Ausgehend von der klinischen Wirksamkeit von hochdosiertem DEX bei Patienten mit Plasmozytom wird DEX, zum Teil in Kombination mit Interferon alfa (IFN alfa), seit einigen Jahren bei Patienten mit AL-Amyloidose eingesetzt. Von der Southwest Oncology Group (SWOG) wurden jetzt die Ergebnisse einer prospektiven multizentrischen Phase-II-Studie mitgeteilt (3). Von insgesamt 93 Patienten erfüllten 87 Patienten die Einschlusskriterien (u.a. histologische Diagnose einer AL-Amyloidose mit Nachweis von Organbeteiligung) und erhielten eine Induktions- und anschließend eine Erhaltungstherapie. Die Induktion bestand aus einer Pulstherapie mit DEX (40 mg/d p.o. an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20; Wiederholung nach 35 Tagen und Gabe von insgesamt drei Zyklen). Parallel erhielten sie eine Ulkusprophylaxe mit Histamin-H₂-Rezeptoren-Blockern bzw. Protonenpumpen-Inhibitoren und eine antimikrobielle Prophylaxe. Patienten > 70 Jahre erhielten im ersten Zyklus nur 20 mg DEX/d; die weitere Dosierung erfolgte individuell anhand der Verträglichkeit des Kortikosteroids. Die Erhaltungstherapie wurde etwa fünf Wochen nach Tag 1 des 3. Zyklus der Induktionstherapie begonnen und bestand aus DEX (40 mg/d oral für vier Tage alle vier Wochen) zusammen mit IFN alfa (5 Mio. IU s.c. dreimal pro Woche). Primärer Endpunkt der Studie war eine Verbesserung der durch die AL-Amyloidose ausgelösten Funktionsstörungen von Herz, Niere, Leber bzw. der Neuropathie. Gleichzeitig wurden das hämatologische Ansprechen (> 50%ige Abnahme des M²-Gradienten im Serum oder im Urin bzw. komplettes Verschwinden von Leichtketten im Serum oder im Urin) sowie das Gesamt- und progressfreie Überleben ermittelt.

Ergebnisse: Eine Besserung der Organfunktion wurde bei 33 von 73 auswertbaren Patienten (45%) beobachtet, wobei sich die Nierenfunktion (39%) deutlich häufiger als die kardiale Funktion (12%) oder die Neuropathie (3%) besserte. Ein hämatologisches Ansprechen (partielle oder komplette Remission = PR oder CR) wurde bei insgesamt 53% der Patienten erreicht; von diesen kamen 24% in eine CR. Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer Besserung der Organfunktion lag bei 120 Tagen und bis zum Erreichen einer hämatologischen PR bei 103 Tagen. Das mediane Überleben betrug 31 Monate; das geschätzte Zwei- bzw. Fünf-Jahres-Gesamtüberleben der gesamten Patientenkohorte lag bei 60% bzw. bei 28%. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine fortgeschrittene AL-Amyloidose, und nur 23 Patienten erfüllten die Kriterien für eine hochdosierte Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (z.B. Alter < 70 Jahre, keine Herzinsuffizienz, Kreatinin < 177 µmol/l). Erwartungsgemäß war die Toxizität der Pulstherapie mit DEX deutlich stärker und die Toleranz dieser Behandlung deutlich schlechter als bei Patienten mit Plasmozytom. Nur zwei Drittel der eingeschlossenen Patienten erhielten alle drei Zyklen der Induktionstherapie. Die häufigsten UAW während der Induktionstherapie waren kardiovaskuläre Komplikationen und Wasserretention. Die Erhaltungstherapie mit DEX und IFN alfa, geplant für zwei Jahre, konnte im Median nur sieben Monate lang verabreicht werden. Die häufigsten durch IFN alfa ausgelösten UAW waren neuropsychiatrische Störungen (einschließlich Depression) bei 24% der Patienten.

Fazit: In einer prospektiven multizentrischen Phase-II-Studie der SWOG bei Patienten mit fortgeschrittener AL-Amyloidose war hochdosiertes DEX als Induktionstherapie, gefolgt von einer Kombination von DEX plus IFN alfa als Erhaltungstherapie klinisch gut und rasch wirksam, insbesondere bei Patienten ohne Herzinsuffizienz und nicht erhöhtem Beta₂-Mikroglobulin im Serum (prognostische Faktoren im multivariablen Modell). Aufgrund der erheblichen Toxizität dieser Behandlung bei fortgeschrittener AL-Amyloidose empfehlen die Autoren, in Zukunft mit reduzierter DEX-Dosis (20 mg/d) zu beginnen, sie bei guter individueller Verträglichkeit eventuell auf 40 mg/d zu erhöhen und Patienten mit Herzinsuffizienz und hohem Beta₂-Mikroglobulin nicht mit DEX zu behandeln. Randomisierte klinische Studien zum Vergleich dieser Therapie mit konventionell dosiertem Melphalan plus Prednison bzw. hochdosiertem Melphalan gefolgt von autologer Stammzelltransplantation bzw. neuen Substanzen (z.B. Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) sollten jetzt durchgeführt werden.

Literatur

1. AMB 1997, 31, 46.
2. AMB 1999, 33, 38b.
3. Dhodapkar, M.V., et al. (SWOG = SouthWest Oncology Group S9628): Blood 2004, 104, 3520.

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Fazit: Eine Intensivierung der Chemotherapie durch Kombination verschiedener alkylierender Substanzen (Carmustin, Melphalan, Cyclophosphamid) verbessert bei Patienten mit primärer systemischer Amyloidose (AL-Amyloidose) im Vergleich zur Therapie mit MelphaIan plus Prednison weder die Ansprechraten noch verlängert sie die Überlebenszeit. Bis Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien zum Stellenwert neuer Therapieformen bei primärer systemischer Amyloidose (z.B. hochdosiert Dexamethason, 4 -Jod-4 -Desoxydoxorubicin, Stammzelltransplantation) vorliegen, gilt deshalb Melphalan plus Prednison weiterhin als Standardtherapie.

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Frühere Studien hatten gezeigt, daß durch eine Behandlung mit Melphalan und Prednison (Ziel: Hemmung der Leichtketten-Produktion durch pathologische Plasmazellen) oder Colchicin (Ziel: Verhinderung der Amyloidablagerung) eine Verbesserung der Prognose der primären Amyloidose erreicht werden kann (Übersicht in 1). Ausgehend von diesen Ergebnissen wurde jetzt in einer randomisierten Studie die Wirkung von Colchicin (C) alleine mit Melphalan plus Prednison (MP) sowie mit der Dreifachkombination dieser Substanzen (MPC) verglichen (2). Insgesamt 220 Patienten wurden entsprechend den klinischen Manifestationen (d.h. renale oder kardiale Erkrankung, periphere Neuropathie, andere Manifestationen), Alter sowie Geschlecht stratifiziert und nach Randomisierung entweder mit Colchicin (0,6 mg 2mal täglich), MP (M: 0,15 mg/kg, P: 0,8 mg/kg; beide Medikamente einmal täglich für 7 Tage, Wiederholung nach 6 Wochen) bzw. mit MPC behandelt. Sowohl die Dosis von Colchicin als auch von Melphalan wurde sukzessive bis zum Auftreten von Nebenwirkungen (abdominelle Krämpfe, Diarrhö) bzw. Leuko-/Thrombozytopenie gesteigert. MP wurde maximal 2 Jahre lang, Colchicin zeitlich unbegrenzt verabreicht. Patienten mit symptomatischem Plasmozytom, Vorbehandlung mit Alkylanzien oder Colchicin sowie Diarrhö wurden nicht eingeschlossen. Als Ansprechkriterien wurden u.a. die Überlebensdauer, Verbesserung der Nierenfunktion, Reduktion des M-Proteins im Serum bzw. im Urin und Verbesserung des echokardiographischen Befundes ausgewertet. Die Veränderungen des M-Proteins im Serum oder Urin unter der medikamentösen Therapie sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Ein Teil der Patienten, die mit einem Melphalan enthaltenden Schema behandelt wurden, profitierten von dieser Substanz. Dies bestätigt auch eine andere Arbeitsgruppe (3). Die alleinige Gabe von Colchicin war eindeutig unterlegen, und die dreifach kombinierte Therapie mit MPC führte nicht zu einer signifikanten Verbesserung gegenüber der unter MP beobachteten Reduktion des M-Proteins. Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in der medianen Dauer des Überlebens (C: 8 Monate, MP: 18 Monate, MPC: 17 Monate; p < 0,001) wider. Erwartungsgemäß überlebten Patienten mit primärer Amyloidose und kardialer Beteiligung deutlich kürzer (5 Monate) als Patienten mit peripherer Neuropathie (34 Monate). Eine Analyse 12 Monate nach Therapiebeginn ergab, daß Patienten mit objektivem Ansprechen hinsichtlich des M-Proteins im Serum oder Urin signifikant länger überlebten (50 Monate) als solche ohne Reduktion des M-Proteins (36 Monate). Insgesamt 34 Patienten (15%), von denen nach Randomisierung 31 mit MP bzw. MPC und nur 3 mit Colchicin behandelt wurden, überlebten nach Diagnose der primären systemischen Amyloidose länger als 5 Jahre. Fazit: Patienten mit primärer Amyloidose zeigen nach Behandlung mit Melphalan plus Prednison bessere Ansprechraten und ein längeres Überleben im Vergleich zur Monotherapie mit Colchicin. Die Zugabe von Colchicin zu Melphalan plus Prednison führt zu keiner weiteren Verbesserung der Ansprechraten bzw. des medianen Über-lebens.

Literatur

1. Merlini, G.: Semin. Hematol. 1995, 32, 60.
2. Kyle, R.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1202.
3. Skinner, M., et al.: Am. J. Med. 1996, 100, 290.

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