Aldesleukin Archives - Der Arzneimittelbrief

Patienten mit metastasiertem Nierenzell-Karzinom profitieren nicht von einer Chemoimmuntherapie mit Interleukin-2, Interferon alfa-2a und 5-Fluorouracil

Dennis Hoppe — Sun, 01 Apr 2001 10:01:00 +0000

Die Prognose von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist sehr ungünstig. Ein kurative Behandlung steht nicht zur Verfügung, und die Ansprechraten auf eine Chemo- oder Hormontherapie sind enttäuschend niedrig. Auch immuntherapeutische Strategien, die seit Anfang der 80er Jahre verfolgt werden, haben bisher zu keiner deutlichen Verbesserung der Prognose geführt; außerdem waren sie z.T. mit erheblicher Toxizität assoziiert. Randomisierte Studien zur Wirksamkeit einer kombinierten Gabe von rekombinantem Interleukin-2 (rIL-2) und Interferon alfa-2a (rIFNa-2a) im Vergleich zur einer Monotherapie mit diesen Zytokinen hatten ergeben, daß die Ansprechraten und das ereignisfreie Überleben, nicht jedoch das Gesamtüberleben, durch die Kombination von rIL-2 und rIFNa-2a verbessert werden konnten (vgl. AMB 1998, 32, 45b). Von dieser Immuntherapie profitierten insbesondere Patienten in guten Allgemeinzustand und nicht sehr ausgeprägter Metastasierung in Lunge und/oder Lymphknoten. Basierend auf den vielversprechenden Auswertungen einer Zwischenanalyse zur Wirksamkeit einer Chemoimmuntherapie, die jedoch durch die endgültigen Auswertungen nicht bestätigt werden konnten, haben französische Autoren in einer 1995 begonnenen randomisierten, multizentrischen Studie Ansprechraten, Toxizität, progressionsfreies Überleben ( = primäre Endpunkte) und Gesamtüberleben ( = sekundärer Endpunkt) einer kombinierten s.c. Gabe von rIL-2 und rIFNa-2a ohne (Arm A) oder mit 5-Fluorouracil (5-FU; Arm B) verglichen (N?grier, S., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 4009). Die Zytokine wurden in den Wochen 1, 3, 5 und 7 (rIL-2: 9mal 106 IU/d über 6 Tage; rIFNa-2a 6mal 106 IU/d 3mal wöchentlich) verabreicht, und im Arm B erhielten die Patienten zusätzlich 5-FU (600 mg/m2) als kontinuierliche Infusion 5 Tage lang in den Wochen 1 und 5. Es war geplant, nach Rekrutierung von jeweils 21 Patienten in die Arme A und B eine Zwischenanalyse durchzuführen und die Studie bei ungenügendem Ansprechen in einem oder beiden Therapiearmen bzw. bei einem Unterschied in der Ansprechrate > 15% zwischen den Armen A und B zu beenden. Eine Unterbrechung der Patientenrekrutierung während der Zwischenanalyse war nicht beabsichtigt, da nach Ansicht der verantwortlichen Onkologen beide Behandlungsstrategien als Standardtherapie des metastasierten Nierenzell-Karzinoms angesehen werden konnten. Dieser offensichtliche Fehler im Design der randomisierten Studie, auf den in einem sehr kritischen, lesenswerten Editorial ausführlich eingegangen wird (Fossa, S.D., und Skovlund, E.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 4007), führte dazu, daß 79 Patienten eine toxische und weitgehend wirkungslose Chemoimmuntherapie erhielten. Die in der Zwischenanalyse ausgewerteten Ansprechraten waren in beiden Armen der Studie enttäuschend niedrig (Arm A: kein Ansprechen bei 21 Patienten; Arm B: 3 partielle Remissionen = PR bei 21 Patienten). Auch die Auswertung aller 131 randomisierten Patienten zeigte keine signifikanten Unterschiede in den Ansprechraten (Arm A: 1 PR/70 Patienten, Arm B: 5 PR/61 Patienten), im progressionsfreien Überleben (12% vs. 15% nach einem Jahr) und im Gesamtüberleben (53% vs. 52% nach einem Jahr). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Grad 3 + 4 entsprechend der WHO-Kriterien) traten bei 51 Patienten in Arm A und bei 50 Patienten in Arm B auf (Verschlechterung des Allgemeinzustands, Störungen des Verdauungssytems, Fieber).

Die französische Studie verdeutlicht wieder einmal, daß vielversprechende Ergebnisse von frühen Phase-II-Studien häufig auf Patientenselektion zurückzuführen sind und in anschließenden Phase-II/III-Studien nicht bestätigt werden können. Zwischenanalysen, z.B. während randomisierter Phase-II-Studien in der Onkologie, müssen unbedingt beachtet und möglichst durch unabhängige Monitore ausgewertet werden. Während der Zwischenanalysen sollte die Rekrutierung von Patienten unbedingt unterbrochen werden. Erfreulicherweise hat die Groupe Français d Immunothérapie aus ihren Fehlern gelernt und wird sich in zukünftigen Studien an dem zuvor beschriebenen Vorgehen orientieren.

Fazit: Patienten mit metastasiertem Nierenzell-Karzinom profitieren nicht von einer s.c. Kombinationstherapie mit rIL-2 plus rIFNa-2a oder einer zusätzlichen Gabe von 5-FU. Diese Form der Chemoimmuntherapie kann deshalb nicht als Standardtherapie des metastasierten Nierenzell-Karzinoms empfohlen werden.

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Randomisierte Studien zur Wirksamkeit von IL-2, lFNa-2a und IFN?-1b beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Dennis Hoppe — Mon, 01 Jun 1998 10:03:00 +0000

Standardtherapie und einzige kurative Maßnahme bei Patienten mit lokalisierten Stadien (I-III) eines Nierenzellkarzinoms ist die einfache oder radikale Nephrektomie mit Entfernung der ipsilateralen Nebenniere und der regionalen Lymphknoten (1). Demgegenüber stehen für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (Stadium IV) keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, und die Ansprechraten auf eine Chemo- oder Hormontherapie sind enttäuschend niedrig (= 10%). Der natürliche Verlauf des Nierenzellkarzinoms (späte Rezidive nach Nephrektomie; seltene spontane Tumorregressionen; stabiler Krankheitsverlauf ohne systematische Therapie im metastasierten Stadium) spricht für die Bedeutung des lmmunsystems bei der Kontrolle des Tumorwachstums. lmmuntherapeutische Strategien werden deshalb bei dieser Tumorerkrankung seit Anfang der 80er Jahre verfolgt (Übersicht bei 2). Seit 1990 ist lnterleukin-2 (IL-2) und Interferon alfa (lFNa) in den meisten westeuropäischen Ländern und seit 1992 IL-2 in den USA für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen, wobei die Zulassung dieser Zytokine ausschließlich auf Ergebnissen von Phase-ll-Studien basiert. Die kürzlich im N. EngI. J. Med. veröffentlichten Phase-Ill-Studien aus Kanada (3) und Frankreich (4) zur Wirksamkeit immuntherapeutischer Strategien beim metastasierten Nierenzellkarzinom sind deshalb von besonderem Interesse. In der kanadischen Studie (3) erhielten Erwachsene mit histologisch gesichertem metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Primärtumor mit Nephrektomie oder alleiniger Embolisation behandelt worden war, nach Randomisierung 60 µg rekombinantes Interferon gamma-1b (IFN?-1b; Actimmune, lmukin)/m₂(n = 98) oder PIazebo (n = 99) einmal wöchentlich (3). Bei Ansprechen des Tumors wurde diese Therapie ein Jahr lang und anschließend als Erhaltungstherapie fortgesetzt. Insgesamt waren 91 Patienten im IFN-?1b-Arm und 90 Patienten im Plazebo-Arm auswertbar Die kompletten und partiellen Ansprechraten (primärer Endpunkt der Studie) waren ähnlich (4,4% versus 6,6%; p = 0,54). Auch Dauer des Ansprechens, mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung (1,9 Monate in beiden Gruppen) und medianes Überleben nach Beginn der immunmodulatorischen Therapie (12,2 versus 15,7 Monate) unterschieden sich nicht signifikant. Toxische Nebenwirkungen waren gering und therapiebedingte Iebensbedrohliche Ereignisse selten. Bemerkenswert in dieser Studie ist sicherlich die Ansprechrate von 6,6% im Plazebo-Arm, die früheren Ergebnissen aus der Literatur mit objektiver Rückbildung von Metastasen bei 7% unbehandelter Patienten gleicht (5).

In der französischen Studie wurden Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit histologisch gesichertem und klinisch progredientem metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Randomisierung mit rekombinantem IL-2 (Proleukin; Gruppe 1), rekombinantem lFNa-2a (Referon; Gruppe 2) oder einer Kombination aus IL-2 und lFNa-2a behandelt (4). Auf eine Kontrollgruppe wurde aus ethischen Gesichtspunkten verzichtet! IL-2 wurde in Gruppe 1 als 5tägige kontinuierliche i.v. Infusion (18 x 10₆ IU/m₂) in zwei Induktions- und vier Erhaltungszyklen verabreicht. Die Patienten in Gruppe 2 erhielten s.c. lFNa-2a (18 x 10₆ IU/d) 3mal wöchentlich 10 Wochen lang als Induktions- und zusätzliche 13 Wochen lang als Erhaltungstherapie. In Gruppe 3 wurde IL-2 wie in Gruppe 1 gegeben und IFNa-2a in reduzierter Dosis (6 x 10₆ IU/d) während der zwei Induktions- und vier Erhaltungszyklen parallel mit IL-2 verabreicht. Bei Progreß der Erkrankung nach 10 Wochen erhielten Patienten in Gruppe 1 bzw. 2 das andere Zytokin („Cross-over“). Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Als ungünstige prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie wurden = 2 Organe mit Metastasen und die Behandlungsgruppe 1 oder 2 und für einen raschen Progreß der Erkrankung neben diesen beiden Faktoren zusätzlich ein kurzes Intervall (= 1 Jahr) zwischen Diagnose des Primärtumors und Auftreten von Metastasen sowie der Nachweis von Leber- und mediastinalen Lymphknotenmetastasen identifiziert. Erwartungsgemäß traten toxische Effekte der Behandlung (u.a. Fieber; Hypotension) häufiger in den mit IL-2 behandelten Patientengruppen auf und erforderten eine Vielzahl von supportiven Maßnahmen. Während und kurz nach der Zytokintherapie starben 13 Patienten in Gruppe 1, einer in Gruppe 2 und 8 in Gruppe 3, wobei als Ursache nicht das Nierenzellkarzinom in Betracht kam.

Fazit: Die Ansprechraten auf eine Monotherapie mit IFN?-1b, IFNa-2a und IL-2 sind bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom niedrig (< 10%); sie unterschieden sich für IFN?-1 b nicht signifikant von Plazebo. Die kombinierte Gabe von IL-2 und lFNa-2a ist hinsichtlich Ansprechrate und ereignisfreiem Überleben - nicht jedoch hinsichtlich Gesamtüberleben - der Monotherapie mit diesen Zytokinen überlegen. Angesichts der Toxizität der Therapie, insbesondere mit IL-2, sollten sich zukünftige Studien auf Patienten mit dokumentiertem Progreß der Erkrankung konzentrieren (6). Patienten, die aufgrund prädiktiver Faktoren (s.o.) von immuntherapeutischen Strategien wahrscheinlich nicht profitieren, sollte diese belastende Therapie erspart werden. Literatur

1. Motzer, R.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 865.
2. Wirth, M.P.: Urol. Clin. North Am. 1993, 20, 283.
3. Gleave, M.E., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1265.
4. Negier, S., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1272.
5. Oliver, R.T., et al.: Br. J. Urol. 1989, 63, 128.
6. Young, R.C.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1305.

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