Antibiotische Behandlung bei ambulant erworbener Pneumonie

Fazit: Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die nicht auf einer Intensivstation behandelt werden müssen (also ambulant oder auf Normalstation), ist eine Monotherapie mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum einer Kombination aus Beta-Laktam-Antibiotikum plus Makrolid oder einer Monotherapie mit einem Fluorochinolon nicht unterlegen. Deshalb scheint uns eine Monotherapie mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum weiterhin eine gute Wahl zu sein – bei ambulant behandelbaren Patienten Amoxicillin.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antibiotika, Pneumonie, CURB-65-Index, CAP-START-Studie, Clarithromycin, Penicillin, Erythromycin, Azithromycin, Moxifloxacin, Levofloxacin, Amoxicillin, Cefalosporine,

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Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid 2015, 49, 13

Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Milde bis mittelschwere, ambulant erworbene Pneumonie – dreitägige Antibiotikatherapie ebenso wirksam wie achttägige Therapie 2006, 40, 68b

Neuere Fluorchinolone 2000, 34, 49

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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*Antibiotika, Therapie bei ambulant erworbenen Pneumonie, CAP-START-Studie *Pneumonie, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *CURB-65-Index, Beurteilung des Schweregrads und der Prognose bei ambulant erworbener Pneumonie *CAP-START-Studie, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie *Clarithromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Penicillin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Erythromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Azithromycin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Moxifloxacin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Levofloxacin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Amoxicillin, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie *Cefalosporine, antibiotische Therapie bei ambulant erworbener Pneumonie, CAP-START-Studie

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Operation versus Antibiotika bei akuter unkomplizierter Appendizitis

Die akute Appendizitis ist eine der häufigsten Indikationen für einen chirurgischen Eingriff. Bei ca. 20% der Patienten ist sie durch eine lokale Peritonitis oder Perforation kompliziert (1). Meistens handelt es sich jedoch um eine umkomplizierte Appendizitis. Einige Untersuchungen, darunter auch vier randomisierte Studien, hatten den Eindruck vermittelt, dass die akute unkomplizierte Appendizitis mit Antibiotika geheilt werden kann und dass dieses konservative Vorgehen zur Therapie der 1. Wahl werden könnte (2-5). Schwächen in der Konzeption dieser Studien haben aber verhindert, dass es zu Änderungen an den bisherigen Empfehlungen gekommen ist. Die Operation bei akuter Appendizitis wird in der Regel gut toleriert, aber es kommt bei 2-23% zu postoperativen Komplikationen (6-7). Es könnte sein, dass eine konservative Therapie der Appendizitis risikoärmer ist als die operative. Jetzt wurde zu dieser Frage eine randomisierte kontrollierte Studie aus Frankreich vorgelegt (8).

In dieser Studie wurden 243 Patienten (16-68 Jahre alt) mit akuter Appendizitis ohne Komplikationen (Nachweis durch CT) in zwei Gruppen randomisiert. Die eine Gruppe bekam ein Antibiotikum (n = 123), die andere wurde sofort operiert (n = 120). Die Patienten der Antibiotikagruppe erhielten 8-15 Tage lang 3 g/d Amoxicillin plus Clavulansäure, wenn sie unter 90 kg wogen oder 4 g/d bei 90 kg oder mehr. Patienten mit Übelkeit oder Erbrechen erhielten das Antibiotikum i.v., die anderen oral. Verbesserten sich die Symptome und das Fieber in der Antibiotika-Gruppe nicht innerhalb der ersten 48 Stunden, wurden die Patienten appendektomiert.

Ziel der Studie war es, eine Nichtunterlegenheit der Antibiotikumtherapie nachzuweisen. Als Zielparameter wurde das Vorhandensein oder die Abwesenheit einer Peritonitis am 30. Tag nach Behandlungsbeginn festgelegt.

In der Gruppe mit Antibiotikum hatten neun Patienten nach 30 Tagen eine Peritonitis, jedoch nur zwei nach Appendektomie (Unterschied 5,8%; CI: 0,3-12,1; signifikant). In der Antibiotikumgruppe mussten innerhalb der ersten 30 Tage 14 Patienten doch noch wegen eines Rezidivs der Appendizitis appendektomiert werden und weitere 26 Patienten im Zeitraum von einem Monat bis einem Jahr nach Beginn der Studie (Rückfallrate 26%).

Fazit: Selbst bei unkomplizierter akuter Appendizitis ist die Appendektomie einer antibiotischen Therapie mit Amoxicillin plus Clavulansäure überlegen.

Literatur

1. Livingston, E.H., et. al.: Ann.Surg. 2007. 245, 886. 
2. Eriksson, S., undGranström, L.: Br. J. Surg.1995, 82, 166. 
3. Styrud, J., et al.: World J.Surg. 2006, 30, 1033. 
4. Hansson, J., et al.: Br. J. Surg.2009, 96, 473. 
5. Malik, A.A., undBari, S.U.: J. Gastrointest. Surg. 2009, 13, 966. 
6. Konstantinidis, K.M., et al.: J. Laparoendosc. Adv. Tech. A 2008, 18,248. 
7. Ming, P.C., etal.: Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech. 2009, 19, 244. 
8. Vons, C., et al.:Lancet 2011, 377, 1573. 

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Amoxicillin, Antibiotika, Appendizitis, Clavulansäure,

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*Amoxicillin, plus Clavulansäure vs. Operation bei akuter, unkomplizierter Appendizitis *Antibiotika, vs. Operation bei akuter, unkomplizierter Appendizitis *Appendizitis, akute, unkomplizierte, Antibiotika vs. operative Therapie *Clavulansäure, plus Amoxicillin vs. Operation bei akuter, unkomplizierter Appendizitis

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Keine Wirksamkeit der Endokarditisprophylaxe vor Zahnbehandlungen und anderen Prozeduren bei Risikopatienten?

Vor vier Jahren wurden von der American Heart Association neue Empfehlungen zur Endokarditisprophylaxe vor medizinischen Eingriffen veröffentlicht (1), die auch in andere nationale Richtlinien aufgenommen wurden. Die neuen Empfehlungen reduzierten die prophylaktische Gabe von Antibiotika erheblich. Wir haben darüber berichtet (2). Eine sichere Studienlage hierzu gab es allerdings nicht. So ist es erfreulich, dass jetzt eine englische Studie der wichtigen Frage nachgegangen ist, ob die restriktiveren Empfehlungen zur prophylaktischen Gabe von Antibiotika häufiger zu Endokarditiden geführt haben. In dieser Studie wurden englische Register herangezogen, um die Häufigkeit der Endokarditisprophylaxe und die Häufigkeit von Endokarditiden vor und nach den neuen Empfehlungen zu erfassen (3). Im März 2008 war im UK empfohlen worden, bei allen Risikopatienten vor zahnärztlichen und anderen invasiven Prozeduren die Antibiotika-Prophylaxe ganz zu unterlassen.

Vor dieser Empfehlung im UK wurden dort 3 g Amoxicillin oral oder 600 mg Clindamycin einmalig vor invasiven Zahneingriffen bei Risikopatienten gegeben. In der Studie konnten alle Verschreibungen im Zeitraum zwischen Januar 2004 und April 2010 erfasst werden. Außerdem wurden aus einem weiteren nationalen Register alle bakteriellen Endokarditiden im Zeitraum zwischen Januar 2000 und April 2010 analysiert und auch Todesfälle durch Endokarditis erfasst.

Nach Einführung der neuen Empfehlungen sind in England die Verschreibungen für die oben erwähnten Antibiotika um 78,6% zurückgegangen (p < 0,001), d.h. von einer mittleren Verschreibungsrate pro Monat von 10.277 auf 2.292. Hingegen wurde kein Anstieg in der Inzidenz bakterieller Endokarditiden oder von dadurch bedingten Todesfällen registriert.

Fazit: Eine Expertengruppe hat im UK empfohlen, keine Endokarditisprophylaxe bei Risikopatienten mehr durchzuführen. Dadurch wurden die Antibiotikaverschreibungen deutlich reduziert, ohne dass die Inzidenz bakterieller Endokarditiden oder die Zahl der Todesfälle durch Endokarditis angestiegen ist.

Literatur

1. Wilson, W., et al.:Circulation 2007:  
2. AMB 2008, 42, 06. 
3. Thornhill, M.H., et al.:BMJ 2011, 342, d2392. 

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Amoxicillin, Ampicillin, Bakterieämie, Clindamycin, Endokarditis, Endokarditisprophylaxe,

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Unkomplizierte akute Bronchitis: Wirksamkeit von Amoxicillin-Clavulansäure bzw. Ibuprofen

AMB 2013, 47, 93b

Fazit: In dieser plazebokontrollierten randomisierten Studie wurde erneut gezeigt, dass bei unkomplizierter akuter Bronchitis eine antibiotische Therapie nicht …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Amoxicillin, Antibiotika, Bronchitis, Ibuprofen,

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Unkomplizierte akute Bronchitis: Wirksamkeit von Amoxicillin-Clavulansäure bzw. Ibuprofen 2013, 47, 93b

Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81

Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW nichtsteroidaler Antiphlogistika 2013, 47, 67

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan drugs) 2008, 42, 73

COX-2-Hemmer hinsichtlich Magengeschwüren/-blutungen nicht sicherer als unselektive nichtsteroidale Antiphlogistika 2006, 40, 15

Topisch applizierte Antiphlogistika helfen bei Arthroseschmerz nur für 1-2 Wochen 2004, 38, 77

Kein wesentlicher Vorteil eines neuen COX-2-Inhibitors (Lumiracoxib) im Vergleich mit Naproxen und Ibuprofen. Die TARGET-Studie 2004, 38, 73b

Leserbrief: Einnahme von Ibuprofen während der Stillzeit 2004, 38, 48a

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Leserbrief: Wirksamkeit von Interferon bei Multipler Sklerose durch Ibuprofen oder Paracetamol beeinflußt? 2003, 37, 32b

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung 1999, 33, 01

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

Neues zu Arzneimittelnebenwirkungen 1997, 31, 78a

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*Amoxicillin, bei unkomplizierter akute Bronchitis kaum wirksam *Amoxicillin-Clavulansäure Antibiotika, bei unkomplizierter akuter Bronchitis kaum wirksam *Bronchitis, unkomplizierte akute, Antibiotika oder Ibuprofen kaum wirksam *Amoxicillin-Clavulansäure Ibuprofen, bei unkomplizierter akute Bronchitis kaum wirksam

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Ein klinisch typisches Erythema migrans (EM) an der Stelle eines zuvor festgestellten Zeckenbisses sollte sofort behandelt werden, und zwar mit 2 mal 100 mg/d Doxycyclin (auf vollen Magen) 10-14 Tage lang oder mit 3 mal 500 mg/d Amoxicillin für den gleichen Zeitraum. Die Dosierung bezieht sich auf Erwachsene. Zwar ist ein gut organisiertes Labor in der Lage, das Ergebnis eines ELISA innerhalb weniger Tage abzuliefern. Im Stadium I, d.h. Auftreten des EM, ist der ELISA (IgM) aber erst bei 30% der Fälle positiv. Bei untypischen Lokalbefunden an der Stelle des Zeckenbisses kann es sinnvoll sein, das Ergebnis des ELISA abzuwarten. Die Entscheidung über den Beginn einer antibiotischen Behandlung bleibt dann aber bei der zu diesem Zeitpunkt geringen Aussagekraft des Tests ohnehin Ermessenssache. Bei Verdacht auf ein späteres Stadium einer Borreliose, z.B. Neuro-Borreliose, ist die Serodiagnostik, z.T. auch mit vergleichenden Messungen im Liquor cerebrospinalis, aber recht zuverlässig. <<

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Nur bei 8 von 247 Probanden (3,2%) der Plazebo-Gruppe trat ein Erythema migrans auf. In der behandelten Gruppe fand sich nur bei einer von 235 Personen dieses Symptom (0,4%). Ein Erythema migrans trat nur dann auf, wenn der Patient von einer Nymphe wenigstens 72 Stunden vorher gebissen worden war und wenn diese bereits mit etwas Blut gefüllt war. In anderen Fällen war die Inzidenz null. Bei keiner der gebissenen Personen – auch nicht bei den Patienten der Plazebo-Gruppe, die ein Erythema migrans entwickelt hatten und die dann allerdings antibiotisch behandelt wurden – traten darüber hinausgehende Zeichen einer Borreliose auf.

Der Unterschied der Inzidenz eines Erythema migrans in der Verum- versus der Plazebo-Gruppe ist mit p < 0,04 signifikant. Die Behandlungseffektivität wurde mit 87% berechnet. Hieraus ergibt sich aber noch keine automatische Indikation für die weltweite Durchführung einer solchen Prophylaxe, was aus einem Editorial im gleichen Heft des N. Engl. J. Med. (2001, 345, 133) von E.D. Shapiro aus New Haven, USA, hervorgeht. Shapiro verweist darauf, daß die Doxycyclin-Prophylaxe nur in Gegenden sinnvoll ist, in denen, wie im Westchester County des Staates New York, die Borreliose hyperendemisch ist. Das trifft nur für wenige Staaten der USA zu und für sehr wenige Gegenden außerhalb der USA. In Europa und Asien wird die Borreliose durch andere Bakterien verursacht (Borrelia afzelii und garinii), und die übertragenden Vektoren sind Ixodes ricinus bzw. persulcatus. Keineswegs steht, wie in der hier beschriebenen Studie, immer ein geschulter Insektenforscher für die Identifizierung der Zecken zur Verfügung. Häufig würden von weniger erfahrenen Ärzten alle möglichen Käfer, Wanzen, Läuse und Spinnen für Zecken gehalten. Sinnvoll sei der Versuch einer Prophylaxe lediglich, wenn zumindest eindeutig identifizierte Zecken im gering bis stark vollgesogenen Zustand von der Haut entfernt werden und wenn bekannt ist, daß die Durchseuchung der Zecken in der betreffenden Region mit infektiösen Borrelien signifikant ist. Ansonsten sei es sinnvoller, die Hautstelle, an welcher der Biß erfolgte, sorgfältig zu beobachten, bei Auftreten eines Erythema migrans oder einer anderen entzündlichen Reaktion einen immunologischen Test (ELISA) durchzuführen und anschließend gezielt antibiotisch zu behandeln. Diese antibiotische Behandlung ist hocheffektiv und verhindert eine chronische Borreliose mit hoher Wahrscheinlichkeit. In der Studie von Nadelman et. al. hatten im übrigen 30% der Probanden, die Doxycyclin eingenommen hatten, Übelkeit und Magenbeschwerden, vermutlich weil sie das Medikament auf nüchternen Magen genommen hatten. Doxycyclin sollte immer nach dem Essen eingenommen werden.

Fazit: Nur in hyperendemischen Regionen ist eine Antibiotika-Prophylaxe mit Doxycyclin nach Entfernung einer eindeutig identifizierten und zumindest mit etwas Blut gefüllten Zecke zur Borreliose-Prophylaxe sinnvoll. Für Deutschland dürfte dies nur sehr begrenzt zutreffen.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Anfang 1999 waren in Deutschland elf Chinolone zugelassen. Im weiteren Verlauf des Jahres wurden zwei Substanzen wegen lebensbedrohlicher UAW vom Markt genommen: Trovafloxacin (Trovan) wegen bedrohlicher Leberfunktionsstörungen und Grepafloxacin (Vaxar) wegen Herzrhythmusstörungen. Nun ist eine Substanz hinzugekommen: Moxifloxacin (Avalox). Eine weitere ist bisher nur in den USA erhältlich: Gatifloxacin (Tequin). In Europa steht die Zulassung kurz bevor. Andere werden folgen.

Moxifloxacin und Gatifloxacin sind sehr ähnlich in ihrer Wirksamkeit (1-5). Charakteristisch ist ihre im Vergleich zu Levofloxacin (Tavanic) etwas höhere Aktivität gegen Pneumokokken, auch gegen penicillin- und chinolonresistente. In Deutschland spielt die Penicillinresistenz der Pneumokokken (noch) keine Rolle; anders ist dies in anderen europäischen Ländern, speziell in Frankreich und in Spanien. Die älteren Chinolone (z.B. Ciprofloxacin = Ciprobay) sind bei uns zur Behandlung von Pneumokokkenerkrankungen wegen mangelnder Wirksamkeit nie empfohlen worden; die neueren Fluorchinolone können bei dieser Indikation eingesetzt werden (6). Sie sind auch wirksam gegen Legionellen, Chlamydien und Mykoplasmen; dagegen sind methicillinresistente Staphylokokken und vancomycinresistente Enterokokken in der Regel auch resistent gegen die neueren Chinolone. Gegen gramnegative Bakterien, auch Pseudomonas aeruginosa, sind sie ähnlich wirksam wie Levofloxacin aber weniger wirksam als Ciprofloxacin. Moxifloxacin kann nur oral, Gatifloxacin oral und intravenös angewandt werden.

Die neueren Fluorchinolone haben wegen ihrer Wirksamkeit im grampositiven und gramnegativen Bereich bereits ihren Platz in der Palette von Antibiotika gefunden, die zur initalen Therapie von Atemwegsinfektionen angewandt werden können. Eine Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und die Atemwegsliga empfehlen die neueren Chinolone als Alternative zu den seit langem bekannten und bewährten Substanzen für die Initialtherapie sowohl bei allen Schweregraden der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis sowie bei ambulant erworbener und nosokomialer Pneumonie als auch bei pleuralen und HNO-Infektionen (7).

Die Therapieempfehlungen gründen sich einerseits auf epidemiologische Untersuchungen des Erregerspektrums der Infektionen, andererseits auf die bekannten In-vitro-Empfindlichkeiten und Resistenzen der Erreger. Je größer die Gefährdung des Patienten, desto wirksamer soll die Antibiotikatherapie sein. Gegebenenfalls werden Kombinationsbehandlungen gewählt. Klinische Studien, welche die Überlegenheit eines speziellen Antibiotikaregimes über ein anderes statistisch überzeugend belegen, gibt es nicht (8-10). Die Wirksamkeit aller indikationsgerecht eingesetzten Antibiotika ist etwa 90%, auch wenn nach In-vitro-Testungen der in Frage kommenden Erreger eine höhere Erfolgsrate erwartet werden könnte. Die klinische und mikrobiologische Beobachtung antiinfektiv behandelter Patienten ist also unumgänglich, denn bei mindestens 10% muß die antiinfektive Therapie wegen Wirkungslosigkeit des Antibiotikums der 1. Wahl geändert werden. Die neueren Fluorchinolone sind klinisch den älteren nicht sicher überlegen, auch wenn die Werbung von Bayer Vital dies suggerieren will: „Avalox, das Atemwegsantibiotikum; aus langsam wird schnell; die Broncho-Schnellkur von Bayer.“

Bei etwa gleicher Wirksamkeit spielen für die Auswahl des Antibiotikums Preis, Nebenwirkungen und gegebenenfalls Interaktionen mit anderen Medikamenten eine um so größere Rolle. Die Tab. 1 zeigt die Preise von empfohlenen Tagesdosierungen nach der Roten Liste 2000 bzw. der IfAp-Liste.

UAW und Interaktionen: Wir haben vor Jahren den UAW der Antibiotikatherapie eine ausführliche Übersicht gewidmet (11). Seither hat die Bedeutung der Fluorchinolone für die antiinfektive Therapie in der Praxis zugenommen. Daher müssen auch ihre Nebenwirkungen besonders ins Bewußtsein gerückt werden. Insgesamt sind die Fluorchinolone – wie andere Antibiotika auch – gut verträglich. Bei nur etwa 5% der Behandelten kommen UAW vor (12). Die häufigsten sind Schwindel, Durchfall und Hauterscheinungen. Die Fluorchinolone haben aber auch einige gruppenspezifische und z.T. gefährliche UAW. Hierzu zählen: phototoxische Reaktionen an der Haut, Senkung der zerebralen Krampfschwelle, Kopfschmerzen, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheit, Lebertoxizität, Verlängerung der QT-Zeit und Tendovaginitis bis hin zur Achillessehnenruptur (16). Zudem gibt es eine Reihe von bedeutsamen Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und anderen Arzneimitteln (13). Ihre Absorption wird durch Substanzen, die zweiwertige Kationen enthalten, erheblich eingeschränkt, so daß die Wirksamkeit nicht mehr gesichert ist: Antazida enthalten oft Aluminium, Kalzium oder Magnesium, Multivitamin-Präparate nicht selten Zink und Eisen. Daher muß der zeitliche Abstand zwischen der Einnahme von Antazida und Fluorchinolonen mindestens zwei bis vier Stunden sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin steigt dessen maximale Plasmakonzentration an, bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid nimmt dessen Konzentration ab. Einige Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Grepafloxacin) werden wie Theophyllin über das Zytochrom P450 1A2 abgebaut. Bei gleichzeitiger Gabe steigt daher die Theophyllin-Konzentration an. Das Zytochrom P450 3A4, das in den Stoffwechsel vieler Arzneimittel eingeschaltet ist, ist am Abbau der Fluorchinolone nicht beteiligt. An diesem zentralen Punkt des Arzneimittelmetabolismus sind daher keine Interaktionen zu erwarten. Fluorchinolone verlängern, wie andere Arzneimittel auch (Makrolide, Antiarrhythmika, Kalziumantagonisten, Phenothiazine, Ketoconazol), die QT-Zeit. Auch der Synergismus dieser UAW ist eine gefährliche, unerwünschte Arzneimittelinteraktion.

Grepafloxacin (Vaxar) wurde im Oktober 1999 von Glaxo Welcome aus dem Handel genommen, nachdem weltweit etwa drei Millionen Patienten damit behandelt worden waren. Kammertachykardien bei Verlängerung der QT-Zeit und insgesamt sieben Todesfälle, davon fünf in Deutschland, waren der Grund. Eine Verlängerung des QT-Intervalls war bis dahin in sorgfältiger toxikologischer, präklinischer und klinischer Analyse zwar erkannt, aber für nicht bedeutsam gehalten worden – ein schwerwiegender Fehler.

Im Juni 1999 gab es einen Warnhinweis der FDA bezüglich Trovafloxacin. In 14 Fällen war unter der Behandlung ein akutes Leberversagen eingetreten, das mit großer Wahrscheinlichkeit auf Trovafloxacin zurückzuführen war. Sechs der Patienten starben. Bei fünf Patienten mußte eine Lebertransplantation durchgeführt werden. Drei Patienten überlebten ohne eine Lebertransplantation. Seither darf in den USA nur unter strengen Auflagen mit Trovafloxacin behandelt werden und zwar nur, wenn die Therapie für lebensrettend gehalten wird oder mit einiger Wahrscheinlichkeit eine infizierte Extremität durch die Therapie vor der Amputation bewahrt werden kann. In Europa ruht seither die Zulassung von Trovan.

Grepafloxacin und Trovafloxacin wurden zugelassen, obwohl kardiotoxische bzw. hepatotoxische Nebenwirkungen schon vor der Zulassung bekannt waren und ihre Wirksamkeit die der bis dahin zugelassenen Chinolone nicht überzeugend übertraf. Das US-amerikanische Patienteninformationsblatt Worst Pills Best Pills – wie DER ARZNEIMITTELBRIEF Mitglied der International Society of Drug Bulletins – diskutiert, warum immer wieder Medikamente zurückgenommen werden müssen, die eben erst für den breiten Gebrauch zugelassen wurden (14): „… um attraktiv für Investoren zu bleiben, müssen die Gesellschaften steigende Aktienpreise versprechen. Um die Erwartung der Wall Street zu erfüllen, muß die Industrie ihre Pipelines voll haben mit neuen Medikamenten. Weil aber wichtige Fortschritte in der Pharmakotherapie sehr selten sind, bringt die Industrie auch ihre Fehler auf den Markt, z.B. Medikamente, wie sie oben erwähnt wurden. Sie müssen zugelassen und zum Verkauf angeboten werden, um den Investoren ansprechende Indikatoren für gute wirtschaftliche Entwicklung zu liefern. Die Öffentlichkeit muß den Preis zahlen in Form von Arzneimittelnebenwirkungen, die hätten verhindert werden können.“

Nun ist Moxifloxacin neu zugelassen worden. Die Werbung in Deutschland ist zurückhaltend. Eine rasende Schnecke auf den Inseraten und Postern soll wohl signalisieren, daß es mit dem neuen Chinolon rascher gelingt, Infektionen zu beherrschen. Aber auch unter Moxifloxacin sind bei den toxikologischen Untersuchungen im Vorfeld Leberschädigungen und Verlängerungen der QT-Zeit beobachtet worden. In den USA gab es anläßlich der Zulassung Pressematerial der Firma Bayer, das pointierter als in Europa die Vorteile des Moxifloxacin für die antibiotische Therapie herausstellte und UAW verwischte. Sofort gab es eine öffentliche Abmahnung durch die FDA, die im Internet zugänglich ist (15). In dieser Abmahnung wird darauf hingewiesen, daß Verlängerungen der QT-Zeit dringend als UAW erwähnt werden müssen und andere Präparate mit ähnlicher UAW nicht gleichzeitig eingesetzt werden dürfen. Bayer darf auch nicht behaupten, daß Moxifloxacin der Entwicklung von Resistenzen entgegenwirkt. Es sei kein überzeugender Wirksamkeitsnachweis bei Infektionen mit resistenten Bakterien erbracht worden. Überhaupt darf eine Überlegenheit von Moxifloxacin nicht herausgestellt werden.

In Deutschland ist in der Fachinformation auf die Risiken hingewiesen worden, aber nicht präzise genug. Unter Kontraindikationen sind angeführt: angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Intervall-Verlängerungen, Störungen des Elektrolythaushalts, klinisch relevante Bradykardien, klinisch relevante Herzinsuffizienz, symptomatische Herzrhythmusstörungen. Ein Warnhinweis betrifft die Patienten mit Verlängerung der QT-Zeit. Bei den Wechselwirkungen aber ist die synergistische Verlängerung der QT-Zeit nicht erwähnt, die erwartet werden muß, wenn anderen Präparate eingenommen werden, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern. Vielleicht müßten die in Frage kommenden Präparate (s.o.) in der Fachinformation sogar erwähnt werden.

Es ist eine alte Regel, daß Risiken, die erkannt sind, meist früher oder später auch relevant werden. Vor diesem Hintergrund empfiehlt Worst Pills Best Pills (14) seinen Lesern, nur Medikamente anzuwenden, die schon länger als fünf Jahre auf dem Markt sind. Das gilt besonders für Präparate mit bedenklichem Spektrum an UAW. Moxifloxacin gehört dazu.

Literatur

1. The Medical Letter 2000, 42, 15.
2. Blondeau, J.M.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 43, B1.
3. Balfour, J.A.B., und Lamb, H.M.: Drugs 2000, 59, 115.
4. Rodloff, H.C., et. al.: Chemotherapie Journal 1999, 8, 11.
5. Jones, R.N., et al.: Drugs 1999, 58, 173.
6. Chen, D.K., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 233.
7. Vogel, F., et al.: Chemotherapie Journal 2000, 9, 3.
8. Grosser, U.: Chemotherapie Journal 1999, 8, 2.
9. Fogarty, C., et al.: Infections Med. 1999, 11, 749.
10. Wilson, R., et al.: J. Antimicrob. Chemotherap. 1999, 44, 501.
11. AMB 1996, 30, 21.
12. Lipski, B.A., und Baker, C.A.: Clin. Infect. Disease 1999, 28, 352.
13. Stahlmann, R.: Pneumologie 1999, 53, 521.
14. Worst Pills Best Pills 2000, 6, 9 und 33.
15. www.fda.gov/cder/Warn/dec99/wl121599.pdf
16. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999, S. 52 ff.

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Ergebnis: Weder in Hinblick auf klinische Heilung, Therapieabbruch und Therapieversagen nach klinischen, radiologischen und bakteriologischen Gesichtspunkten gab es signifikante Unterschiede zwischen den Standard- und den teureren Antibiotika. Einschränkend wird von den Autoren jedoch hervorgehoben, daß die Patientenzahlen in den einzelnen Vergleichsgruppen (Standard vs. spezielle teurere Antibiotika) nicht in allen Fällen ausreichend groß waren, um eine genügende statistische „Power“ zu gewährleisten. Auch für den interessanten Vergleich von Amoxicillin mit Co-trimoxazol waren die Patientenzahlen zu gering. Tendenziell war jedoch Co-trimoxazol, das ein breiteres Wirkungsspektrum hat als Amoxicillin, wirksamer.

Fazit: Zur (prinzipiell nicht immer notwendigen) antibiotischen Behandlung der Sinusitis sind Amoxicillin und Co-trimoxazol Mittel der ersten Wahl. Teure Antibiotika sollten nur bei Versagen der Therapie aufgrund eines Antibiogramms eingesetzt werden.

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Schon 1981 wies eine Studie darauf hin, daß eine primäre antibiotische Behandlung der akuten Sinusitis maxillaris nicht sinnvoll erscheint, wenn 80% dieser Patienten auch ohne antibiotische Therapie nach 14 Tagen völlig beschwerdefrei werden (3). In einer randomisierten, doppeltblinden Studie (1) wurden jetzt 214 Patienten mit entsprechenden klinischen Symptomen einer Sinusitis maxillaris und pathologischem Röntgenbefund (Verschattung, Spiegel oder Schleimhautschwellung von mehr als 5 mm im Sinus maxillaris) eingeschlossen. Die Behandlung erfolgte mit Xylometazolin-Inhalationen (Otriven u.v.a.) sowie mit 3 x 750 mg Amoxicillin/d oral 7 Tage lang oder Plazebo. Kontrollbefunde anhand eines Symptom-Scores wurden nach 7 und 14 Tagen sowie nach 12 Monaten erhoben. Kam es zu einer deutlichen klinischen Verschlechterung während der ersten zwei Wochen, wurde nach einer Kieferhöhlenpunktion eine Intensivierung der Therapie eingeleitet. Nach 14 Tagen hatten 83% der 105 antibiotisch behandelten Patienten und 77% der 101 mit Plazebo Behandelten eine deutliche Besserung der Symptome. 65% bzw. 52% der Patienten waren völlig beschwerdefrei (p = 0,06) und dies unabhängig davon, ob die Symptome vor Studienbeginn kürzer oder schon länger als zwei Wochen bestanden hatten. Das Röntgenbild hatte sich bei 74% der antibiotisch und bei 60% der mit Plazebo behandelten Patienten normalisiert. Während der Nachbeobachtung hatten 21% bzw. 17% ein Rezidiv erlitten (nicht signifikant). Vier Patienten erhielten nach Kieferhöhlenpunktion eine offene antibiotische Therapie; von diesen zählten drei zur Verum-Gruppe. Sekret konnte bei der Punktion nicht aspiriert werden.

Fazit: Die Studie bestätigt erneut, daß die Sinusitis maxillaris in der Regel einen guten Spontanverauf nimmt. Die Intensität der Symptome und das Ausmaß der radiologischen Verschattung hatten in dieser Studie keinen Einfluß auf den Verlauf. Eine Punktion des Sinus maxillaris zur Sicherung der Diagnose ist in der Regel nicht erforderlich. Nach zwei- bis dreiwöchiger Behandlung ohne Abklingen der Symptome ist eine antibiotische Therapie gerechtfertigt. Bei Persistenz der Symptome ist differentialdiagnostisch auch an eine allergische Reaktion zu denken.

Bei unkompliziertem Infekt der oberen Luftwege („grippaler Infekt“) hat bisher keine Studie Vorteile einer antibiotischen Therapie zeigen können (4). Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis und Streptococcus pneumoniae werden bei solchen Infekten häufig aus dem Nasopharynx isoliert. Zur Einschätzung der Pathogenität dieser Keime wurde in einer randomisierten Studie (2) bei 288 Patienten mit harmlosem grippalem Infekt ohne klinischen Hinweis auf eine akute oder chronische Sinusitis eine 5 Tage lange antibiotische Therapie durchgeführt mit 3 x 375 mg Amoxicillin/Clavulansäure (z.B. Augmentan) und mit Plazebo verglichen. Eine bakteriologische Untersuchung des nasopharyngealen Sekretes erfolgte zu Beginn der Behandlung bei allen Studienteilnehmern der Verum- und Plazebo-Gruppe sowie bei einem gesunden Kontrollkollektiv. Von den 288 Kranken konnte bei 24% keinerlei bakterielles Wachstum nachgewiesen werden. Bei 56% fanden sich keine relevanten pathogenen Keime, während bei 20% der Patienten die oben genannten Keime isoliert wurden. Nur bei 2 der 80 gesunden Kontrolpersonen (3%) wurden diese Keime ebenfalls gefunden. Alle Stämme zeigten sich gut sensibel für die getestete Antibiotikakombination. Von 58 Kranken mit gesichertem Nachweis pathogener Keime wurden 30 Patienten mit Amoxicillin/Clavulansäure und 28 mit Plazebo behandelt. Von den 230 Patienten ohne Keimnachweis wurden 116 mit und 114 ohne Antibiotikum behandelt. Nach 5 Tagen Behandlung wurde ein Symptom-Score ausgewertet. Die betreuenden Studienärzte hatten keinen Einblick in die begleitenden klinischen und bakteriologischen Untersuchungsergebnisse sowie in die Medikation. Bei progredienter Verschlechterung der Symptome (purulente Bronchitis oder Verdacht auf Sinusitis) konnte zusätzlich eine offene antibiotische Behandlung erfolgen. Nach 5 Tagen beschrieben die Patienten mit gesichertem Keimnachweis unter der Antibiotikatherapie eine deutliche, signifikante Besserung der Symptome im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit positivem Keimnachweis. In der Verum-Gruppe der Kranken ohne Keimnachweis zeigte sich kein Unterschied in der Befindlichkeit im Vergleich zur Plazebo-Gruppe ohne Keimnachweis. Eine offene antibiotische Therapie wurde bei 24% der kulturpositiven und nur bei 6% der kulturnegativen Patienten durchgeführt. Die Wahrscheinlichkeit für eine offene Antibiotikatherapie war daher sechsmal höher unter denen, die bei positivem Keimnachweis in die Plazebo-Gruppe randomisiert worden waren als bei denen, die mit positivem Keimnachweis der Antibiotika-Gruppe zugeordnet worden waren. Unter denen mit negativem Keimnachweis waren in beiden Gruppen etwa gleich viele offen antibiotisch behandelt worden. Mit Plazebo behandelte Patienten mit positivem Keimnachweis zeigten nur in 4% eine Symptombesserung nach 5 Tagen.

Fazit: Die Untersuchungsergebnisse zeigen, daß beim unkomplizierten Infekt der oberen Luftwege eine antibiotische Therapie nur beim Nachweis von Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oder Streptococcus pneumoniae sinnvoll ist. Mit diesen Keimen ist aber nur bei etwa 20% dieser Patienten zu rechnen. Der Nachweis ist derzeit nur über die bakteriologische Kultur zu führen. Möglicherweise wird bald ein Schnelltest zur Verfügung stehen, der die Patienten mit pathogenen Keimen erfaßt, die am ehesten von einer Antibiotikatherapie profitieren. Bei 20% der behandelten Patienten wurden unerwünschte Wirkungen des Antibiotikums beobachtet. Beide Studien (1, 2) bestätigen erneut, daß ein „banaler grippaler Infekt“ und eine unkomplizierte akute Sinusitis zunächst keiner antibiotischen Therapie bedürfen.

Literatur

1. van Buchem, F.L., et al.: Lancet 1997, 349, 683.
2. Kaiser, L., et al.: Lancet 1996, 347, 1507.
3. Mann, W., und Jonas, I.: HNO 1981, 29, 92.
4. Soyka, L.F., et al.: Pediatrics 1975, 55, 552.

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