Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien nehmen zu – die Rolle der Umwelt

Zusammenfassung: Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika in der Medizin und in der Massentierhaltung hat besonders bei Gram-negativen Bakterien zu komplexen Resistenzen geführt, die sich rasch verbreiten. Hierbei spielt der Austausch mobiler, Resistenzinformationen tragender Gene von Bakterium zu Bakterium (horizontaler Austausch) eine entscheidende Rolle. Diese spezielle Form der Resistenzentwicklung findet in unserer Umwelt zunehmend dort statt, wo Bakterien aus medizinischen Einrichtungen und aus der Massentierhaltung zusammentreffen, z.B. in Kläranlagen und Gewässern. Insbesondere die ESBL (Extended-spectrum beta-lactamases)- und die Carbapenem-Resistenzen sind auf diesem Weg entstanden. Infektionen mit diesen Erregern nehmen zu und sind zum Teil schwer zu behandeln. Immer wieder neue (und teurere) Antibiotika zu entwickeln, wird diese Probleme letztlich nicht verringern. Es muss auch Einfluss auf die ökologische Gesamtsituation genommen werden.

Bakterielle Resistenzen gegenüber Antibiotika haben bei Patienten mit schweren Infektionen zu einem Anstieg der Letalität geführt (1). Solche Infektionen wurden vom „World Economic Forum (WEF)” als eines der größten Gesundheitsrisiken der Zukunft eingestuft (2, 3). Resistenzen sind das Ergebnis komplexer biologischer Vorgänge mit vielen äußeren Einflüssen. So können Resistenzen durch De-novo-Mutationen unter dem Selektionsdruck von Antibiotika entstehen, andererseits können Bakterien mobile Gene (Mobilome, u.a. Plasmide) untereinander austauschen und damit Resistenzen gegen Antibiotika weitergeben. Solche Resistenzgene sind im Laufe der Zeit in Bakterien unserer Umwelt entstanden.

Das Reservoir Antibiotika-resistenter Gram-negativer Keime in unserer Umwelt entsteht teils spontan, viel häufiger aber durch Kontamination aus der landwirtschaftlichen Tierhaltung und durch den Eintrag von humanen Fäkalien und Abwässern aus Krankenhäusern. Die resistenten Erreger stammen also ganz überwiegend aus dem Darm von Mensch und Tier, wobei die Gefahr dramatisch steigt, dass Bakterien infolge der Antibiotikatherapie bei Mensch und Tier resistent werden. Auf diese Weise werden Wasser, Nahrungsmittel und Umwelt mit Erregern, aber auch mit Antibiotika kontaminiert. Dies ist für die multi-resistenten Gram-negativen Bakterien auch ein wichtiger Weg der Ausbreitung. Deshalb sind Kontrolle und Eindämmung der Ausbreitungswege klinisch von Bedeutung. Multiresistente Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa haben in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen und die bisher erfolgreiche Therapie von Erkrankungen durch diese Keime stark beeinträchtigt (4). Die Entwicklung neuer Antibiotika ist zwar dringend nötig, aber dieser Weg allein – d.h. ohne auch Einfluss auf die ökologische Gesamtsituation zu nehmen – erscheint unzureichend, um die Situation zu verbessern.

Die Einführung halbsynthetischer Penicilline (z.B. Ampicillin, Carbenicillin) in den 1960ern und die Kombination von Penicillinen mit Beta-Laktamase-Inhibitoren (z.B. Amoxicillin plus Clavulansäure) verbesserte die Therapie von Infektionen mit Enterobacteriaceae. Allerdings entwickelten sich in den folgenden zehn Jahren zunehmend Plasmid-kodierte resistente Beta-Laktamasen, weshalb vermehrt Aminoglykoside (z.B. Gentamicin, Amikacin) und Drittgeneration-Cefalosporine (z.B. Cefotaxim, Ceftazidim) sowie Chinolone (z.B. Ciprofloxacin) eingesetzt wurden. Aber auch gegen diese Medikamente entwickelten die Bakterien Resistenzen. In den späten 1970ern traten vermehrt Plasmid-kodierte Resistenzen gegen Aminoglykoside auf. Das Aufkommen von Resistenzen gegen mehrere Beta-Laktamasen (Extended-spectrum beta-lactamases = ESBL) am Anfang dieses Jahrtausends war eine alarmierende Entwicklung (4). Die ESBL-Bakterienstämme werden in der Regel horizontal, d.h. von Bakterium zu Bakterium, verbreitet. Einige sind aus Mutationen der bereits bekannten Beta-Laktamase-Resistenzen entstanden, andere Resistenzen, besonders die gegen Cefotaxim (CTX-M), wurden durch Umweltbakterien (Kluyvera spp.) übertragen (5).

Seit 2004 haben Infektionen mit ESBL- bzw. CTX-M-Bakterien deutlich zugenommen (4, 6): ESBL-Bakterien in Europa von < 10% in den Jahren 2004-2006 auf 11,6% bei Escherichia coli und auf 17,6% bei Klebsiella ssp. im Jahr 2008 (7). Innerhalb der CTX-M-Bakterien wurden vier wichtige genetische Gruppen (Gruppen 1, 2, 8 und 9) identifiziert, wobei die Resistenz von verschiedenen Kluyvera spp. übertragen wurde (5). Die genetischen Gruppen können bestimmten geographischen Regionen zugeordnet werden. So ist z.B. CTX-M-14 (aus der Genogruppe 9) in China weit verbreitet (7). CTX-M-15 (aus der Genogruppe 1) ist der häufigste Vertreter und hat endemische Ausmaße in Asien, Südeuropa und Südamerika erreicht (8, 9).

Bei der Ausbreitung dieser resistenten Erreger scheinen fäkale Kontaminationen eine wichtige Rolle zu spielen. Das könnte die schnellere Verbreitung in Ländern mit schlechter Hygiene (z.B. Indien und China) erklären. Wie häufig die Menschen dort diese Erreger bereits tragen, ist nicht gut untersucht, aber erste Daten ergaben bei Indern 22% und bei älteren Chinesen 7% (10, 11).

Die Ausbreitung der oben genannten resistenten Bakterien hatte zur Folge, dass zunehmend Reserveantibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme (z.B. Imipenem, Meropenem) eingesetzt wurden. Dies wiederum führte zu einem Anstieg Carbapenem-resistenter Erreger (meist bei Klebsiellen ssp.), besonders in Griechenland, Indien und China. Eines dieser Resistenzgene aus Indien wurde NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase-1) genannt und gelangte mit dem Medizintourismus nach Europa, wo es durch Abwässer verbreitet wurde (12, 13). Eine andere Carbapenem-Resistenz (KPC-2) hat sich in den USA, Israel und Südamerika ausgebreitet (4). Inzwischen geschieht dies aber bereits weltweit. Dabei spielt der Austausch von Plasmiden durch Konjugation Gram-negativer Bakterien eine große Rolle. Er wird stark gefördert durch Stressfaktoren, wie z.B. Antibiotika oder Schadstoffe in der bakteriellen Umwelt. Auf diese Weise können Antibiotika-Resistenzen nicht nur innerhalb einer Bakterienspezies, sondern auch von einer Spezies an eine andere weitergegeben werden.

Mit jedem Gebrauch von Antibiotika, sei es beim Menschen oder beim Tier, gelangen diese und ihre Abbauprodukte über Abwasser in unsere Umwelt und zum Teil auch wieder in die Nahrungsketten von Mensch und Tier. Zudem treffen durch den Menschen manipulierte Bakterien mit den in der Umwelt heimischen Bakterien zusammen, die zum Teil selbst antibiotisch wirkende Substanzen produzieren. Dabei entstehen ideale selektierende ökologische Verhältnisse zu Austausch und Neubildung von Resistenzen (14). Antibiotika-Resistenzgene und Resistenzgen-tragende Bakterien können auf mehreren Wegen in den Menschen gelangen:

• über landwirtschaftliche Produkte von Feldern, die mit Fäkalien gedüngt und/oder mit Abwasser in Kontakt waren (4),
• durch Verzehr von Nutztieren (5), die Antibiotika erhalten haben,
• durch Verzehr von Fischen (8, 15), die diese Bakterien und Gene über Abwasser aufgenommen haben,
• über Trinkwasser, das aus kontaminiertem Grundwasser gewonnen wurde, und
• durch kontaminiertes Küstenwasser, das in zunehmendem Maße zur Aquakultur benutzt wird (vgl. Tab. 1).

Fische sind bisher kaum auf den Gehalt von Antibiotika untersucht worden, aber Tetrazyklin wurde gefunden (Tab. 1; 15). Es ist zu erwarten, dass weitere Antibiotika nachgewiesen werden, vor allem in Gewässern. Eine Anreicherung von Antibiotika am Ende der Nahrungskette (wie z.B. beim Thunfisch) ist zu erwarten.

Bisher wurde den Auswirkungen von Antibiotika in unseren Abwässern kaum Beachtung geschenkt (16). Viele Antibiotika sind nicht leicht abbaubar, andere – z.B. manche synthetische – können über einen längeren Zeitraum in hohen Konzentrationen in der Umwelt nachgewiesen werden (17). In einem Fluss in Indien, der auch die Abwässer von Antibiotikafabriken aufnimmt, wurden 2-5 mg/l Ciprofloxacin gefunden (18). Aber auch andere Antibiotika wurden in Flüssen entdeckt, z.B. Ofloxacin oder Trimethoprim. Auch im Schlamm bereits behandelter Abwässer konnten in Deutschland Plasmide mit Beta-Laktam- und Aminoglykosid-Resistenz-Informationen nachgewiesen werden (19). Dieser Schlamm wird als Endprodukt der Abwasserreinigung wieder auf die Felder gebracht und darin enthaltene resistente Bakterien können über die Feldfrüchte in die Nahrungskette gelangen. Durch die herkömmliche Abwasseraufarbeitung werden resistente Erreger und auch Resistenzgene nicht eliminiert.

In Großbritannien wurden in den Jahren 2006-2011 jährlich 350-400 Tonnen Antibiotika in der Tierzucht und -haltung verbraucht (23). Es wird geschätzt, dass davon jährlich 70 Mio. Tonnen über Abwässer wieder auf die Felder gelangen (20). Resistente Erreger werden immer wieder aus den Fäkalien von Nutztieren isoliert, wie z.B. CTX-M-2 von Kälbern in Japan (21), ESBL bei Hühnchen und Schweinen in Spanien (22). Auch bei Wildtieren konnten verschiedene resistente Erreger nachgewiesen werden, und besonders Vögel könnten zu einer weiten Verbreitung beitragen (vgl. Tab. 2; 23).

Möglichkeiten, die Entstehung und Verbreitung resistenter Bakterien bzw. von Resistenzgenen zu vermindern, gibt es an mehreren Stellen: im Bereich der Medizin, der Veterinärmedizin, der Landwirtschaft und der Abwasserentsorgung (s. Tab. 3). In Industrieländern wird die Aufmerksamkeit darauf gelenkt, Antibiotika zurückhaltender bzw. indikationsgerechter zu verschreiben. Diese Maßnahmen haben teilweise zu einem Rückgang der Antibiotikaverschreibungen geführt (24). Dennoch gibt es weiterhin einen inadäquat hohen Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin (25). Dies liegt zum Teil daran, dass solche Verschreibungen von Patienten eingefordert werden (26), aber auch daran, dass durch Werbung für neue Antibiotika Druck auf Ärzte und Patienten ausgeübt wird (27, 28). In einigen Ländern kommt hinzu, dass einige Antibiotika frei verkäuflich sind, und somit keinerlei medizinische Kontrolle besteht. Der leichte Zugang über das Internet hat den Verbrauch weiter gesteigert (für Details s. 23).

Literatur

1. Paul, M., etal.: Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4851.
2. Howell,L.: World Economic Forum, 2013. 
3. Spielberg, B., etal.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 299.
4. Hawkey, P.M.,und Jones, A.M.: J. Antimicrob. Chemother. 2009, 64 Suppl. 1, i3.
5. Humeniuk, C.,et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3045.
6. AMB 2007, 41,57.
7. Hawser, S.P.,et al. (SMART = Study for Monitoring Antimicrobial ResistanceTrends): Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010, 30, 173.
8. Hawkey, P.M.,et al.: Clin. Microbiol. Infect. 2008, 14 Suppl. 1, 159.
9. Cantón, R.,und Coque, T.M.: Curr. Opin. Microbiol. 2006, 9, 466.
10. Muzaheed,D.Y., et al.: Ind. J. Med. Res. 2009, 129, 599.
11. Tian, S.F.,et al.: Can. J. Microbiol. 2008, 54, 781.
12. Walsh, T.R.,et al.: Lancet Infect. Dis. 2011, 11, 355.
13. AMB 2010, 44,76b.
14. van Elsas,J.D., und Bailey, M.J.: FEMS Microbiol. Ecol. 2002, 42, 187.
15. Ramirez,A.J., et al.: Environ. Toxicol. Chem. 2009, 28, 2587.
16. Kümmerer,K.: Chemosphere 2009, 75, 417.
17. Jjemba, P.K.,und Robertson, B.K.: Ecohealth 2005, 2, 171.
18. Fick, J., etal.: Eviron. Toxicol. Chem. 2009, 28, 2522.
19. Trennstedt,T., et al.: Plasmid 2005, 53, 218.
20. Hutchinson,M.L., et al.: Appl. Environ. Microbiol. 2004, 70, 5111.
21. Shiraki, Y.,et al.: Emerg. Infect. Dis. 2004, 10, 69.
22. Briñas, L.,et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 2056.
23. Wellington,E.M.H., et al.: Lancet Infect. Dis. 2013, 13, 155.
24. Goossens, H.,et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006, 62, 373.
25. Altiner, A.,et al.: J. Antimicrob. Chemother. 2010, 65, 1521.
26. Faber, M. S.,et al.:
27. Ferech, M.,et al.: J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 401.
28. Goossens, H.,et al.: Lancet 2005, 365, 579.

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Abwasser, Aminoglykoside, Antibiotika, Bakterien, Carbapenem, Carbapeneme, Chinolone, E. coli, Enterobacteriaceae, ESBL, Fäkalien, Gyrasehemmer, Imipenem, Infektionen, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera, Landwirtschaft, Massentierhaltung, Meropenem, Pseudomonas aeruginosa, Umwelt, Viehzucht, Vögel,

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Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien

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Projektplanung: Die Wirtschaftlichkeit der Arzneimitteltherapie ist angesichts eines Kostenanteils von ca. 5% am Gesamtbudget eines Krankenhauses von erheblicher Bedeutung. Das Arzneimittelbudget ist jedoch ständig unter Druck, denn neue, teure Arzneimittel, steigender Arzneimittelbedarf je Pflegetag durch verkürzte Liegezeiten und zunehmende Möglichkeiten im Bereich der Intensivmedizin steigern die Ausgaben für Arzneimittel. In den achtziger Jahren hat man sich mit einer Gegenfinanzierung der kontinuierlichen Kostensteigerung bei den Arzneimitteln zufriedengegeben. Seit der Deckelung des Krankenhausbudgets müssen andere Finanzierungswege gefunden werden. Im folgenden soll zeigt werden, wie der Krankenhausapotheker in interdisziplinärer Zusammenarbeit und durch ökonomische Optimierung der Pharmakotherapie die Kostensteigerungen teilweise kompensieren kann.

Mit Unterstützung des Bayerischen Staatsministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst initiierte die Apotheke des Krankenhauses rechts der Isar der Technischen Universität München Ende 1995 das Modellprojekt ”Pharmakoökonomische Beratung der Ärzte durch einen Apotheker auf Station”. Ziel des Projekts war es, durch die Verwendung therapeutisch gleichwertiger, aber kostengünstigerer Arzneimittel finanzielle Reserven im Krankenhaus zu schaffen. Dies sollte mit Beratung und Information der Ärzte durch den Apotheker erreicht werden. Einzelprojekte reichten von organisatorischen Verbesserungen in der Stationsversorgung (z.B. Warentransfer zwischen den Stationen bei Sonderanforderungen, Überprüfung der Ausschöpfung von Sonderentgelten für Blutprodukte, Optimierung der Stationsvorräte) bis zu therapeutischen Interventionen (Therapiestandards, die durch die Arzneimittelkommission des Krankenhauses festgelegt wurden). Zu einem besonderen Schwerpunkt wurde bald die Überarbeitung und Straffung des bis dahin vorhandenen Antibiotikaangebots, die hier im Rückblick auf fünf Jahre exemplarisch vorgestellt wird. Eine auf drei Jahre befristete Apothekerstelle konnte sich durch die resultierenden Kosteneinsparungen selbst finanzieren.

In der Planungsphase sammelte der Apotheker verschiedene Themen für mögliche Einzelprojekte im interdisziplinären Kontakt mit Ärzten/innen, Pflegepersonal, Mikrobiologen, Kollegen anderer Krankenhäuser sowie aus der Literatur. In Abhängigkeit von der kurz-, mittel- oder langfristigen Umsetzbarkeit und des ökonomischen Potentials wurden diese Einzelprojekte in einer Prioritätenliste des Gesamtprojekts ”Pharmakoökonomie” geordnet. In der Vorbereitungsphase wurden Konzepte zu den Projekten erarbeitet, mit den betroffenen Entscheidungsträgern auf Basis von Literaturdaten diskutiert und außerdem in der Arzneimittelkommission vorgestellt. Hier wurden auch die notwendigen Beschlüsse zur Umsetzung gefaßt.

Realisierung des Projekts: Alle Teilprojekte mit ihren Zielen und Maßnahmen aus dem Bereich Antibiotika sind in Tab. 1 aufgeführt: Acylureidopenicilline, Chinolone, Cefalosporine. Die Entwicklung der Antibiotikakosten wird in den Abb. 1-4 gezeigt (s.a. 3). Bei der Durchführung war vor allem die Zusammenarbeit mit den Ärzten des Instituts für Mikrobiologie von wesentlicher Bedeutung, denn erst die Verknüpfung der mikrobiologischen Untersuchungsergebnisse mit den auf die jeweiligen Patienten bezogenen Sonderanforderungen ermöglichten eine individuelle Beratung der behandelnden Ärzte.

Acylureidopenicilline: Die Arzneimittelliste des Klinikums r.d. Isar enthielt zu Projektbeginn Piperacillin und Mezlocillin als Acylureidopenicilline. Der Literatur ist eine bessere Wirksamkeit von Piperacillin gegenüber Pseudomonas aeruginosa zu entnehmen. Für das übrige Spektrum ist Mezlocillin ebenso wirksam, bei den Enterokokken dem Piperacillin sogar überlegen (4). Piperacillin ist dosisgleich und in der Handhabung mit Mezlocillin identisch, so daß ein Vergleich der Kosten zulässig ist. Der Einkaufspreis für Piperacillin lag zu Projektbeginn ca. 50% über dem für Mezlocillin. Vor allem auf den Normalstationen schien es realistisch, Piperacillin nur bei mikrobiologisch nachgewiesenen oder bei begründetem Verdacht auf Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen anzuwenden. Deshalb strich die Arzneimittelkommission Piperacillin aus der Arzneimittelliste und beauftragte die Apotheke, alle Sonderanforderungen für Piperacillin in Zusammenarbeit mit den Ärzten der Mikrobiologie zu prüfen. An Hand der mikrobiologischen Befunde wurde in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt der mögliche Austausch durch Mezlocillin diskutiert. Bis 1997 konnte so der Anteil von Mezlocillin auf über 60% angehoben werden (Abb. 1). Allein dieses Teilprojekt sparte im ersten Jahr 180000 DM und im zweiten Jahr 280000 DM ein, wodurch die Kosten der Apothekerstelle bereits mehr als kompensiert wurden. 1997 zeigte die mikrobiologische Statistik des Klinikums r.d. Isar einen deutlichen Anstieg der Carbapenem-Resistenz bei Erstisolaten von Pseudomonas aeruginosa. Deshalb beschloß die Arzneimittelkommission, die initiale kalkulierte Antibiotika-Therapie auf den Intensivstationen nicht mehr mit dem Carbapenem Imipenem, sondern mit einer Kombination von Piperacillin und einem Betalaktamase-Inhibitor durchzuführen. Dies erklärt den Anstieg der Therapietage mit Piperacillin ab 1998, der auf Kosten der Therapie mit Imipenem geht (Abb. 1). Durch die intensive Beratung der behandelnden Ärzte in Zusammenarbeit mit der Mikrobiologie konnte der Anteil von Mezlocillin auch im Jahr 2000 bei etwa 50% gehalten werden.

Orale Therapie mit Chinolonen: Die Chinolone Ofloxacin und Ciprofloxacin sind Antibiotika, die enteral sehr gut resorbiert werden und Serumwerte erreichen, die mit denen nach parenteraler Gabe vergleichbar sind. Parenterale Zubereitungen sind jedoch – je nach Dosis – um 15-18mal teurer. Die parenterale Therapie verursacht auch zusätzliche Kosten durch den höheren Pflege- und Materialaufwand einer Infusion. Daher beschloß die Arzneimittelkommission, die parenteralen Zubereitungen der Chinolone nur noch bei Kontraindikation für eine orale Applikation (z.B. starke Diarrhö, Resorptionsstörungen, strikte Nahrungskarenz, unsichere Compliance) einzusetzen und aus der Arzneimittelliste zu streichen. Die Apotheke klärte bei Sonderanforderungen für parenterale Chinolone die Kontraindikationen für eine orale Therapie mit dem behandelnden Arzt ab. Durch kontinuierliche Beratung und Information durch den Apotheker konnte der Anteil der parenteralen Chinolone dauerhaft um ca. 50% gesenkt werden (Abb. 2). Auch wenn die Steigerung des Anteils der oralen Chinolone von 80% auf 90% nur gering erscheint, steckt dahinter doch eine enorme Reduktion der Kosten: 1999 gab es insgesamt ca. 15500 Therapietage mit Chinolonen im Klinikum r.d. Isar. Bei einer durchschnittlichen Differenz der Arzneimittelkosten zwischen oraler und parenteraler Chinolon-Applikation von etwa 100 DM/d führen 10% Unterschied (= 1500 Therapietage) zu einem Rückgang der Arzneimittelkosten um 150000 DM/Jahr. Zusätzlicher Material- und Pflegeaufwand ist hierbei noch nicht berücksichtigt. Durch die hohe Fluktuation der Ärzte/innen ist gerade bei diesem Projekt eine kontinuierliche Beratung erforderlich, um den Anteil parenteraler Chinolone niedrig zu halten. Der anhaltend hohe Bedarf an pharmakologischer Beratung zeigte sich auch an der Vielzahl der Sonderanforderungen für parenterale Chinolon-Zubereitungen, die auf Nachfrage durch orale ersetzt werden konnten.

Cefalosporine der zweiten Generation: Entsprechend den Therapiegewohnheiten der Ärzte im Klinikum r.d. Isar fand sich 1995 nur Cefotiam als Cefalosporin der zweiten Generation in der Arzneimittelliste. Auf Initiative der Apotheke nahm die Arzneimittelkommission 1995 mit Cefuroxim eine gleichwertige aber kostengünstigere Alternative in die Liste auf. Zugleich wurde für die perioperative Prophylaxe postoperativer Wundinfektionen Cefazolin (Cefalosporin der ersten Generation) als Standard empfohlen. Ein erster Rückgang im Verbrauch von Cefotiam sowie Preissenkungen führten 1996 zu einem Rückgang der Kosten (Abb. 3). Trotz Listung und intensiver Information durch die Apotheke änderten sich die Therapiegewohnheiten bis 1997 nur wenig. Erst als die Arzneimittelkommission Mitte 1998 nach Diskussion der aus der Literatur und durch die hauseigene Mikrobiologie zur Verfügung gestellten Daten beschloß, Cefotiam aus der Arzneimittelliste zu streichen, sanken Kosten bei gleicher therapeutischer Qualität deutlich (Abb. 3).

Fünf Jahre pharmakoökonomische Beratung und Arzneimittelinformation: Das Projekt zur Rationalisierung der Antibiotikatherapie wird seit 1995 konsequent umgesetzt. Die jährlichen Gesamtkosten der Antibiotika sind in der Zeit von 1995 bis 1999 von ca. 4 Mio. DM kontinuierlich auf 2,8 Mio. DM gesunken. Gleichzeitig sind die Therapietage mit teuren Antibiotika aber um 17% gestiegen (Abb. 4); dies ist durch die Abnahme der Verweildauer und die zunehmende Behandlung schwerkranker Patienten zu erklären. Preisrückgänge bei einzelnen Antibiotika sind auch zum Teil an der Kostenabnahme in diesem Zeitraum beteiligt. Bei der Auswertung der pharmakoökonomischen Einzelprojekte ist aber zu erkennen, daß die wesentlichen Kostensenkungen auf die Beratung der Ärzte bei ihrer Arbeit auf den Stationen durch einen Apotheker zurückzuführen sind. Diese Beratung muß kontinuierlich fortgesetzt werden, um die gesetzten Standards aufrecht zu erhalten. Neben den ökonomischen Auswirkungen wird in der Literatur auch ein positiver Einfluß auf die Qualität der Behandlung diskutiert. Eine niederländische Studie dokumentiert neben einer Reduktion der Kostenreduktion auch eine signifikante Verkürzung der Liegezeiten (5). Insofern ist es schlüssig, daß sich aus dem zunächst befristeten Projekt die ”Abteilung für Arzneimittelinformation und pharmakoökonomische Beratung” als eine feste Einrichtung der Krankenhausapotheke im Klinikum r.d. Isar entwickelt hat. Als neue Projekte werden inzwischen interdisziplinäre pharmakoökonomische Studien durchgeführt (6) und die Arzneimittelinformationen für Ärzte und Pflegekräfte im Klinikum verstärkt. Intensive Arzneimittelinformation kann positive ökonomische Auswirkungen haben, wie auch aus einer amerikanischen Arbeit hervorgeht. Die Beratung der Ärzte durch Krankenhausapotheker, die hier primär nicht auf eine Reduktion der Kosten abzielte, führte an einer amerikanischen Universitätsklinik zu einer jährlichen Einsparung von 400000 US $ (7).

Literatur

1. Schäfer, W., und Schröder, U.: f & w 2000, 17, 502.
2. Bernard, R.: Vortrag 1999.
3. Ihbe-Heffinger, A., und Bernard, R.: Pharm. Ztg. 1998, 143, 1175.
4. Simon, C., und Stille, W.: Antibiotikatherapie, Schattauer Stuttgart, New York 2000. 10. Auflage.
5. Van Lent-Evers, N.A., et al.: Ther. Drug Monit. 1999, 21, 63.
6. Ihbe-Heffinger, A., et al.: Eur. J. Cancer 2000, 36 Suppl.3, 18.
7. McMullin, S.T., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 2306.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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