Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

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Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien nehmen zu – die Rolle der Umwelt 2013, 47, 17

Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation? 2012, 46, 78a

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Komplikationen des zentralen Venenkatheters 2003, 37, 45b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Kryptokokkenmeningitis: Bestätigung einer langen Behandlungstradition

Fazit: Bei Kryptokokkenmeningitis ist die Kombination Amphotericin B plus Flucytosin weiterhin als … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Amphotericin B, Diflucan, Kryptokokkenmeningitis,

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*Amphotericin B, plus Flucytosin weiterhin Standard bei *Diflucan, plus Amphotericin B kein Standard bei Kryptokokkenmeningitis *, Therapie mit Amphotericin B plus Flucytosin weiterhin Standard

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1920 brachte Bayer das Präparat Bayer 205 (Germanin, INN Suramin) zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit auf den Markt (1). Es war der erste Schwermetall-freie Wirkstoff zur Behandlung einer Infektionskrankheit. Was bewog die Bayer AG, mit hohem Aufwand ein Arzneimittel zu entwickeln zur Behandlung einer Infektionskrankheit, die in Europa gar nicht vorkam?

1871 war Deutschland mit der Gründung des Deutschen Reichs zu einer europäischen Großmacht aufgestiegen, und 1884 wurde es Kolonialmacht. Die deutschen Kolonien – euphemistisch Schutzgebiete genannt – lagen v.a. in Afrika. Ihre Fläche war sechsmal so groß wie die Fläche Deutschlands. Die Bevölkerungszahlen waren niedrig. Verglichen mit Europa waren es nahezu menschenleere Gebiete. Seit der Reichsgründung war die Bevölkerung in Deutschland stark angewachsen, von 41 Millionen im Jahre 1871 auf 65 Millionen im Jahre 1910. Die neu erworbenen Kolonien wurden als potentielles Siedlungsgebiet für ein „Volk ohne Raum“ (2) angesehen. Die gesundheitlichen Risiken in den Kolonien waren hoch. Die Bekämpfung der Tropenkrankheiten lag daher im politischen und wirtschaftlichen Interesse.

Nach dem Germanin entwickelte Bayer ein ganzes Spektrum von Medikamenten zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten und wurde auf diesem Gebiet zur weltweit führenden Pharmafirma. Erwähnt seien hier nur die Malariamittel: Plasmochin (1924, INN Pamaquin), Atebrin (1932, INN Quinacrine), Resochin (1934, INN Chloroquine, das weltweit meist verwendete Malariamittel; international 1949 in die Therapie eingeführt).

Tropenmedizinische Forschung war immer stark von der Politik abhängig. So wurden während des 2. Weltkriegs sehr umfangreiche Malaria-Forschungs-Programme in England und in den USA durchgeführt und dort erneut während des Vietnam-Kriegs. Mit dem Ende der Kolonialära erlosch bei den ehemaligen Kolonialmächten das politische und wirtschaftliche Interesse an tropenmedizinischen Problemen. Das wirkte sich auch auf die Pharmaindustrie aus; sie hat ihre Aktivitäten auf dem Gebiet der Tropenmedizin weitgehend eingestellt.

Einige Zahlen sollen diese dramatische Entwicklung illustrieren. In der Zeit von 1975-1997 wurden weltweit 1223 neue synthetische Wirkstoffe in die Therapie eingeführt. 379 (31%) dieser Stoffe bedeuten echte Fortschritte für die Therapie. Nur zehn dieser neuen Wirkstoffe dienen der Behandlung von Tropenkrankheiten (Tab. 1; 3), an denen aber viel mehr Menschen sterben als an „Zivilisationskrankheiten“. Im Folgenden wird die aktuelle therapeutische Situation bei verschiedenen Infektionen besprochen (s.a. 13).

1. Protozoen-Infektionen: Alle nachfolgend erwähnten Protozoen-Infektionen werden durch blutsaugende Insekten übertragen.

1.1 Malaria: Anopheles-Mücken, die Überträger der Malaria, kommen weltweit vor. Die Malaria war daher früher auch in gemäßigten Zonen eine weit verbreitete Krankheit. So wurden z.B. in Deutschland 1945-1947 13836 Malariafälle registriert; davon waren 3561 Infektionen in Deutschland erworben worden (5). Die Situation änderte sich rasch. 1956 startete die WHO ein Malaria Eradication Program, das zum Ziel hatte, die Malaria weltweit auszurotten. Die wichtigste Rolle in diesem Programm spielte das DDT, ein billiges hochwirksames Insektizid, für dessen Entdeckung der Chemiker Paul Müller (1899-1965, Geigy Basel) 1948 den Nobelpreis für Medizin erhalten hat. Dieses Programm war zu Beginn außerordentlich erfolgreich. Europa wurde innerhalb weniger Jahre frei von Malaria. Einer der größten Erfolge wurde in Indien erzielt, einem klassischen Malaria-Land, in dem es gelang, diese Krankheit weitgehend unter Kontrolle zu bringen. Der Erfolg war leider nicht von Dauer: seit Mitte der 1960er Jahre nehmen die weltweit registrierten Malariafälle wieder kontinuierlich zu.

Mit Atovaquon/Proguanil (Malarone) und Artemether/Lumefantrin (Riamet) sind nach längerer Zeit zwei in jeder Hinsicht neue Malariamittel auf den Markt gekommen (s. Tab. 2). Gegen alle anderen zur Verfügung stehenden Malariamittel sind Resistenzen weit verbreitet. Diese prekäre Situation führte zu einem Comeback des Chinins, das bei Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum (M. tropica) klinisch eingesetzt wird.

Bisher wurden alle Arzneimittel zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten von der Pharma-Industrie in den Industrieländern entwickelt. Das hat die Entwicklungsländer in eine ohnmächtige Abhängigkeit gebracht. Artemether, ein Derivat von Artemisinin, ist bisher die einzige Ausnahme. Artemisinin ist ein Inhaltsstoff der Wurzeln von Artemisia annua (Beifuß). Zubereitungen aus dieser Pflanze wurden in China seit über 1000 Jahren zur Behandlung fieberhafter Erkrankungen eingesetzt. Isolierung, Strukturaufklärung und pharmakologische Untersuchung wurden in China ohne ausländische Beteiligung durchgeführt (erste Publikation 1979). Auch die Kombination Artemether/Lumefantrin wurde in China entwickelt. Novartis hat für diese Kombination unter dem Namen Riamet den internationalen Vertrieb übernommen

MMV = Medicines for Malaria Venture (www.mmv.org.) wurde als Non-profit-Organisation gegründet (12). Ziel dieser Organisation ist es, alle fünf Jahre ein neues Malariamittel in die Therapie einzuführen. Die Entwicklung erfolgt im Rahmen von Forschungsaufträgen, die von MMV finanziert werden. Das erste in diesem Rahmen entwickelte Malariamedikament befindet sich bereits in der klinischen Prüfung. Mit einer Zulassung wird 2004 gerechnet. MMV ist kein Umsatz-orientiertes Pharmaunternehmen sondern mußte von der WHO gegründet werden. Dort gibt es ein Tropical Disease Research Program (4), ein Langzeitprogramm zur Bekämpfung der wichtigsten Infektionskrankheiten, das die große Lücke stopfen helfen soll, die die Firmen nicht stopfen wollen.

1.2 Trypanosomen-Infektionen:

1.2.1 Afrikanische Schlafkrankheit: Dies war die erste Tropenkrankheit, zu deren Behandlung wirksame Arzneimittel zur Verfügung standen. In den ehemaligen belgischen und französischen Kolonien im tropischen Afrika wurden durch Massenbehandlung mit Suramin und Pentamidin erfolgreiche Kampagnen zur Eindämmung der Schlafkrankheit durchgeführt. Die politischen Krisen in diesen Gebieten hatten einen weitgehenden Zusammenbruch der medizinischen Infrastruktur zur Folge. Die Schlafkrankheit ist dort heute wieder sehr verbreitet (6). Unbehandelt führt diese Infektion zum Tod.

Alle Arzneimittel gegen die Afrikanische Schlafkrankheit müssen parenteral appliziert werden (s. Tab. 3). Suramin und Pentamidin sind nur im Frühstadium der Erkrankung wirksam, d.h. solange das ZNS noch nicht befallen ist. Die hochtoxischen Arsenverbindungen sind ZNS-gängig. Eflornithin ist auch im Spätstadium der Erkrankung wirksam, wenn Arsenverbindungen versagen. Das verhalf ihm zu dem Namen „Resurrection Drug“. Eflornithin wurde bei Marion Merrell Dow ursprünglich als Zytostatikum entwickelt. Die Wirkung war enttäuschend. In einem antiparasitären Screening wurde eine Wirkung gegen Trypanosomen gefunden. Die Firma hat die Herstellung des Wirkstoffs trotz der sich ausbreitenden Epidemie eingestellt und die Restbestände der WHO zum Selbstkostenpreis angeboten. Die hohen Kosten von Eflornithin (500 US $/Patient) und die Ungewißheit, ob ein neuer, billigerer Produzent gefunden werden kann, stellten die Zukunft dieses Wirkstoffs, der einen enormen Fortschritt in der Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit bedeutet, in Frage.

DND = Drugs for Neglected Diseases wurde als Arbeitsgruppe 1999 von den „Ärzten ohne Grenzen“ (MSF, Médecins Sans Frontières) gegründet (9, 10). Ihr Ziel ist es, in Zusammenarbeit mit WHO/TDR Fachleute aus allen Gebieten der Arzneimittel-Entwicklung mit Regierungsvertretern aus Industrie- und Entwicklungsländern, mit Vertretern der Pharmaindustrie und mit potentiellen Sponsoren (Stiftungen etc.) zusammenzubringen, um Strategien zur Lösung der Arzneimittelkrise zu erarbeiten.

Nun ist die Zukunft von Eflornithin gesichert. Im Jahre 2001 kam es unter Vermittlung von DND zu einer Vereinbarung mit Aventis. Diese stellt in Zusammenarbeit mit weiteren Pharmafirmen 60000 Dosen Eflornithin zur Verfügung. Das deckt den Bedarf für drei Jahre. Danach soll das Präparat zu akzeptablen Kosten zur Verfügung stehen. An einer kostengünstigeren Synthese und an einer oralen Applikationsform wird gearbeitet (11).

1.2.2 Südamerikanische Trypanosomiasis (Chagas-Krankheit, Trypanosoma cruzi): Die in Südamerika weit verbreitete Chagas-Krankheit wird durch Wanzen (Triatoma) übertragen. Die Schaffung wanzenfreier Schlafräume in den betroffenen Gebieten müßte diese Krankheit zum Verschwinden bringen. Als Arzneimittel steht nur Lampit (Bayer 1969, INN Nifurtimox) zur Verfügung. Die Behandlung ist langwierig und reich an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW).

1.2.3 Leishmaniasen: In Südamerika sind Haut- und Schleimhaut-Leishmaniasen weit verbreitet; sie führen zu schlecht heilenden, oft entstellenden Geschwüren. Die viszerale Leishmaniase (Kala-Azar) ist eine schwere Allgemeinerkrankung, die unbehandelt zum Tod führt. Sie ist weit verbreitet in den Tropen, Subtropen und auch im Mittelmeerraum.

Tab. 4 gibt eine Liste der zur Verfügung stehenden Arzneimittel. Die ersten drei Wirkstoffe müssen parenteral über längere Zeit appliziert werden; sie haben schwere UAW. 2002 erfolgte in Indien die Zulassung für das erste oral applizierbare Mittel Miltefosin.

PPP = Public Private Partnerships (7) versucht Partner aus dem öffentlichen Bereich (Internationale Organisationen, Regierungen, akademische Forschung) und dem Privatbereich (Pharmaindustrie, Stiftungen, philanthropische Institutionen) zusammenzubringen.

Miltefosin ist das Ergebnis einer solchen Zusammenarbeit (8). Der Wirkstoff wurde in Göttingen von den Professoren Eibl, Nagel und Unger (Göttingen, Max-Planck-Institut/Universitätsklinik) in Zusammenarbeit mit Asta Medica/Zentaris als Zytostatikum (Miltex) zur topischen Behandlung einiger Formen von Hautkrebs entwickelt. Die Entwicklung einer oralen Darreichungsform wurde abgebrochen, da es bei den zur Wirkung erforderlichen hohen Dosen zu schweren gastrointestinalen UAW kam. 1992 konnte gezeigt werden, daß Miltefosin nach oraler Applikation in Leishmaniase-Modellen (Maus) hochwirksam ist und zwar bei Dosen, die wesentlich niedriger sind als die für eine zytostatische Wirkung erforderlichen. In Zusammenarbeit mit WHO/TDR und einer indischen Arbeitsgruppe erfolgte die klinische Entwicklung. Im Juni 2002 erhielt Miltefosin (Impavido) in Indien die Zulassung zur oralen Behandlung der viszeralen Leishmaniase (Kala-Azar). In Indien hofft man mit Miltefosin ein Mittel zu haben, mit dem diese Krankheit in absehbarer Zeit ausgerottet werden kann.

2. Helminthiasen

2.1 Schistosomiasis (Bilharziose): Schistosomen (Pärchenegel), die Erreger dieser Krankheit, leben in den großen Venen, v.a. im Pfortadergebiet. Die Eier werden über Harn und Stuhl ausgeschieden. Im Wasser entwickeln sich aus den Eiern Larven, sog. Mirazidien. Diese befallen Wasserschnecken. Die Schnecken setzen Zerkarien frei, die Menschen bei Kontakt mit verseuchtem Wasser infizieren, indem sie sich durch die Haut bohren. Chronische Infektionen führen zu schweren Allgemeinerkrankungen, z.B. auch Nieren- und Blasenschäden mit Makrohämaturie. Die Krankheit war/ist in Ägypten so verbreitet, daß das Auftreten dieses Symptoms bei Jungen als Beginn der Pubertät gedeutet wurde. Eine Spätfolge ist die Entwicklung von Blasenkrebs, eine der häufigsten Krebsarten in Ägypten.

Die Infektion ist an die als Zwischenwirte erforderlichen Wasserschnecken gebunden. Die Anlage von Stauseen und Bewässerungssystemen in der Landwirtschaft hat zu einer starken Zunahme der Infektionen in vielen tropischen und subtropischen Ländern geführt. Die Zahl der Infizierten wird auf 200 Millionen geschätzt. Etwa 600 Millionen Menschen sind infektionsgefährdet.

Mit einer einmaligen oralen Gabe von Praziquantel (40 mg/kg KG) kann ein Patient von den Parasiten befreit werden (s. Tab. 5). Die Verträglichkeit von Praziquantel ist sehr gut. Dieser Wirkstoff ist daher für Massenbehandlungen gut geeignet. Zur Bekämpfung der Wasserschnecken ist Niclosamid wirksam. Es wurde im Rahmen von Schistosomiasis-Control-Programmen im großen Umfang zur Behandlung von verseuchten Gewässern eingesetzt. Beide Stoffe sind in Deutschland als Bandwurmmittel auf dem Markt.

Eines der am stärksten betroffenen Länder ist Ägypten. Dort ist bereits eine Reihe von großen Schistosomiasis-Control-Programmen durchgeführt worden. Kurzfristig waren die Programme zwar sehr erfolgreich, jedoch kam es bei den behandelten, geheilten Personen sehr bald zu Neuinfektionen. Das letzte große Zehn-Jahres-Schistosomiasis-Control-Programm in Ägypten lief von 1988-1998. Im Rahmen dieses Programms wurden 30 Millionen therapeutische Dosen von Praziquantel verabreicht, d.h. über 50% der Bevölkerung wurden behandelt. Gleichzeitig wurde Niclosamid in großem Umfang zur Schneckenbekämpfung eingesetzt. Trotz dieses immensen Aufwands wird die Zahl der Infizierten in Ägypten noch immer auf > 5 Millionen geschätzt. Der Erfolg dieses Programms hängt ausschließlich von zwei Wirkstoffen ab: Praziquantel und Niclosamid. Je häufiger diese zwei Stoffe eingesetzt werden, umso schneller ist mit dem Auftreten von Resistenzen bei den Parasiten bzw. bei den Schnecken zu rechnen.

2.2 Filariosen: Dies sind durch blutsaugende Insekten übertragene Wurminfektionen, die in tropischen Ländern weit verbreitet sind. Hier wird nur auf die Onchozerkose (River blindness) eingegangen, die vor 30 Jahren die Hauptursache für Blindheit in Westafrika war. Durch infizierte Simulien (Kriebelmücken, Sandfly) werden beim Stich Larven auf den Menschen übertragen, aus denen sich im Verlauf von mehreren Monaten die adulten Würmer (Makrofilarien) entwickeln. Die weiblichen Makrofilarien produzieren eine große Zahl von Mikrofilarien, die in die Haut wandern und dort wieder von Simulien beim Blutsaugen aufgenommen werden. Beim Eindringen der Mikrofilarien in die Kornea kommt es zu Trübungen und Erblindung. Die Bekämpfung der Onchozerkose war ein Schwerpunkt der WHO/TDR-Aktivitäten seit 1975 (OCP: Onchocerciasis Control Programme). Dabei spielte die systematische Bekämpfung der Überträger-Insekten mit Insektiziden eine bedeutende Rolle.

Suramin ist bis heute der einzige Wirkstoff, mit dem die Makrofilarien abgetötet werden können, die Krankheit also geheilt werden kann. Seine Wirksamkeit wurde 1947 durch Zufall entdeckt (1). Die Behandlung ist risikoreich; Todesfälle während der Behandlung sind dokumentiert. Zu Beginn des OCP-Programms war die Entwicklung eines makrofilariziden Wirkstoffs ein Ziel. Das änderte sich, als Ivermectin zur Anwendung gelangte (s. Tab. 6). Mit sehr geringen Dosen (0,05-0,2 mg/kg bzw. 3,5-14 mg/Patient alle 6 Monate) gelingt eine temporäre Sterilisation der weiblichen Makrofilarien. Sie produzieren dann keine Mikrofilarien mehr, und die Infektion kann von befallenen Personen nicht mehr auf andere übertragen werden. Die Lebensdauer der Makrofilarien beträgt allerdings bis zu 14 Jahren; deshalb muß die Prophylaxe entsprechend lang durchgeführt werden. Das OCP-Programm wurde in elf Ländern West-Afrikas durchgeführt. 1996 lebten in dem früher von der Onchozerkose am stärksten betroffenen Gebiet 30 Millionen Menschen ohne Infektionsgefahr. 200000 Erblindungen wurden verhindert. Es ist der bisher größte Erfolg des WHO/TDR-Programms. Ein brauchbares Arzneimittel, mit dem man Patienten von den Makrofilarien befreien kann, gibt es aber bis heute noch nicht.

Literatur

1. Hawking, F.: Adv. Pharmacol. Chemother. 1978, 15, 289.
2. Hans Grimm: Volk ohne Raum. Roman. A. Langen Verlag München, 1926.
3. Pécoul, B., et al.: JAMA 1999, 281, 361.
4. www.who.int/tdr. Informationen zu allen Themen dieser Arbeit können dort gefunden werden.
5. Findlay, G.M.: Recent advances in chemotherapy II,1. London 1951.
6. Sleeping sickness on the boil: TDR News 1994, 46, 6.
7. Buse, K., und Walt, G.: Bull. World Health Organ. 2000, 78, 549 und 2000, 78, 699.
8. Engel, J.: Miltefosine, the story of a successful partnership. TDR News 2002, 68.
9. Trouiller, P., et al.: Lancet 2002, 359, 2188.
10. www.accessmed-msf.org/dnd/
11. New lease of life for resurrection drug: TDR News 2001, 64, 18.
12. www.mmv.org
13. AMB 1996, 30, 65.
14. B. Natriumstiboglukonat, Pentostam; Megluminantimonat, Glucantime)
15. · Pentamidin (Pentacarinat, 1942)
16. · Amphotericin B (Ambisome, 1956)
17. · Miltefosin (Miltex, Impavido, 2002)
18. Tabelle 5
19. Bekämpfungsmaßnahmen und Wirkstoffe gegen Schistosomiasis (Bilharziose)
20. Bekämpfungsmaßnahmen:
22. · Versorgung der Bevölkerung mit einwandfreiem Trink- und Brauchwasser
23. · Geordnete Beseitigung menschlicher Fäkalien, um zu verhindern, daß Wurmeier in offene Gewässer gelangen
24. · Bekämpfung der Wasserschnecken, die als Zwischenwirte der Parasiten dienen
25. · Chemotherapeutische Behandlung infizierter Personen
26. Wirkstoffe:
27. · Praziquantel (1980, Biltricide, Cesol, Cysticide)
28. · Oxamniquin (1981, Mansil; begrenztes Wirkungsspektrum)
29. · Niclosamid (Yomesan; zur Schneckenbekämpfung)
30. Tabelle 6
31. Arzneimittel gegen Filariosen
33. · Suramin (1920, makro- und mikrofilarizid)
34. · Diethylcarbamazin (1947, Banocide; nur mikrofilarizid)
35. · Ivermectin (1987, Mectizan; nur prophylaktisch wirksam)

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Fazit: Caspofungin ist bei Patienten mit invasiver Candidiasis zumindest ebenso gut wirksam wie konventionelles Amphotericin B, besser verträglich, aber auch deutlich teurer (Verzehnfachung der Tagestherapiekosten auf ca. 430 EUR). Die antimykotische Wirksamkeit bei Patienten mit persistierender Neutropenie muß in weiteren randomisierten Studien untersucht werden. Offene Fragen hinsichtlich Caspofungin betreffen u.a. die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern, der Vergleich von Caspofungin mit liposomalem Amphotericin B und die möglicherweise synergistische Wirksamkeit bei der Kombination mit Imidazolderivaten oder Amphotericin B (5).

Literatur

1. AMB 2002, 36, 93b.
2. Villanueva, A. et al.: Am. J. Med. 2002, 113, 294.
3. Arathoon, E.G., et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 451.
4. Mora-Duarte, J. et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 2020.
5. Walsh, T.J.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 2070.

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In einer Anfang 2002 publizierten randomisierten, multizentrischen, von Pfizer unterstützten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Voriconazol mit liposomalem Amphotericin B (L-AMB; AmBisome) in der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Neutropenie und persistierendem Fieber verglichen (2). Diese Studie, deren Ziel es war, eine ”Nicht-Unterlegenheit” von Voriconazol im Vergleich mit L-AMB zu zeigen, ergab, daß Voriconazol in allen Endpunkten mit Ausnahme der Verhinderung von Durchbruchinfektionen dem L-AMB unterlegen war und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), wie Sehstörungen und Halluzinationen, unter Voriconazol signifikant häufiger auftraten. Aufgrund dieser Ergebnisse empfahl die ”Food and Drug Administration” (FDA), Voriconazol keine Zulassung für die Indikation empirische antimykotische Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie zu erteilen (3).

Kürzlich wurde eine weitere randomisierte, multizentrische, ebenfalls von Pfizer finanziell unterstützte Phase-III-Studie publiziert, die Wirksamkeit und Sicherheit von Voriconazol mit konventionellem Amphotericin-B-Desoxycholat (K-AMB; Amphotericin B) zur Behandlung der invasiven Aspergillose (IA) verglich (4). In diese Studie wurden 277 Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher IA, basierend auf histopathologischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien, eingeschlossen. Nach Randomisierung erhielten die Patienten Voriconazol zunächst 7 Tage lang i.v. und anschließend per os oder K-AMB i.v. Die geplante Therapiedauer betrug 12 Wochen, wobei Patienten mit Unverträglichkeit der Studienmedikation oder keinem Ansprechen auf die initiale Therapie mit anderen zugelassenen Antimykotika behandelt werden durften. Die mediane Dauer der Gabe von Voriconazol betrug 77 Tage, demgegenüber von K-AMB nur 10 Tage. Etwa 70% der Patienten in beiden Gruppen hatten die IA im Rahmen der intensiven Behandlung ihrer hämatologischen Grunderkrankung (akute Leukämien, allogene oder autologe Stammzell-Transplantationen) erworben. Nur ca. 45% der Patienten hatten zu Beginn der Studie eine Neutropenie (Neutrophile < 0,5/nl). Primäres Zielkriterium der Studie war es zu zeigen, daß Voriconazol dem K-AMB im Therapieerfolg (komplette bzw. partielle Rückbildung der IA) nach 12 Wochen antimykotischer Behandlung nicht unterlegen ist. Sekundäre Endpunkte waren die Verträglichkeit, Dauer des Überlebens und der Nachweis einer Überlegenheit im Therapieansprechen von Voriconazol gegenüber K-AMB. Für diese Auswertungen wurde eine ”Modified intention-to-treat”-Population herangezogen, d.h. nur Patienten, die zumindest eine Dosis des Antimykotikums erhalten hatten und deren Ausgangsdiagnose (gesicherte oder wahrscheinliche IA) durch ein ”Data-review committee” bestätigt wurde. Sowohl Therapieansprechen (52,8% versus 31,6%) als auch Überlebensrate (70,8% versus 57,9%) waren für Patienten, die mit Voriconazol behandelt wurden, signifikant besser. Leider enthält die Publikation keine Angaben zur genauen Dauer der Neutropenie in den beiden Gruppen, einem Faktor, der den Therapieerfolg entscheidend beeinflußt. Schwere UAW (z.B. generalisierte Störungen wie Fieber, Schüttelfrost, anaphylaktische Reaktionen; Nierenfunktionsstörungen; Hypokaliämie) traten unter K-AMB, Sehstörungen (45% versus 4%) und Halluzinationen unter Voriconazol häufiger auf.

Fazit: Voriconazol war in einer multizentrischen Studie bei Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose konventionellem Amphotericin B hinsichtlich Therapieansprechen und Überleben überlegen. Die unter Amphotericin B bekannten schweren UAW traten unter Voriconazol signifikant seltener, Sehstörungen und Halluzinationen jedoch signifikant häufiger auf. Weitere randomisierte Studien unter vergleichbaren Bedingungen (z.B. hinsichtlich Dauer der antimykotischen Therapie und der Neutropenie) müssen diese Ergebnisse bestätigen. In der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie exisitieren bisher keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien, die eine Überlegenheit von Voriconazol gegenüber Amphotericin B zeigen.

Literatur

1. Hoffman, H.L., und Rathbun, R.C.: Expert. Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 409.
2. Walsh, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 225.
3. Powers, J.H., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 289.
4. Herbrecht, R., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 408.

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Fazit: Durch eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden können bei unveränderter antimykotischer Wirksamkeit häufige UAW von Amphotericin B, wie Fieber verbunden mit Schüttelfrost, Erbrechen und Nephrotoxizität verringert werden. Diese Art der Applikation ist deshalb eine interessante Alternative zur Gabe des teuren liposomalen Amphotericin B und sollte in kontrollierten klinischen Studien an größeren Patientenzahlen überprüft werden.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Verantwortlich für die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist meistens ein verstärkter peripherer Abbau von Thrombozyten, der durch Medikamenten-abhängige Antikörper ausgelöst wird. Häufig kommt es zu einer reversiblen Bindung des Medikamentes an ein Glykoprotein (Gp) auf der Oberfläche von Thrombozyten (z.B. Gp Ib-IX oder Gp IIb-IIIa) und infolgedessen zu einer Konformationsänderung des Glykoproteins, das dann als Neoepitop die Bildung von Antikörpern auslöst. Alternativ kann das Arzneimittel nach Bindung an Thrombozyten auch selber als neues antigenes Epitop fungieren. Interessanterweise können Medikamenten-abhängige Antikörper nicht nur eine Spezifität für das verabreichte Medikament, sondern auch für dessen Metabolite haben.

Die unmittelbar nach erstmaliger Gabe neuer Antithrombotika, wie z.B. dem Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab (ReoPro), auftretende Thrombozytopenie wird vermutlich durch bereits zuvor gebildete, „natürlich vorkommende“ Antikörper ausgelöst. Veränderungen der Konformation des Gp-IIb-IIIa-Komplexes infolge Plättchenaktivierung oder Gabe von Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten führen zur Exposition von Neoantigenen, an die diese Antikörper binden. Die Angaben zur Häufigkeit präexistierender, Abciximab-abhängiger Antikörper variieren zwischen 0,8% und 10% (1).

Die Tab. 1 ist einem Artikel im „Education Program Book“ der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) entnommen (3) und basiert auf Angaben der 1998 publizierten Analyse der Kasuistiken zur Medikamenten-induzierten Thrombozytopenie (2). Artikel zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), der häufigsten medikamentös-induzierten Thrombozytopenie (vgl. AMB 1998, 32, 25; 1997, 31, 16; 1996, 30, 85), wurden für diese Auswertung nicht berücksichtigt. Weitere Angaben zu Thrombozytopenien auslösenden Medikamenten finden sich im Internet in einer Datei der Universität von Oklahoma, die jährlich aktualisiert wird (4).

Literatur

1. Rizvi, M.A., et al.: Curr. Opin. Hematol. 1999, 6, 349.
2. George, J.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 129, 886.
3. George, J.N., et al.: Hematology 1999. Schechtler, G.P., et al. (Hrsg.). American Society of Hematology, S. 371.
4. http://moon.ouhsc.edu/jgeorge

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Die Ergebnisse dieser Studie veranlaßten die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA, L-AMB für die empirische Therapie febriler neutropenischer Patienten zuzulassen. Trotz der für eine Studie dieser Art bemerkenswert großen Patientenzahl und des aufwendigen Studiendesigns erscheint, auch angesichts der extrem hohen Kosten von L-AMB, eine kritische Betrachtung angebracht.

1. Die Ansprechraten von knapp 50% in beiden Gruppen sind im Vergleich zu anderen Studien mit ähnlichem Design, z.B. der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur antimikrobiellen Therapie febriler neutropenischer Patienten (3, 5), ungewöhnlich niedrig.

2. Der Zeitpunkt der Sicherung der Durchbruch-Pilzinfektion ist nicht genau angegeben. Sind diese bereits kurz nach Beginn der empirischen AMB-Therapie aufgetreten, kann man sie nicht als Therapieversagen, sondern lediglich als Manifestation einer bereits bestehenden Pilzinfektion werten. Sind sie jedoch unter bereits länger andauernder AMB-Therapie aufgetreten, muß gefragt werden, ob vor allem die Patienten (27%) betroffen waren, bei denen aufgrund von Verträglichkeitsproblemen das K-AMB in einer noch geringeren Dosis als 0,6 mg/kg KG täglich verabreicht wurde. Dies ist jedoch ebenfalls nicht angegeben.

3. Die Dosierung von K-AMB ist bemerkenswert niedrig. In ähnlichen Studien (3-5) wurden jeweils 0,75 bis 1,0 mg/kg KG täglich eingesetzt und waren mit Anprechraten bis zu 75% verbunden. L-AMB wurde hingegen in der bisher durch prospektive klinische Studien nicht belegten hohen ”Standard-Dosierung“ von 3,0 mg/kg KG täglich und bei 33% der Patienten sogar in höherer Dosis gegeben, wobei neuere Daten darauf hinweisen, daß bei gesicherten Pilzinfektionen L-AMB in einer Dosierung von 1 mg/kg KG täglich nicht weniger wirksam ist als in einer Dosierung von 4 mg/kg KG täglich (10).

4. Die hier beschriebene Reduktion gesicherter Durchbruch-Pilzinfektionen durch L-AMB war nicht mit einer signifikanten Verringerung der infektionsbedingten Letalität assoziiert. Es erhebt sich die Frage, ob die nach wie vor extrem hohen Therapiekosten für L-AMB gerechtfertigt sind, wenn ca. 100 Patienten mit L-AMB statt mit K-AMB behandelt werden müssen, um eine pulmonale Aspergillose zu vermeiden.

Fazit: Liposomales und konventionelles Amphotericin B sind als empirische antimykotische Therapie bei neutropenischen Patienten mit Fieber unklarer Genese gleich wirksam. Die bessere Verträglichkeit und geringere Nephrotoxizität sprechen für, die sehr hohen Therapiekosten gegen die Gabe des liposomalen Amphotericin B. Eine drastische Senkung des Preises von liposomalem Amphotericin B würde die Entscheidung für den klinischen Einsatz dieser Substanz wesentlich erleichtern.

Literatur

1. Pizzo, P.A., et al.: Am. J. Med. 1982, 72, 101.
2. EORTC-IATCG: Am. J. Med. 1989, 86, 668.
3. Link, H., et al.: Ann. Hematol. 1994, 69, 231.
4. Silling-Engelhardt, G., et al.: Onkologie 1994,17 Suppl. 2, 142.
5. Cornely, O.A., et al.: Haematol. Blood Transfus. 1998, 39, 1045.
6. Viscoli, C., et al.: Eur. J. Cancer 1996, 32A, 814.
7. Prentice, H.G., et al.: Br. J. Haematol. 1997, 98, 711.
8. Maschmeyer, G., et al.: Ann. Hematol. 1997, 75, 9.
9. Walsh, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 764.
10. Ellis, M., et al.: Clin. lnfect. Dis. 1998, 27, 1406.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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