Die ASCOT-LLA-Studie wurde in zahlreichen Großambulanzen in Großbritannien und in skandinavischen Arztpraxen durchgeführt (1). Die spezifische Frage war, ob antihypertensiv behandelte Hypertoniker im Alter von 55-79 Jahren (Durchschnitt 63 Jahre) mit normalem Serum-Gesamt-Cholesterin (6,5 mmol/l oder niedriger) von einer Therapie mit 10 mg Atorvastatin/d (Sortis; 5168 Patienten) im Vergleich mit Plazebo (5137 Patienten) profitieren. Die Patienten mußten außer der Hypertonie mindestens 3 weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren (z.B. linksventrikuläre Hypertrophie, arterielle Verschlußkrankheit, Diabetes mellitus Typ 2, männliches Geschlecht, früherer Schlaganfall, Raucherstatus, Cholesterin:HDL-Cholesterin-Quotient > 6) haben, um eingeschlossen werden zu können. Ausschlußkriterien waren Koronare Herzkrankheit, Schlaganfälle in den letzten 3 Monaten, hohe Triglyzeridwerte, Herzinsuffizienz und Arrhythmien. Da männliches Geschlecht ein anerkannter Risikofaktor war, waren ca. 81% der Teilnehmer Männer. Ca. 95% waren ”weiß”. Die antihypertensive Therapie war unabhängiger Gegenstand einer Vergleichsstudie von a) einem Betablocker mit oder ohne Diuretikum versus b) Kalziumantagonist mit oder ohne einen ACE-Hemmer, deren Ergebnisse noch nicht vorliegen.

Ergebnisse: Die für 5 Jahre Laufzeit geplante Studie wurde nach 3,3 Jahren abgebrochen, da zu dieser Zeit primäre Endpunkte (nichttödliche Herzinfarkte und tödliche Koronarereignisse insgesamt) in der Verum-Gruppe signifikant seltener als unter Plazebo-Behandlung eingetreten waren (100 versus 154 Primärendpunkte, Hazard Ratio 0,64; CI: 0,5-0,83; p = 0,0005). Die Blutdruckkontrolle war in beiden Gruppen mit Werten um 130/80 mm Hg sehr gut. Das Gesamt- und das LDL-Cholesterin wurden durch das Statin um jeweils 1 mmol/l gesenkt. Im Gegensatz zur mehrfach besprochenen ALLHAT-Studie (2), in der sich 40 mg/d Pravastatin bei Hypertonikern als nicht signifikant wirksam erwies, erhielten bis zum Ende der ”Intention-to-treat”-Auswertung in der ASCOT-Studie 87% der Verum-Patienten das Statin (ALLHAT: 70%), während nur 9% der Plazebo-Patienten erlaubterweise auf das Statin umgestellt worden waren (ALLHAT: 30%). Die relativ große Untergruppe von Typ-2-Diabetikern profitierte erstaunlicherweise nicht von der Statin-Therapie. Innerhalb der normalen Cholesterin-Ausgangswerte profitierten Untergruppen mit hoch-normalem und niedrig-normalem Gesamt-Cholesterin gleichermaßen von der Therapie.

Eine Hazard-Ratio von 0,64 sieht eindrucksvoll aus, d.h. das relative Risiko wurde günstig beeinflußt. Ein Blick auf die Reduktion des absoluten Risikos ist jedoch ernüchternd: 1000 dieser Patienten mit relativ großem kardiovaskulärem Risiko mußten ein Jahr lang behandelt werden, um 3,4 primäre Endpunkte und 2 Schlaganfälle zu verhindern (Number needed to treat = NNT ca. 300 bzw. 500). Es ist die Frage, ob eine Übersetzung dieser Zahlen in die Praxis, d.h. Statine bei normocholesterinämischen, gut antihypertensiv behandelten Hypertonikern zu geben, kosteneffektiv ist. Die Autoren von ASCOT schließen ihre „Interpretation“ mit dem Satz: Diese Befunde sollten in die Therapierichtlinien für die Lipidsenker-Therapie eingehen. Die Autoren des lesenswerten begleitenden Editorials, L.H. Lindholm und O. Samuelsson aus Umeå und Göteborg (3) sind allerdings der Meinung, das Verfassen von Therapie-Richtlinien solle man den hierzu ermächtigten Autoritäten überlassen. Dem ist zuzustimmen.

Fazit: Die Therapie älterer männlicher, normocholesterinämischer Hypertoniker mit gut eingestelltem Blutdruck, aber weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren, mit 10 mg Atorvastatin/d für 3,3 Jahre senkte signifikant das relative Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden oder an den Folgen einer Koronaren Herzkrankheit zu sterben. Diabetiker profitierten nicht von dieser Therapie. Die absolute Risikoreduktion war mit einer NNT von ca. 300 allerdings recht gering (wie in den im AMB bisher zitierten Studien auch; 4, 5).

Literatur

1. Sever, P.S., et al. (ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm): Lancet 2003, 361, 1149.
2. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998; s.a. AMB 2003, 37, 22b.
3. Lindholm, L.H., und Samuelsson, O.: Lancet 2003, 361, 1144.
4. AMB 2002, 36, 69 und 91.
5. AMB 2003, 37, 15.

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Fazit: In der ALLHAT-LLT-Studie konnte man – bei relativ niedrigem Ausgangswert – weder eine ausreichend deutliche Senkung der Cholesterinkonzentrationen erreichen noch eine signifikante Abnahme der Atherosklerose-Komplikationen durch Gabe von Pravastatin nachweisen. Dies hängt vermutlich damit zusammen, daß den Patienten der Vergleichsgruppe im Rahmen des Studiendesigns eine Cholesterin-senkende Therapie nicht generell vorenthalten wurde. Die Ergebnisse widersprechen somit nicht einer Grundregel der prophylaktischen Therapie (3): Je größer das Risiko einer Krankheit und Wirksamkeit (und Verträglichkeit) einer prophylaktischen Maßnahme desto größer ist auch der Erfolg.

Literatur

1. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
2. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
3. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69.
4. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.

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Antwort: >> Wir danken für Ihren kritischen, salopp formulierten Brief. Kleine Mitteilungen im ARZNEIMITTELBRIEF sind jedoch – von Ausnahmen abgesehen – keine „Witzveranstaltungen“, sondern ernstgemeinte, möglichst quantitativ begründete Beiträge, die dem praktisch tätigen Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen helfen sollen. Denn er muß ja versuchen, sein knappes Budget so einzusetzen, daß möglichst viel „Gesundheit“ wiederherstellt wird. Deshalb müssen ihm auch Zahlen an die Hand gegeben werden, mit deren Hilfe er den Wert einer Therapie abschätzen kann. Die NNT pro Jahr sind solche statistischen Maßzahlen (7). Sie sagen, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem der gewünschte Effekt erzielt wird. Natürlich müssen die NNT im Zusammenhang mit der Bedrohung durch die Erkrankung und die UAW bewertet werden. Für die meisten Medikamente gibt es solche NNT leider nicht; ihre Wirksamkeit ist daher nicht genau belegt. Bei anderen sind sie sehr hoch, d.h. die Wirksamkeit ist gering, bei anderen sind sie niedrig, d.h. ihre Wirksamkeit ist gut. Durch Vergleich der NNT kann man also abschätzen, welche Therapieziele mit welchem Aufwand und welchem Präparat erreicht werden können. Als Beispiel fügen wir eine Tabelle an mit Studienergebnissen zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall, zwei Erkrankungen, bei denen sich wegen der oft schweren körperlichen Auswirkungen quantitative Therapievergleiche besonders lohnen (Tab. 1).

PROSPER- und HPS-Studie haben wir eingehend besprochen. Sie zeigen, daß Herzinfarkte und Schlaganfälle quantifizierbar vermindert werden können. Etwa 120 Patienten müssen ein Jahr lang behandelt werden (s. Tab. 1). Das Leben dieser alten Menschen wird allerdings (nach PROSPER) dadurch nicht verlängert.

STOP-Hypertension ist eine alte, noch plazebokontrollierte Hypertonie-Studie, die gezeigt hat, daß sich die Blutdrucksenkung (hier mit Beta-Blockern und Diuretika um etwa 20 mmHg) auch in höherem Lebensalter lohnt. Der Effekt ist deutlich größer als der der Statine (s.o.). Auch die HOPE-Studie haben wir eingehend referiert. Hier wurden Patienten mit leichter Hypertonie (erstaunlicherweise) plazebokontrolliert mit ACE-Hemmern behandelt. Der Effekt, den man bei diesen Patienten erreichen kann, ist entsprechend gering.

Die ALLHAT-Studie vergleicht nun nicht Verum mit Plazebo, sondern Verum mit einer andern Therapie und zwar Chlortalidon (Hygroton) mit Lisinopril (Acerbon u.a.). Es ergibt sich: selbst wenn man tausend Patienten mit Lisinopril behandelt, findet sich durch die „moderne“ Behandlung mit diesem ACE-Hemmer kein Vorteil gegenüber Chlortalidon, weder im Hinblick auf die Lebenserwartung noch was die Zahl der Herzinfarkte angeht.

ALLHAT-LLT ist die erste große Statin-Studie, die keinen Effekt gezeigt hat. Sie steht mit ihrer Aussage im Gegensatz zu HPS und PROSPER. Diesen Befund wird der Arzt in das Mosaik der Fakten einbauen müssen, das er seinen therapeutischen Entscheidungen zu Grunde legt. Er wird z.B. zu berücksichtigen haben, daß 30% der „unbehandelten“ Patienten in der ALLHAT-LLT-Studie Statine eingenommen haben.

Der quantitative Vergleich von Therapieeffekten ist eine sehr wichtige Voraussetzung für eine verantwortliche Therapie. Sind die NNT zu hoch, kann man mit den zur Verfügung stehenden finanziellen Mitteln die entsprechenden Ziele möglicherweise nicht erreichen. Das ist nicht witzig, sondern traurig. Es ist die Pharmako-Ökonomie, die in einem blinden Fleck unserer Gesellschaft liegt, sonst würden doch nicht so viele Medikamente verordnet, bei denen die NNT unendlich groß ist, d.h., die keinen Nutzen erwarten lassen (8). Würde auf solche „Medikamente“ verzichtet, hätten wir auch Geld für Medikamente gegen bedrohliche Erkrankungen, selbst wenn ihre NNT nur im „dreistelligen Bereich“ liegt.<<

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.
2. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
3. STOP-Hypertension (= Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Clin. Exp. Hypertens. 1993, 15, 925; s.a. AMB 1994, 28, 81 und 2000, 34, 29.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
6. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
7. AMB 2002, 36, 71c.
8. AMB 2003, 37, 1.

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