich die Differentialtherapie mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern ab. Der Antikörper Abciximab verdrängt auf Grund seiner hohen Rezeptoraffinität Fibrinogen aus einer bestehenden Rezeptorbindung und wirkt daher auch thrombolytisch. Das teure Abciximab wird z.Z. besonders dann im Herzkatheterlabor angewendet, wenn während der Interventionen thrombotische Komplikationen auftreten oder bei Interventionen mit hohem Risiko. Die Therapie mit den billigeren peptidischen und nichtpeptidischen GP-IIb/IIIa-Blockern läßt sich auf Grund der reversiblen Rezeptorbindung besser steuern, und mögliche Blutungskomplikationen sind einfacher zu beherrschen (Ausnahme orale Peptidomimetika). Daher bieten sich diese Mittel zur Gefäßbefriedung bei instabiler Angina pectoris an, da hier eine mehrtägige Therapie erforderlich sein kann. Tirofiban ist in Deutschland auch nur für die Indikation instabile Angina pectoris und Non-Q-Wave-Infarkt zugelassen. Die oralen GP-IIb/IIIa-Blocker sind zwar bequem zu applizieren; da sie jedoch sehr schlecht steuerbar sind, ist ihre zukünftige Rolle in der Therapie der akuten koronaren Ischämiesyndrome noch nicht klar.

Die klinischen Studien mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern können unter zwei Indikationen betrachtet werden: einerseits die Anwendung bei akuten koronaren Ischämiesyndromen (instabile Angina pectoris, Non-Q-Wave-Infarkt), andererseits die adjuvante Therapie bei koronaren Interventionen (elektive PTCA, Notfall- und Hochrisiko-PTCA). Eine Übersicht über die wichtigsten Studien gibt Tab. 2 (3-13).

Akute koronare Ischämiesyndrome und GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockade: Es gilt heute als sicher, daß eine sofortige Koronarintervention bei instabiler Angina pectoris bzw. Non-Q-Wave-Infarkten wenig Vorteile bringt (14). Durch häufigere Komplikationen wirkt sich eine sofortige Intervention sogar nachteilig aus. Es wird daher vielerorts das Konzept der „medikamentösen Gefäßbefriedung“ verfolgt. Die Koronarangiographie erfolgt, wenn möglich, verzögert, d.h. nach medikamentöser Stabilisierung. Eine Intervention ist dann häufig nicht mehr notwendig.

Der Beitrag, den die GP-IIb/IIIa-Blocker zur Gefäßbefriedung leisten können, ist erheblich. Bei einer Metaanalyse der wichtigsten Studien zur Indikation „akutes koronares Ischämiesyndrom“ konnte zwar kein signifikanter Überlebensvorteil für die Behandelten errechnet werden. Allerdings fanden sich in allen Studien signifikant weniger koronare Ereignisse (Koronarintervention, Myokardinfarkt) wenn mit dem Verum behandelt worden war. Für den Endpunkt „Tod und nicht tödlicher Myokardinfarkt“ errechnete sich eine Odds Ratio von 0,8 nach 3 Tagen und 0,88 nach 30 Tagen bzw. 6 Monaten. Dies entspricht 16 verhinderten Ereignissen pro 1000 Behandlungen (15). Eine weitere wichtige Beobachtung aus diesen Studien war, daß, wenn eine Koronarintervention wegen medikamentös nicht mehr zu beherrschender Angina pectoris durchgeführt werden mußte, die mit Verum behandelten Patienten viel weniger Komplikationen erlebten, als die mit Plazebo behandelten.

Die zwischen den einzelnen Studien in Tab. 2 differierenden Ereignisraten sind vor allem durch Unterschiede in den Einschlußkriterien, Endpunktdefinitionen (z.B. Infarktdefinitionen an Hand der CKMB oder nach EKG) und durch die unterschiedlich häufigen Katheterinterventionen begründet.

Katheterinterventionen und GP-IIa/IIIb-Rezeptor-Blockade: In den Katheterinterventionsstudien ergab sich nach der erwähnten Metaanalyse kein Überlebensvorteil für die adjuvant mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern behandelten Patienten. Aber es fand sich ein deutlicher Vorteil hinsichtlich des kombinierten Endpunktes „nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Tod“. Die Odds Ratio betrug nach 3 Tagen 0,57 (27 verhinderte Ereignisse auf 1000 Behandlungen) und nach 6 Monaten 0,76 (23/1000). Dabei wurden die besten Ergebnisse in den Abciximab-Studien erzielt.

Mußte bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akuten Myokardinfarkt interveniert werden, dann waren unter GP-IIb/IIIa-Blockade die Komplikationen deutlich seltener als unter Heparin/ASS.

Besonders interessant sind auch die Daten aus der EPISTENT-Studie (16). Hier wurden 2400 Patienten vor geplanter Ballondilatation in drei Behandlungsarme randomisiert: 1. Ticlopidin plus Stent, 2. Abciximab plus alleinige PTCA, 3. Ticlopidin plus Abciximab plus Stent. Die letzte Gruppe schnitt mit 5,3% Komplikationen während 30 Tagen am günstigsten ab. Die Gruppe mit Ticlopidin plus Stent mit 10,8% am schlechteten. Überraschend war das gute Ergebnis in der Gruppe Abciximab plus PTCA. Mit 6,9% traten, obwohl kein Stent verwendet wurde, sehr wenige Komplikationen auf. Dies verleitete einige Befürworter der GP-IIb/IIIa-Blocker-Therapie schon dazu, das Ende den Stent-Implantationen einzuläuten. EPISTENT bestätigt, was schon in den Studien zu Interventionen bei akuten koronaren Ischämiesyndromen sichtbar wurde: durch die periinterventionelle GP-IIb/IIIa-Blockade können akute Thrombosen als Komplikation der PTCA sehr effektiv verhindert werden und damit wohl auch einige erneut notwendige PTCA und Stent-Implantationen.

Akuter Myokardinfarkt und GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockade: Mit Abciximab konnten beim akutem Myokardinfarkt vergleichbare Wiedereröffnungsraten im Infarktgefäß erreicht werden wie mit Streptokinase. Daher lag es nahe, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker mit einem Thrombolytikum zu kombinieren. Tatsächlich ließen sich in den ersten Studien mit einer solchen Kombinationsbehandlung die Infarktgefäße häufiger wiedereröffnen als mit dem Thrombolytikum alleine, allerdings zum Preis vermehrter Blutungskomplikationen (Tab. 2). Weitere Studien mit reduzierten Dosen werden folgen. Ziel ist es, daß es mit der Kombinationstherapie Fibrinolyse plus GP-IIb/IIIa-Blockade gleich häufig gelingt, die verschlossenen Koronararterien wiederzueröffnen, wie mit der Akut-PTCA. Damit stünde eine sehr wirksame Therapie prinzipiell jederzeit und überall zur Verfügung.

Komplikationen unter Therapie mit GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern: Die häufigsten Komplikationen bei der Anwendung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern sind Blutungen. Zu bedrohlichen Blutungen kam es in den Studien bei maximal 14% der Patienten (Tab. 3), wobei ältere Menschen häufiger betroffen waren. Später ist klar geworden, daß Häufigkeit und Schwere der Blutungen nicht alleine von der Dosierung des GP-IIb/IIIa-Blockers abhängen, sondern besonders von der adjunktiven Heparindosierung. Bei reduzierter Heparindosis (doppelte aPTT) ist die Anwendung relativ sicher. Eine Gabe ganz ohne Heparin wird nicht empfohlen.

Tritt eine bedrohliche Blutung auf, muß die Infusion des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockers und von Heparin beendet werden. Da durch Abciximab der Rezeptor dauerhaft blockiert ist, wird hier die Gabe von Thrombozyten Mittel der Wahl sein. Die zugeführten Thrombozyten bleibenen größtenteils funktionstüchtig, da die Plasmahalbwertszeit von Abciximab nur wenige Minuten beträgt und die Antikörper nur in geringem Ausmaß zwischen den Thrombozyten ausgetauscht werden.

Bei den peptidischen und peptidomimetischen Rezeptor-Blockern erholt sich wegen der reversiblen Rezeptorbindung die Thrombozytenfunktion innerhalb weniger Stunden nach Abstellen der Infusion. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ist in den ersten Stunden nicht sehr wirksam, da die zugeführten Plättchen durch den noch mehrere Stunden im Plasma zirkulierenden Wirkstoff inaktiviert werden.

Die oralen GP-IIb/IIIa-Blocker haben eine besonders lange Bioverfügbarkeit. Daher ist das Stillen von Blutungen in diesem Fall besonders schwierig. Substituierte Thrombozyten werden wegen der langen Halbwertszeit rasch inaktiviert. Daher können in gefährlichen Situationen Magenspülung, Gabe von Aktivkohle, forcierte Diurese und Ultrafiltration angezeigt sein.

Die Häufigkeit hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfälle war überraschenderweise unter GP-IIb/IIIa-Blockern in den publizierten Studien nicht erhöht (Tab. 3).

Um Blutungen zu vermeiden, gelten für GP-IIb/IIIa-Blocker ähnliche Kontraindikationen wie für Thrombolytika. Bei schwerer Leberinsuffizienz und gestörter Blutgerinnung (INR > 1,5; Thrombozyten < 90000/µl) dürfen die Substanzen nicht angewendet. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) muß die Dosis reduziert werden. Bei 0,5-1,6% der Behandlungen wird eine reversible Thrombozytopenie (< 50000/µl) beobachtet. Daher müssen neben der Blutgerinnung auch die Thrombozytenzahlen engmaschig überwacht werden. Ist bei einem Patienten schon einmal eine Thrombopenie unter GP-IIb/IIIa-Blockern aufgetreten, sollte keine Reexposition erfolgen. Über Allergien als Nebenwirkungen gibt es noch wenig Informationen. Es muß jedoch davon ausgegangen werden, daß inaktivierende Antikörper und/oder systemische Reaktionen prinzipiell auftreten können, besonders bei den eiweißhaltigen Präparaten. Andere mögliche Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit und Kopfschmerzen (jeweils < 2% der Patienten). Fazit: Die ADP-Blocker Ticlopidin und Clopidogrel und die GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker Abciximab, Tirofiban und Lamifiban hemmen die Thrombozytenaggregation stärker als ASS. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist in vielen klinischen Studien eindeutig belegt. Diese neuen Thrombozytenfunktionshemmer sind für kardiologische und angiologische Indikationen ein Gewinn. Die Indikationen sind jedoch noch nicht endgültig geklärt und eng zu stellen, da diese reißerisch und pharmakodynamisch inkorrekt als „Superaspirine“ gepriesenen Substanzen nicht nur erheblich teurer, sondern auch gefährlicher sind als ASS.

Literatur

1. Alexander, J.H., et al.: Curr. Opin. Cardiol. 1998, 12, 427.
2. Berger, P.B., et al.: Circulation 1999, 99, 248.
3. PURSUIT = Platelet glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 436.
4. PRISM = Platelet Receptor inhibition in Ischemic Syndrome Management: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1498.
5. PRISM PLUS = Platelet Receptor inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and symptoms: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1488.
6. PARAGON = Platalet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organisation Network: Circulation 1998, 97, 2386.
7. EPIC = Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 956.
8. EPILOG = Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with abciximab GP IIb/IIIa Blockade: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1689.
9. CAPTURE = C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina: Lancet 1997, 349, 1429.
10. RAPPORT = ReoPro in Acute myocardial infarction and Primary PTCA Organization and Randomized Trial: Circulation 1997, 96, I-473.
11. IMPACT II = Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II: Lancet 1997, 349, 1422.
12. RESTORE = Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis: Circulation 1997, 96, 1445.
13. TIMI 14 = Thrombolysis In Myocardial Infarction 14: J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 31 Suppl., A-191.
14. VANQWISH = Veterans Affairs Non-Q–Wave Infarction Strategies in Hospital trial: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1785.
15. Kong, D.F., et al.: Circulation 1998, 98, 2829.
16. EPISTENT = Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting: Lancet 1998, 352, 87.

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