Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko

Der günstige Effekt der Statine in der Sekundärprävention – also bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung – ist unumstritten. Nicht so eindeutig ist die Studienlage zu ihrem Einsatz in der Primärprävention, zumal es nur wenige Studien gibt, in denen tatsächlich nur Probanden untersucht wurden, die keine kardiovaskulären Vorerkrankungen hatten. Deshalb führte eine internationale Arbeitsgruppe eine neue Metaanalyse durch, in der ausschließlich Teilnehmer ohne kardiovaskuläre Erkrankungen aber mit kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt wurden (1). Die Autoren identifizierten bei ihrer extensiven Literaturrecherche 11 Studien, in denen nur Patienten der Primärprävention untersucht wurden.

Folgende Studien wurden in die Metaanalyse eingeschlossen: JUPITER (2008), ALLHAT (2002), ASCOT (2003), MEGA (2006), AFCAPS (1998), WOSCOPS (1995), PROSPER (2002), CARDS (2004), ASPEN (2006), PREVEND IT (2004) und HYRIM (2005). Das Ergebnis enttäuscht alle, die glauben, das Statine auch in der Primärprävention die Gesamtletalität senken. In einem „Random-Effects-Model” zeigte sich ein absolutes Letalitätsrisiko von 11,4 Todesfällen pro 1000 Personenjahre in der Plazebo- und von 10,7 in der Statin-Gruppe. Das relative Risiko betrug demnach in der Therapie-Gruppe 0,91 (CI: 0,83-1,01) und unterschied sich nicht signifikant von der Kontroll-Gruppe. Selbst wenn man außer Acht lässt, dass das Ergebnis nicht signifikant ist, kommt man bei einer absoluten Risikoreduktion von 0,07% pro Jahr auf eine Number needed to treat (NNT) von 1428 (oder 142 bei einer Hochrechnung auf eine 10jährige Therapiedauer).

Um die Validität ihrer Ergebnisse zu erhärten, führten die Autoren mehrere Tests durch: 1. Die Studienheterogenität wurde überprüft. Diese erwies sich als nicht signifikant, wodurch die Aussage der Metaanalyse gestärkt wird. 2. Mittels Egger’s Test wurde nach einem möglichen Publication bias (zu vermutende nicht publizierte Studienergebnisse) gesucht. Auch dieser Test war im Ergebnis negativ. 3. Die Metaanalyse wurde nach Ausschluss der beiden Studien, in denen ausschließlich Diabetiker behandelt worden waren, wiederholt, weil Diabetes mellitus von manchen Autoren als KHK-äquivalent angesehen wird. Für die verbleibenden neun Studien zeigte sich dann ein relatives Letalitätsrisiko von 0,93 (CI: 0,86-1,00), ebenfalls (gerade) nicht signifikant.

Was bedeuten diese Ergebnisse nun für die Praxis? Sollten in der Primärprävention prinzipiell keine Statine mehr eingesetzt werden? Zunächst ist erstaunlich, dass eine 2009 publizierte Metaanalyse zu einem anderen Ergebnis kommt (2). Hier zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtletalität durch Statine (OR: 0,88; CI: 0,81-0,96). Betrachtet man das Ergebnis allerdings genauer, so stellt sich heraus, das auch hier die absolute Risikoreduktion sehr gering war (0,14% pro Jahr, entsprechend einer NNT von 714 pro Jahr oder 71 auf 10 Jahre hochgerechnet). Weiterhin zeigt sich, dass das Ausgangsrisiko in der 2009 publizierten Metaanalyse etwas höher war als in der hier vorgestellten neuen Metaanalyse (13,9% vs. 11,4%). Analysiert man, wodurch die unterschiedlichen Ergebnisse zustande gekommen sind, so fällt auf, dass es als Einschlusskriterium für die 2009 publizierte Metaanalyse genügte, dass > 80% der Teilnehmer keine kardiovaskuläre Erkrankung hatten. In der neuen Metaanalyse haben sich die Autoren die Mühe gemacht, Patienten mit manifester KHK sicher auszuschließen, teilweise durch Nachforderung von Originaldaten bei den Autoren der Studien (z.B. im Falle von WOSCOPS).

Der Vergleich der beiden Metaanalysen zeigt, wie bereits geringe Unterschiede bei der Selektion der Studien und in der Methodik der Datenextraktion zu statistisch unterschiedlichen Ergebnissen führen können. Beruhigend ist allerdings, dass die Ergebnisse sich eben nur statistisch unterscheiden. Die klinische Relevanz dieses statistischen Unterschieds ist hingegen marginal.

Die derzeitige Strategie, nämlich Statine in der Primärprävention nur Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (Ereignisrate > 20%/10 Jahre; vgl. 3) zu verschreiben, wird sich wohl nicht ändern. Wenn man sich die neue Metaanalyse genau ansieht, stellt man fest, dass das Letalitätsrisiko in allen eingeschlossenen Studien sehr gering war: in der Kontroll-Gruppe 1,14% und in der Statin-Gruppe 1,07% pro Jahr, also 11,4% und 10,7% auf zehn Jahre hochgerechnet. Der Titel der Metaanalyse (1) „Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention” ist daher inkorrekt. In diesem Risikobereich wurde auch bisher keine Statin-Therapie empfohlen. Die derzeitig gültigen Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses gehen davon aus, dass der Einsatz von Statinen in der Primärprävention erst ab einem 10-Jahres-Risiko von 20% sinnvoll wird. Übertragen auf die vorliegende Metaanalyse sinkt die NNT dann zumindest bei 10jähriger Behandlungsdauer unter 100. Es ist also nur mit einem marginalen Vorteil durch Statine in der Primärprävention zu rechnen, nimmt man Patienten mit erblichen Fettstoffwechselstörungen (z.B. Familiäre Hypercholesterinämie) aus, die in den großen Studien unzureichend abgebildet sind.

Fazit: Eine neue Metaanalyse zur kardiovaskulären Primärprävention stellt einen günstigen Einfluss von Statinen auf die Letalität bei niedrigem Risiko erneut in Frage. Abgesehen von Personen mit erblichen Fettstoffwechselstörungen, die in den großen Statin-Studien unzureichend abgebildet sind, muss in der Primärprävention nur mit einem marginalen Vorteil und einer sehr hohen Number needed to treat gerechnet werden. Eine günstige Beeinflussung der Gesamtletalität ist bei einem Ausgangsrisiko von < 15-20% kaum zu erwarten.

Literatur

1. Ray, K.K., et al.: Arch. Intern. Med. 2010, 170, 1024.
2. Brugts, J.J., et al.: BMJ 2009, 338, b2376.
3. AMB 2010, 44, 73.

Schlagworte zum Artikel:

AFCAPS-Studie, ALLHAT-Studie, Angina pectoris, ASCOT-Studie, ASPEN-Studie, CARDS-Studie, Cholesterinsynthese-Hemmer, CSE-Hemmer, Fluvastatin, Herzinfarkt, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Hypercholesterinämie, HYRIM-Studie, JUPITER-Studie, Koronare Herzkrankheit, Lipidsenker, Lovastatin, MEGA-Studie, Myokardinfarkt, Pravastatin, PREVEND IT-Studie, PROSPER-Studie, Rosuvastatin, Simvastatin, Statine, WOSCOPS-Studie,

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Antwort: >> Wir danken für Ihren kritischen, salopp formulierten Brief. Kleine Mitteilungen im ARZNEIMITTELBRIEF sind jedoch – von Ausnahmen abgesehen – keine „Witzveranstaltungen“, sondern ernstgemeinte, möglichst quantitativ begründete Beiträge, die dem praktisch tätigen Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen helfen sollen. Denn er muß ja versuchen, sein knappes Budget so einzusetzen, daß möglichst viel „Gesundheit“ wiederherstellt wird. Deshalb müssen ihm auch Zahlen an die Hand gegeben werden, mit deren Hilfe er den Wert einer Therapie abschätzen kann. Die NNT pro Jahr sind solche statistischen Maßzahlen (7). Sie sagen, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem der gewünschte Effekt erzielt wird. Natürlich müssen die NNT im Zusammenhang mit der Bedrohung durch die Erkrankung und die UAW bewertet werden. Für die meisten Medikamente gibt es solche NNT leider nicht; ihre Wirksamkeit ist daher nicht genau belegt. Bei anderen sind sie sehr hoch, d.h. die Wirksamkeit ist gering, bei anderen sind sie niedrig, d.h. ihre Wirksamkeit ist gut. Durch Vergleich der NNT kann man also abschätzen, welche Therapieziele mit welchem Aufwand und welchem Präparat erreicht werden können. Als Beispiel fügen wir eine Tabelle an mit Studienergebnissen zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall, zwei Erkrankungen, bei denen sich wegen der oft schweren körperlichen Auswirkungen quantitative Therapievergleiche besonders lohnen (Tab. 1).

PROSPER- und HPS-Studie haben wir eingehend besprochen. Sie zeigen, daß Herzinfarkte und Schlaganfälle quantifizierbar vermindert werden können. Etwa 120 Patienten müssen ein Jahr lang behandelt werden (s. Tab. 1). Das Leben dieser alten Menschen wird allerdings (nach PROSPER) dadurch nicht verlängert.

STOP-Hypertension ist eine alte, noch plazebokontrollierte Hypertonie-Studie, die gezeigt hat, daß sich die Blutdrucksenkung (hier mit Beta-Blockern und Diuretika um etwa 20 mmHg) auch in höherem Lebensalter lohnt. Der Effekt ist deutlich größer als der der Statine (s.o.). Auch die HOPE-Studie haben wir eingehend referiert. Hier wurden Patienten mit leichter Hypertonie (erstaunlicherweise) plazebokontrolliert mit ACE-Hemmern behandelt. Der Effekt, den man bei diesen Patienten erreichen kann, ist entsprechend gering.

Die ALLHAT-Studie vergleicht nun nicht Verum mit Plazebo, sondern Verum mit einer andern Therapie und zwar Chlortalidon (Hygroton) mit Lisinopril (Acerbon u.a.). Es ergibt sich: selbst wenn man tausend Patienten mit Lisinopril behandelt, findet sich durch die „moderne“ Behandlung mit diesem ACE-Hemmer kein Vorteil gegenüber Chlortalidon, weder im Hinblick auf die Lebenserwartung noch was die Zahl der Herzinfarkte angeht.

ALLHAT-LLT ist die erste große Statin-Studie, die keinen Effekt gezeigt hat. Sie steht mit ihrer Aussage im Gegensatz zu HPS und PROSPER. Diesen Befund wird der Arzt in das Mosaik der Fakten einbauen müssen, das er seinen therapeutischen Entscheidungen zu Grunde legt. Er wird z.B. zu berücksichtigen haben, daß 30% der „unbehandelten“ Patienten in der ALLHAT-LLT-Studie Statine eingenommen haben.

Der quantitative Vergleich von Therapieeffekten ist eine sehr wichtige Voraussetzung für eine verantwortliche Therapie. Sind die NNT zu hoch, kann man mit den zur Verfügung stehenden finanziellen Mitteln die entsprechenden Ziele möglicherweise nicht erreichen. Das ist nicht witzig, sondern traurig. Es ist die Pharmako-Ökonomie, die in einem blinden Fleck unserer Gesellschaft liegt, sonst würden doch nicht so viele Medikamente verordnet, bei denen die NNT unendlich groß ist, d.h., die keinen Nutzen erwarten lassen (8). Würde auf solche „Medikamente“ verzichtet, hätten wir auch Geld für Medikamente gegen bedrohliche Erkrankungen, selbst wenn ihre NNT nur im „dreistelligen Bereich“ liegt.<<

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.
2. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
3. STOP-Hypertension (= Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Clin. Exp. Hypertens. 1993, 15, 925; s.a. AMB 1994, 28, 81 und 2000, 34, 29.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
6. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
7. AMB 2002, 36, 71c.
8. AMB 2003, 37, 1.

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In die Studie wurden 33357 Hypertoniker eingeschlossen, die älter als 54 Jahre waren und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor hatten (anamnestisch Myokardinfarkt oder Schlaganfall, linksventrikuläre Hypertrophie im EKG oder echokardiographisch, Diabetes mellitus Typ 2, Zigarettenrauchen, HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl oder dokumentierte atherosklerotische Erkrankung).

Nach Randomisierung wurden 15255 Patienten mit Chlortalidon (Hygroton; 12,5-25 mg/d), 9048 Patienten mit Amlodipin (Norvasc; 2,5-10 mg/d) und 9054 Patienten mit Lisinopril (Acerbon u.a.; 10-40 mg/d) behandelt. Konnte der Blutdruck damit nicht normalisiert werden, durfte Reserpin, Atenolol, Clonidin oder Hydralazin hinzugegeben werden. Ausgeschlossen waren Patienten, die wegen Symptomen einer Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden oder solche mit einer Auswurffraktion unter 35%.

Primäre Endpunkte waren tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt, sekundäre waren Gesamtletalität, Schlaganfall, alle kardiovaskulären Ereignisse kombiniert, stationäre Behandlung wegen Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK). Die Basischarakteristika in den drei Gruppen waren praktisch gleich. 30% der Patienten waren Schwarze.

Der systolische Druck zu Beginn war 146 mmHg, die mittlere Beobachtungsdauer 4,9 Jahre. Die Blutdruckwerte sanken auf 134 mmHg in der Chlortalidon-Gruppe, auf 135 mmHg in der Amlodipin-Gruppe und auf 136 mmHg in der Lisinopril-Gruppe (vgl. Tab. 1). Den Zielblutdruck von < 140/90 mmHg erreichten 68%, 66% bzw. 61% der Patienten. Beim primären Endpunkt, tödlicher und nicht-tödlicher Herzinfarkt, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Signifikante Unterschiede ergaben sich jedoch bei den sekundären Endpunkten. So traten Schlaganfälle, Herzinsuffizienz und Angina pectoris in der Lisinopril-Gruppe signifikant häufiger auf, und in der Amlodipin-Gruppe gab es deutlich mehr Herzinsuffizienz als unter Chlortalidon (Tab. 1).

Damit haben sich die Annahmen bei Planung der Studie nicht erfüllt. Man war von einer geringeren Häufigkeit der Koronaren Herzkrankheit ausgegangen und von einer deutlicheren Abnahme unter der Therapie, speziell unter den „modernen“ Antihypertensiva.

Chlortalidon hatte stärkere Stoffwechselwirkungen. Man fand häufiger Hypokaliämie, Anstieg der Blutzucker- und geringeren Abfall der Cholesterinwerte. Das wirkte sich aber auf die Endpunkte offenbar nicht aus. Hypertonie ist eben der wichtigere Risikofaktor. Antihypertensive Zusatztherapie war unter Chlortalidon häufiger nötig. Es ist erstaunlich und bedauerlich, daß die Blutdruckwerte am Ende der Beobachtungsphase in den Gruppen nicht gleich, sondern unter Lisinopril 2 mmHg höher waren als unter Chlortalidon. Damit entsteht der Verdacht, daß das schlechtere Abschneiden des ACE-Hemmers (signifikant mehr Herzinsuffizienz, Schlaganfälle und Angina pectoris) auf den etwas höheren Blutdruck in dieser Behandlungsgruppe zurückzuführen ist. Wenn man allerdings in früheren Hypertonie-Studien nachsieht, wie viele Endpunkte pro mmHg Blutdrucksenkung verhindert worden sind, stellt man fest, daß es auch bei gleich stark gesenkten Blutdruckwerten unter der Therapie nicht zu einer Überlegenheit von Lisinopril gekommen wäre.

Von interessierten Seiten werden erwartungsgemäß nun die Grenzen der ALLHAT-Studie herausgestellt. Es wird darauf hingewiesen, daß es ähnliche Untersuchungen für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten noch gar nicht gibt und daß ACE-Hemmer bei Schwarzen (30% bei ALLHAT) schlechter wirken (6). Das sind durchsichtige Ablenkungen von der wesentlichen Botschaft dieser historischen Studie.

Fazit: Diuretika sind nach wie vor Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Ärzte, die eine medizinisch und wirtschaftlich rationale Medizin betreiben wollen, können ihr Budget schonen und trotzdem gleichviele Komplikationen der Hypertonie verhindern, wenn sie in Zukunft häufiger zuerst Diuretika und weniger „moderne“ Antihypertensiva verordnen.

Literatur

1. Sixth Report of the Joint National Committee. NIH Publication No. 98-4080. Nov. 1997.
2. Brown, M.J., et al. (INSIGHT = INternational Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment): Lancet 2000, 356, 366; s.a. AMB 2000, 34, 84.
3. Hansson, L., et al. (NORDIL = NORdic DILtiazem): Lancet 2000, 356, 359; s.a. AMB 2000, 34, 84.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981.
6. Düsing, R., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003, 128, 214.

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Etwa 9000 Patienten wurden dem Doxazosin-Arm zugelost und erhielten den Alpha-Blocker in einer Dosierung von 2, 4 oder 8 mg/d. Der Zielblutdruck sollte unter 140/90 mmHg liegen. Wenn die Monotherapie hierfür nicht ausreichend war, wurde mit zuvor definierten Kombinationspartnern (Atenolol, Reserpin, Clonidin, Hydralazin) eine eskalierende Kombinationsbehandlung durchgeführt.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,3 Jahren wurde der Doxazosin-Arm abgebrochen, weil im Vergleich zur Diuretika-Gruppe vermehrt sekundäre Endpunkte eingetreten waren. Dabei handelte es sich vor allem um die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (8,1% vs. 4,4%; Relatives Risiko = RR: 2,04). Aber auch Schlaganfälle (RR: 1,19), Angina pectoris (RR: 1,16) und notwendige koronare Revaskularisationen (RR: 1,15) waren signifikant häufiger. Insgesamt war das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, um 25% erhöht. Diese Beobachtung war konstant in allen untersuchten Subgruppen (Alter über oder unter 65 Jahre, farbige oder weiße Patienten, Diabetiker oder Nicht-Diabetiker). Der primäre Endpunkt Tod blieb unbeeinflußt (RR: 1,03). Da die demographischen und klinischen Parameter in beiden Gruppen gleich waren, wird nun angenommen, daß das häufigere Auftreten von Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Ereignissen bei hypertensiven Patienten mit der Substanz Doxazosin in ursächlichem Zusammenhang steht.

Zudem ist erwähnenswert, daß die Blutdruckeinstellung mit Doxazosin etwas ungünstiger war. So wurde der mittlere systolische Blutdruck nach 3 Jahren um 2 mmHg höher gemessen als in der Referenzgruppe mit Chlortalidon (138/78 mmHg vs. 136/78 mmHg). Die Senkung des Blutdrucks unter den Zielwert gelang zudem bei 58% der Patienten nur mit der höchst möglichen Doxazosin-Dosis (8 mg/d) und bei 44% auch nur mit einem oder zwei weiteren Kombinationspartnern (29% Atenolol, 5% Reserpin, 14% Clonidin, 10% Hydralazin). Die korrespondierenden Daten für Chlortalidon waren: Maximaldosis (25 mg/d) bei 53% und Kombinationstherapie bei 37% erforderlich.

Fazit: Doxazosin ist als Erst-Stufen-Antihypertensivum nicht effektiver, tendenziell sogar etwas schwächer wirksam als die Standardtherapie mit einem Thiazid-Diuretikum. Zudem führt Doxazosin offenbar häufiger zur Herzinsuffizienz oder verhindert nicht im selben Maße wie ein Chlortalidon die Entwicklung einer Herzinsuffizienz oder anderer kardiovaskulärer Ereignisse. Ob die etwas stärkere systolische Blutdrucksenkung um 2 mmHg durch Chlortalidon in der ALLHAT-Studie alleine diesen Unterschied erklärt, ist mehr als fraglich. Vermutlich spielen auch hämodynamische und neurohumorale Veränderungen eine Rolle.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 1999. Springer Berlin, Heidelberg 2000.
2. ALLHAT Trialists (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2000, 283, 1967.

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In diesem Zusammenhang sind erste Ergebnisse der kürzlich publizierten ABCD-Studie einer renommierten Arbeitsgruppe aus Denver, Colorado, zur Wirksamkeit bzw. zu Nebenwirkungen des langwirksamen Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Nisoldipin (Baymycard) bzw. zum ACE-Hemmer Enalapril (Xanef u.v.a.) von Interesse (5). Die Studie wurde konzipiert, um die primäre Hypothese zu testen, ob eine intensive bzw. moderate Bludrucksenkung bei Typ-Il-Diabetikern mit und ohne Hypertonie die typischen Komplikationen (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und „koronare Ereignisse“) verhindern bzw. ihre Progression verlangsamen kann. Die sekundäre Hypothese war, ob bei hypertensiven Diabetikern (diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) Nisoldipin bei gleicher blutdrucksenkender Wirkung wie Enalapril auch gleich protektiv wirksam ist im Hinblick auf die Diabeteskomplikationen.

Tab. 1 gibt die wichtigsten Charakteristika der Patienten zu Studienbeginn wieder. Darüber hinaus hatten 18 bzw. 19 der jeweils 235 hypertensiven Patienten in der Nisoldipin- bzw. Enalapril-Gruppe eine diabetische Nephropathie mit Albuminune (Kreatinin-Clearance 88,4 vs. 82,7 mI/Min.), 61 bzw. 60 eine Retinopathie und 45 bzw. 44 eine Neuropathie. Auch die Zahl der Raucher sowie der „Packungsjahre“ waren in beiden Gruppen gleich. Im Laufe der 5jährigen Beobachtungszeit kam es bei völlig gleicher (moderater wie intensiver) Blutdrucksenkung in der Enalapril-Gruppe zu 5, in der Nisoldipin-Gruppe zu 10 tödlichen kardialen Ereignissen; auch Myokardinfarkte (tödliche und nichttödliche) waren unter Nisoldipin deutlich häufiger als unter Enalapril (Tab. 1; p < 0,001). Die Autoren haben zudem verschiedene Variable, welche die Ergebnisse möglicherweise hätten verfälschen können (z.B. Ausmaß bzw. Risiko einer bereits vorher bestehenden koronaren Herzkrankheit, Gründe für das Absetzen der Studienmedikation u.a.) statistisch untersucht. Die Ergebnisse waren auch nach dieser Analyse valide, ja es zeigte sich, daß die Patienten der Enalapril-Gruppe zu Studienbeginn potentiell eher stärker kardial gefährdet waren. Die Therapie mi tNisoldipin bei hypertensiven Diabetikern wurde auf Empfehlung des Data and Safety Monitoring Committee abgebrochen; die Studienarme mit normotensiven Diabetikern werden weitergeführt. In einem begleitenden Editorial (6) diskutiert J.F. Cutler nochmals die Unsicherheiten in der Beurteilung der bisherigen Befunde zu den Kalziumantagonisten, speziell die möglichen kardialen Risiken der kurzwirksamen Dihydropyridine („Uncertainty continues“). Er weist darauf hin, daß das Design der verschiedenen Studien zu unterschiedlich ist und daß auch in der hier besprochenen Studie von R.O. Estacio et al. in der Enalapril-Gruppe etwas mehr Patienten zusätzliche Antihypertensiva, speziell Betablocker, erhielten (119 vs. 93 bzw. 99 vs. 89). Die letzteren Patienten könnten von den Betablockern profitiert haben, da diese eine möglicherweise gefährliche Reflextachykardie bremsen. Die laufende ALLHAT-Studie (7) mit 40000 Patienten (davon ein Drittel Diabetiker), in der Amlodipin, Lisinopril, Doxazosin und Chlortalidon verglichen werden, wird sicher einige Fragen klären. Fazit: Unter der antihypertensiven Therapie mit dem Kalziumantagonisten Nisoldipin ist das Risiko für Myokardinfarkte bei Typ-ll-Diabetikern höher als unter Enalapril. KaIziumantagonisten sind nicht erste Wahl bei initialer antihypertensiver Monotherapie, besonders bei Diabetikern. Nach wie vor haben – solange nicht große, vergleichende, klinische Studien mit Kalziumantagonisten und ACE-Hemmern andere Ergebnisse bringen – die Empfehlungen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Gewicht, eine antihypertensive Therapie generell mit einem Diuretikum oder einem Betarezeptoren-Blocker (oder beiden) zu beginnen (8). Bei Diabetikern ist wegen der nachgewiesenen renoprotektiven Wirkung die frühzeitige Gabe eines ACE-Hemmers zu empfehlen (9).

Literatur

1. Psaty, B.M., et al.: JAMA 1995, 274, 620.
2. Furberg, C.D., et al.: Circulation 1995, 92, 1326.
3. Borhani, N.O., et al. (MIDAS = Multicenter Israpidine Diuretic Atherosclerosis Study): JAMA 1996, 276, 785.
4. AMB 1995, 29, 84.
5. Estacio, R.O., et al. (ABCD = Appropiate Blood Pressure Control in Diabetes Trial): N. EngI. J. Med. 1998, 338, 645.
6. Cutler; J.A.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 679.
7. Davis, B. R., et al. (ALLHAT = Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack Trial): Am J. Hypertens. 1996, 9, 342.
8. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 2413.
9. Maschio, G., et al. (AIPRI = Angiotensin converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency): N. EngI. Med. 1996, 334, 939.

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