Zusammenfassung: Kopfschmerz sollte nach den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Migräne ist nach Spannungskopfschmerzen die häufigste Kopfschmerzdiagnose und auch ihr häufigstes neurologisches Symptom. Der Verlauf ist in der Regel episodisch, seltener chronisch. Bei der akuten Migräneattacke wirken nichtsteroidale Antirheumatika manchmal unzureichend, so dass ein Triptan erforderlich wird. Zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne stehen mehrere Stoffe mit gleichwertiger Evidenz für ihre Wirksamkeit zur Verfügung (s. Tab. 1 und 2). Aus einer Migräne oder einem Spannungskopfschmerz kann sich ein Kopfschmerz durch zu häufigen Gebrauch von Medikamenten entwickeln, der durch Analgetikaentzug behandelt werden sollte.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81

Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich 2016, 50, 84

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Analgetische Therapie bei akuter Nierenkolik: NSAID ohne Spasmolytika

Zusammenfassung: Ein aktuelles Cochrane-Review zeigt, dass bei einer Nierensteinkolik nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) analgetisch deutlich wirksamer sind als Plazebo oder Spasmolytika. NSAID (z.B. Diclofenac 100 mg rektal) sind etwa so stark wirksam wie Metamizol; jedoch ist Metamizol wegen des Risikos einer Agranulozytose nach unserer und nach Meinung der Autoren des Cochrane Reviews (4) nicht Mittel der ersten Wahl. Bei unzureichender schmerzlindernder Wirkung eines NSAID (oder Metamizol) kann ergänzend ein Opioid injiziert werden... Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Metamizol, Novaminsulfon, Analgetika, Diclofenac, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Opioide, Schmertherapie, Schmerzen, Nierenkolik, Nierensteinkolik, Nebenwirkungen, Spontanmeldungen, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Off-Label-Use,

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Hohe Dosen Ibuprofen erhöhen kardiovaskuläre Risiken 2015, 49, 40

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Höhere Inzidenz von Vorhofflimmern unter NSAID? 2014, 48, 78a

Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81

Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW nichtsteroidaler Antiphlogistika 2013, 47, 67

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

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Paracetamol: Die ursprünglich in Fallberichten diskutierten Assoziationen von Paracetamol (> 60 Präparate auf dem deutschen Markt) mit Fehlbildungen ließen sich in mehreren epidemiologischen Untersuchungen nicht bestätigen. Ein teratogenes Risiko ist offenbar nicht gegeben (34). Das gilt auch für Suizidversuche mit einer Paracetamol-Überdosis, wie eine Untersuchung an 300 Schwangeren ergab (19). Nur wenn die auch bei Schwangeren indizierte Antidotbehandlung mit Acetylcystein (> 30 Präparate auf dem deutschen Markt) unterbleibt oder wirkungslos ist, so daß es zur Leberschädigung bei der Mutter kommt, ist auch beim Feten mit einer Leberschädigung zu rechnen (36). Experimentelle Untersuchungen – auch an peripheren Lymphozyten des Menschen – erbrachten Hinweise auf Genotoxizität von Paracetamol (9). Eine klinische Relevanz ist jedoch nicht erkennbar.

Azetylsalizylsäure (ASS): Salizylate können bei einigen Tierspezies in hoher Dosis Fehlbildungen erzeugen. Einige Untersucher meinen, anhand der Ergebnisse z.T. sehr kleiner Fall-Kontroll-Studien auch beim Menschen teratogene Effekte zu entdecken, beispielsweise ein erhöhtes Gastroschisis-Risiko als Disruptionsfolge im Bereich der embryonalen Arteria omphalomesenterica (z.B. 18, 35). In anderen epidemiologischen Studien wurden entwicklungstoxische Effekte nicht beschrieben. Wenn überhaupt vorhanden, ist ein teratogenes Risiko dieses weit verbreiteten und alten Mittels minimal. Auch die frühkindliche Intelligenzentwicklung bis zum Alter von 4 Jahren war in einer Untersuchung an über 19000 Schwangeren, die im ersten oder zweiten Trimenon ASS erhalten hatten, nicht beeinträchtigt (13).

Suizidversuche mit einer Überdosis und toxischen Serumwerten bei der Mutter sind jedoch ein Risiko für den Feten, weil bei höheren Konzentrationen im fetalen Kreislauf bei ohnehin niedrigerem arteriellem pH-Wert die durch Salizylsäure verursachte metabolische Azidose schwerer verläuft als bei der Mutter. Dies kann zum Fruchttod führen, wenn die Mutter nicht rasch behandelt bzw. wenn das Kind bei fortgeschrittener Schwangerschaft nicht vorzeitig geboren wird (z.B. 26).

Die ”Low-dose”-Behandlung zur Prävention des Schwangerschaftshochdrucks und seiner Folgen, wie z.B. der intrauterinen Wachstumsverzögerung ist u.a. von der Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (5) an insgesamt 9000 Frauen untersucht worden. Im Gegensatz zu früheren Ansichten sind eindeutige Vorteile nur bei Schwangeren mit vor der 20. SSW beginnender Präeklampsie und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. In dieser Gruppe entwickelten sich sowohl der mütterliche Blutdruck als auch das kindliche Wachstum günstiger, und zwar ab einer täglichen Dosis von 80 mg und bei einem frühzeitigen Therapiebeginn vor der 16. SSW (z.B. 8).

Da Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe die Kontraktilität des Uterus vermindern, können Salizylate die Dauer der Schwangerschaft und den Geburtsvorgang durch Herabsetzen der Wehentätigkeit verlängern. Früher hat man deshalb Salizylate zur Tokolyse benutzt. Unter der Geburt wurde außerdem ein stärkerer mütterlicher Blutverlust nach Salizylateinnahme beobachtet.

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese kann ab der 30. SSW auch ASS dosisabhängig (nicht bei ”Low-dose”-Therapie!) zu einem verfrühten Schluß des fetalen Ductus arteriosus Botalli führen.

Bei Frühgeborenen wurden vermehrt intrakranielle Blutungen beschrieben, wenn die Mutter innerhalb der letzten Schwangerschaftswoche ASS in analgetischer oder antiphlogistischer Dosis eingenommen hatte. Bei gesunden, reifen Neugeborenen wurden dagegen Hirnblutungen nicht häufiger beobachtet.

Eine neuere Untersuchung mit einigen wenigen exponierten Schwangeren fand eine leicht erhöhte Abortrate, wenn ASS um die Konzeption herum genommen wurde (16). Auch wenn die Rolle der Prostaglandine bei der Implantation und bei der Plazentaperfusion diesen Effekt erklären könnte, wurde die klinische Relevanz durch andere aussagefähige Studien bisher noch nicht belegt.

Prostaglandinantagonisten, wie auch ASS, können offenbar die Fertilität bei der Frau herabsetzen, indem nach normaler Follikelreifung kein Eisprung zustande kommt. Dieser nach längerer antiinflammatorischer Therapie verschiedener COX-1- und COX-2-Hemmer (27) beobachtete Effekt ist nicht nach Low-dose-ASS zu erwarten; eine solche Medikation scheint im Gegenteil die Implantations- bzw. Schwangerschaftsrate nach In-vito-Fertilisation zu verbessern (10).

Klassische nichtsteroidale Säureantiphlogistika/Antirheumatika (NSAID): Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen durch NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac etc. liegen nicht vor, obwohl in einzelnen Publikationen u.a. Gastoschisis und Herzfehlbildungen, z.B. in Assoziation mit Ibuprofen, erörtert wurden (35).

Ibuprofen und Indometacin sind die am besten untersuchten NSAID. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnion und bei vorzeitigen Wehen angewendet. Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt. Zwischen 30. und 32. Woche soll der fetale Kreislauf nur in 5-10% der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab der 34. Woche in 100%. Aus dem vorzeitigen Ductusverschluß kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln (z.B. 24). Eine Kasuistik beschreibt ein reifes Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin 5 Tage lang täglich 75 mg Diclofenac erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und mußte 22 Tage lang mit hohen Dosen NO per Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (37).

Eine Sulindac zunächst zugeschriebene bessere Verträglichkeit für den Feten aufgrund geringerer Plazentagängigkeit ließ sich in einer neueren Publikation nicht bestätigen (15).

Nach vorgeburtlicher Exposition mit NSAID wurden bei Neugeborenen gehäuft nekrotisierende Enterokolitiden beobachtet (z.B. 25). Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis hin zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft behandelt wurde. Diese bei Indometacin beobachteten Effekte werden auf Minderperfusion der Niere und anderer Organe und Anstieg des zirkulierenden Vasopressins zurückgeführt.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Indometacin wurde auch eine blutdrucksteigernde Wirkung bei Schwangeren mit Hypertonus und Betablocker-Therapie unterstellt (z.B. 32). Eine Antagonisierung der Prostaglandin vermittelten Vasodilatation bei Schwangeren wird als Ursache erörtert.

Es ist anzunehmen, daß die unter Indometacin beobachteten toxischen Wirkungen auch nach Gabe anderer NSAID auftreten können. Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind nach Behandlung der Mutter in der Spätschwangerschaft berichtet (2, 28). Zu den potentiellen Auswirkungen von NSAID auf Abortrate und Fertilität siehe unter ASS.

Selektive Zyklooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren: Zu den COX-2-Inhibitoren Celecoxib (Celebrex^®), Parecoxib (Dynastat^®) und Rofecoxib (Vioxx^®) liegen nur wenige Dutzend Schwangerschaftsverläufe vor, die bislang nicht auf spezifisch teratogene Effekte hindeuten. Allerdings reichen diese Zahlen nicht für eine Beurteilung des Risikos aus. Auch Tierversuche erbrachten bisher keine spezifischen teratogenen Wirkungen. Allerdings beobachtete man unter Celecoxib Zwerchfellhernien und Skelettanomalien bei Ratten, die als prostaglandinantagonistische Effekte interpretiert wurden. Die bei den klassischen NSAID und bei ASS beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft und Auswirkungen auf die Fertilität sowie die Abortrate sind auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten. Für Vorteile dieser Mittel bei Schwangeren gegenüber den klassischen NSAID gibt es keine Hinweise.

Pyrazolonverbindungen: Auch Metamizol und Propyphenazon (Demex^® u.a.) besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die zu den unter ASS und anderen NSAID beschriebenen Effekten führen kann. Eine brasilianische Studie berichtet über eine von anderen Autoren bisher nicht bestätigte Assoziation zwischen Metamizoleinnahme durch die Mutter und vermehrtem Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (33); eine andere Untersuchung diskutiert einen Zusammenhang mit Leukämie im Kindesalter (1). Teratogene Effekte wurden beim Menschen bisher nicht beobachtet. Die Datenlage bei diesen schon vor Jahrzehnten eingeführten Substanzen ist formal jedoch unzureichend.

Weitere Antiphlogistika/Antirheumatika: Zu Sulfasalazin (Azulfidine^® u.a.) gibt es trotz der jahrzehntelangen Verwendung und des breiten Indikationsspektrums keine Hinweise auf teratogene Effekte. Daher ist dieses Mittel in der gesamten Schwangerschaft Antiphlogistikum der Wahl bei Langzeittherapie.

Im Zusammenhang mit einer pränatalen Penicillamin-Exposition bei chronischer Polyarthritis, M. Wilson oder Zystinurie wurden fünf Fälle mit angeborener Cutis laxa, zum Teil mit Inguinalhernien und mit weiteren sehr unterschiedlichen und schweren Fehlbildungen wie Lippen-Gaumenspalte (Übersicht bei 4, 17) publiziert; diesen stehen rund 100 unauffällige Verläufe gegenüber (z.B. 20). Ob die in einigen Fällen reversiblen Störungen der Bindegewebsentwicklung durch Penicillamin bedingt sind, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Bisherige Erfahrungen zusammenfassend besteht beim Menschen, wenn überhaupt, nur ein geringes teratogenes Risiko.

Hydroxychloroquin kann ebenso wie Chloroquin in Dosen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, abortiv wirken. Im Tierversuch konnte in der fetalen Retina und im ZNS eine Anreicherung von Chloroquin nachgewiesen werden. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Zwei dieser Kinder hatten eine Cochleovestibularisparese, und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (7). Andere Fallserien zur Hydroxychloroquin- bzw. Chloroquinbehandlung mit Dutzenden von Schwangeren mit rheumatischer Erkrankung oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (z.B. 14).

Beim Menschen konnte, im Gegensatz zum Tierexperiment, kein nennenswertes teratogenes Potenzial von Goldverbindungen wie Auranofin (Ridaura^®) oder Natriumaurothiomalat (Tauredon^®) entdeckt werden. Kasuistiken und Fallsammlungen, u.a. von 119 im 1. Trimenon wegen Asthma bronchiale mit Gold behandelten japanischen Schwangeren, zeigten keine Häufung spezieller Störungen der Organentwicklung (Übersicht bei 4).

Phenylbutazon (Ambene^®, Exrheudon^®) wirkt im Tierversuch teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor; ein erhebliches teratogenes Potenzial ist unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie ASS und andere NSAID ab der 30. SSW einen vorzeitigen Verschluß des Ductus arteriosus verursachen (Überblick bei 4).

Leflunomid (Arava^®) hat tierexperimentell bei Ratten zu Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus bei Serumkonzentrationen geführt, die z.T. unter den therapeutischen Werten beim Menschen lagen. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so daß der teratogene Charakter der Schädigungen kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (3). Eine mehrtägige Behandlung mit 3 mal 8 g Colestyramin (Quantalan^® u.a.) zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa einen Tag wird vorgeschlagen, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer geplanten Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Die dokumentierten Erfahrungen beim Menschen sind für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend. Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt belegen.

Morphinabkömmlinge bzw. Opioide: In den 70er Jahren gab es einige Veröffentlichungen, die dem Codein Fehlbildungen der Atemwege, Veränderungen am Herz-Kreislauf-System sowie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten anlasteten. Dieser Verdacht bestätigte sich nicht (Übersicht bei 4). Eine Therapie bis zum Geburtstermin kann, wie bei allen Morphinabkömmlingen bzw. Opioiden, beim Neugeborenen postpartal zu Atemdepression und nach fortgesetzter Exposition oder bei Abusus zum Entzug führen.

Pethidin (Dolantin^®) gehört zu den am besten untersuchten Spasmoanalgetika für die Geburtsphase. Die nach parenteraler Applikation beschriebene metabolische Azidose ist wahrscheinlich auf individuelle Überdosierung mit daraus resultierender hypotoner Kreislaufreaktion der Mutter zu erklären. Bei Neugeborenen können Atemdepression und Adaptationsstörungen mit neurophysiologischen Auffälligkeiten auftreten, die über die ersten Lebenstage hinausreichen. Der atemdepressive Effekt hängt vor allem vom Zeitintervall zwischen Injektion und Entbindung und von der Reife des Kindes ab. Frühgeborene sind gefährdeter. In einer Gruppe von 13 Erstgebärenden zeigte sich, daß Neugeborene in den ersten 45 Minuten schwächer saugten, wenn die Pethidin-Dosis innerhalb von 5 Stunden vor der Entbindung verabreicht wurde. Das Saugverhalten korrelierte mit der Konzentration von Pethidin im Serum der Neugeborenen (23).

Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression nach geburtshilflicher Anwendung von Fentanyl gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 behandelten Frauen keine Unterschiede bezüglich Atemdepression, Apgar-Score, Naloxon-Bedarf sowie verschiedener neurologischer Parameter bis 24 Stunden post partum (29). Die letzte Fentanyl-Dosis wurde in dieser Untersuchung im Mittel 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer anderen Publikation waren in einer Gruppe von 15 sub partu exponierten Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (6). Patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt wird als gleich gut verträglich für das Neugeborene beschrieben wie eine Epiduralanästhesie (22).

Alfentanil (Rapifen^®) scheint ähnlich gut verträglich für das Neugeborene zu sein wie Fentanyl. Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Fentanyl noch Alfentanil vor, allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung im ersten Trimenon unzureichend. Gleiches gilt für Remifentanil (Ultiva^®) und Sufentanil (Sufenta^®).

Spezielle Migränemittel: Das gefäßtonisierende Dihydroergotamin (Dihydergot^® u.a.) ist bei Migräne in manchen Fällen hilfreich, darf aber in den letzten Wochen vor der Geburt nur oral und bei Wehenbereitschaft überhaupt nicht verabreicht werden. Parenterale Applikationen von Ergotamin-Abkömmlingen, insbesondere von nichthydrierten Ergotalkaloiden wie Ergotamintartrat, sind kontraindiziert, weil sie Uteruskontraktionen und eine Perfusionsstörung der Plazenta verursachen und letztlich zur Fruchtschädigung oder zum Fruchttod führen können (Übersicht bei 4). Es sind Einzelfälle von Fehlbildungen durch Perfusionsstörungen (Disruptionsanomalien) und Totgeburten beobachtet worden (z.B. 11). Epidemiologische Studien zeigen bisher jedoch keinen eindeutigen Anstieg der Fehlbildungsrate (30). Andere Ergotamin-Abkömmlinge wie Lisurid (Cuvalit^®, Dopergin^®) und Methysergid (Deseril^®) sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend dokumentiert.

Über 1000 vom Hersteller und im Rahmen mehrerer Studien (z.B. 12) prospektiv erfaßter Schwangerschaften mit Sumatriptan-Exposition (Imigran^®) vorwiegend im 1. Trimenon ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen.

Zu Naratriptan (Naramig^®) und Rizatriptan (Maxalt^®) wurden bisher nur wenige Dutzend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften dokumentiert; auch hier ergaben sich bislang keine Auffälligkeiten bei den Kindern. Tierexperimentell wurden bei Naratriptan Skelett- und Gefäßanomalien bei Serumkonzentrationen beobachtet, die nur um das 2,5fache über den therapeutisch empfohlenen lagen. Die zu Almotriptan (Almogran^®), Eletriptan (Relpax^®), Frovatriptan (Allegro^®), Naratriptan (Naramig^®) und Zolmitriptan (Asco Top^®) vorliegenden Daten sind für eine Risikobeurteilung unzureichend. Beim Versagen der besser erprobten Schmerzmittel darf Sumatriptan als am besten dokumentierter Vertreter dieser Arzneigruppe auch in der Schwangerschaft verordnet werden.

Literatur

1. Alexander, F.E., et al: Cancer Res. 2001, 61, 2542.
2. Balasubramaniam, J.: Lancet 2000, 355, 575.
3. Brent, R.L.: Teratology 2001, 63, 106.
4. Briggs, G.G., et al: Drugs in Pregnancy and Lactation. Williams and Wilkins, Baltimore, 6. Aufl., 2002.
5. CLASP = Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy: Lancet 1994, 343, 619.
6. Eisele, J.H., et al.: Anesth. Anal. 1982, 61, 179.
7. Hart, C.W., und Naunton, R.F.: Arch. Otolaryngol. 1964, 80, 407.
8. Heyborne, K.D.: Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 183, 523.
9. Hongslo, J.K., et al.: Mut. Res. 1991, 261, 1.
10. Hsieh, Y.Y., et al.: J. Assist. Reprod. Genet. 2000, 17, 174.
11. Hughes, H., und Goldstein, D.A.: J. Med. Genetics 1988, 25, 396.
12. Källén, B., und Lygner, P.E.: Headache 2001, 41, 351.
13. Klebanoff, M., und Berendes, H.W.: Teratology 1988, 37, 249.
14. Klinger, G., et al.: Lancet 2001, 358, 813.
15. Kramer, W.B., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1999, 180, 396.
16. Li, D.K., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 368; s.a. AMB 2003, 37, 87.
17. Martinez-Frias, M.L., et al.: Am. J. Med. Genetics 1998, 76, 274.
18. Martinez-Frias, M.L., et al.: Teratology 1997, 56, 241.
19. McElhatton, P.R., et al.: Reprod. Toxicology 1997, 11, 85.
20. Messner, U., et al: Z. Geburtsh. Neonatol. 1998, 202, 77.
21. Nielsen, G.L., et al.: Brit. Med. J. 2001, 322, 266; s.a. AMB 2001, 35, 30a und 2003, 3 , 87.
22. Nikkola, E.M., et al.: Can. J. Anaesth. 1997, 44, 1248.
23. Nissen, E., et al.: Acta Paediatr. 1997, 86, 201.
24. Norton, M.E.: Teratology 1997, 56, 282.
25. Ojala, R., et al.: Eur. J. Pediatr. 2000, 159, 153.
26. Palatnick, W., und Tenenbein, M.: Am. J. Perinatol. 1998, 15, 39.
27. Pall, M., et al.: Human Reprod. 2001, 16, 1323.
28. Peruzzi, L., et al.: Lancet 1999, 354, 1615.
29. Rayburn, W., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1989, 161, 202.
30. Raymond, G.V.: Teratology 1995, 51, 344.
31. Schaefer, C., Spielmann, H.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. Urban & Fischer, München, 6. Aufl., 2001.
32. Schoenfeld, A., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1989, 161, 1204.
33. Sharpe, C., und Franco, E.L.: Epidemiology 1996, 7, 533.
34. Thulstrup, A.M., et al. (EuroMap Study Group): Am. J. Perinatol. 1999, 16, 321.
35. Torfs, C.P., et al.: Teratology 1996, 54, 84.
36. Wang, P.H., et al.: J. Reprod. Med. 1997, 42, 367.
37. Zenker, M., et al.: J. Perinat. Med. 1998, 26, 231.

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Nun sind zwei Arbeiten veröffentlicht worden zur Häufigkeit von UAW in der ambulanten Praxis. Im März erschien in JAMA eine Untersuchung von Gurwitz et al. aus Worcester, USA (3). Die Gruppe hat die Patientenakten einer großen Gemeinschaftspraxis untersucht einschließlich aller relevanten Krankenhaus- und Versicherungsunterlagen. Nach vorher festgelegten klaren Definitionen wurde entschieden, ob es sich bei der fraglichen Symptomatik überhaupt und mit welcher Wahrscheinlichkeit um eine UAW handelte, ob sie ernst, lebensbedrohlich oder tödlich war und ob sie zu verhindern gewesen wäre. Das mittlere Lebensalter dieser Patienten war 75 Jahre. Die Häufigkeit von UAW war 5% pro Jahr. 27,6% dieser UAW hätten verhindert werden können, wenn sich Ärzte und Patienten an die Regeln gehalten hätten. Die meisten vermeidbaren UAW wurden verursacht von Herz/Kreislauf-Medikamenten (24,5%); es folgten Diuretika (22,1%), Analgetika (15,4%), Antidiabetika (10,9%) und Antikoagulanzien (10,2%). Die Sorgfalt der Ärzte beim Verordnen und Überwachen der Therapie ist nach Meinung dieser Autoren entscheidend zum Vermeiden von UAW. Zusätzlich spielt die Compliance der Patienten eine große Rolle. Patienten müssen so informiert sein, daß sie die Medikamente korrekt einnehmen, eventuelle UAW vermuten und dem Arzt melden können.

Die zweite Arbeit zum Thema erschien im April im N. Engl. J. Med. (4). Hier wurden vier Wochen lang alle Patienten aus vier großen Gemeinschaftspraxen in Boston drei Monate lang nachuntersucht, wenn sie während des Arztbesuchs eine neue Verordnung erhalten hatten. 661 Patienten von 1202 erklärten sich bereit mitzumachen. Ihr mittleres Lebensalter war 52 Jahre. Die Ergebnisse gehen aus Tab. 1 hervor. 181 UAW gab es bei den 661 eingeschlossenen Patienten, das sind 27,4%. 11% davon wären zu verhindern gewesen, 28% hätten den Schweregrad, den sie erreichten, nicht erreichen müssen, d.h. sie wären zu bessern gewesen. 13% der UAW waren ernster Natur. Eine ernsthafte UAW, die hätte verhindert werden können, war z.B. die massive Hautreaktion einer Patientin, die ein Antibiotikum erhielt, auf das sie bekanntermaßen allergisch war. Ein Beispiel für eine zu bessernde ernsthafte UAW war drei Monate dauernde Impotenz bei vier Männern, von denen drei Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer erhielten und einer einen Betablocker. Beispiele für unvermeidliche ernste UAW waren: eine symptomatische Bradykardie bei Betablocker-Therapie, eine Magenblutung nach einem nichtsteroidalen Antirheumatikum oder eine massive Hautreaktion nach einem Zyklooxygenase-2-Hemmer. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SWH) waren am häufigsten für UAW verantwortlich (18 der 181 Ereignisse = 10%, Spalte 1 Tab. 1); 20% der mit SWH behandelten Patienten erlitten UAW (Spalte 2 Tab. 1). 60% dieser UAW wären bei einiger Aufmerksamkeit nicht aufgetreten (Spalte 4). Die Therapie mit oralen Kortikosteroiden hatte die meisten UAW (7 von 21 Patienten = 33%).

In der Beobachtung von Gandhi et al. (4) waren UAW häufiger als bei Gurwitz et al. (3). Das mag damit zusammenhängen, daß Gandhi die Patienten kontaktierte und befragte, Gurwitz nur die Unterlagen inspizierte und damit solche UAW nicht erfaßte, die Patienten nicht spontan ihrem Arzt berichteten. In beiden Studien waren die UAW häufiger als im Krankenhaus, wahrscheinlich, weil auch die Beobachtungsdauer länger war; der Schweregrad der Symptome war jedoch im Krankenhaus höher. Die wichtige gemeinsame Botschaft dieser Arbeiten ist, daß ein sehr großer Teil der UAW nicht unvermeidlich ist und deshalb nicht als schicksalhafter Begleiteffekt der Therapie in Kauf genommen werden darf und daß er durch Information, Wissen und Sorgfalt vermieden oder zumindest eingeschränkt werden kann. Sowohl im JAMA als auch im N. Engl. J. Med. wird in Editorials auf die Bedeutung der Arbeiten aufmerksam gemacht (5, 6). Es wird u.a. diskutiert, ob jedes Symptom einer Therapie als UAW gezählt werden muß (6), so z.B. bei antihypertensiver Therapie auftretende Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Schwäche, auch wenn es sich um akzeptierte Begleiterscheinungen handelt. Es wird auch die fast unlösbare Schwierigkeit angesprochen, ein häufiges Symptom (Müdigkeit, Kopfschmerz, sexuelle Dysfunktion) sicher als UAW zu erkennen. Beide Editorials stimmen aber darin überein, daß UAW eine so häufige Krankheitsursache sind, daß dringend die Strategien ausgebaut werden müssen, diese selbstgemachten Krankheiten zu vermindern. Dazu gehören z. B.: 1. Computerprogramme, um die Verordnungen des Arztes zu unterstützen, 2. wirksamere Informationen der Patienten über Medikamente und ihre UAW und Verhaltensweisen beim Auftreten von UAW und 3. bessere Einbeziehung der Apotheker in das Erfassungsystem. Die UAW werden mit den nosokomialen Infektionen verglichen. Denen wird öffentliche und interne Aufmerksamkeit geschenkt. So müßte auch mit den UAW umgegangen werden. Die Hygienekommission im Krankenhaus könnte ein Vorbild sein für einen neuen Arbeitsbereich, der der Arzneimittelkommission im Krankenhaus und damit dem Krankenhausapotheker übertragen werden könnte. Ein großes, regionales, öffentlich unterstütztes Register (Pharmakovigilanz-Zentrum!) müßte die Wirksamkeit solcher Maßnahmen (auch zur Senkung der Krankheitskosten) begleitend nachweisen. Man wird sie sonst auch kaum durchsetzen können, denn es gibt starke Kräfte, die daran nicht interessiert sind, die UAW herauszustellen. Daher muß sich jeder – bis auf weiteres ohne öffentliche Unterstützung – unabhängig informieren und nach besten eigenen Kräften seinen Beitrag leisten, UAW zu verhindern, um dieser bedeutenden ”Seuche” Einhalt zu gebieten.

Literatur

1. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285; s.a. AMB 2002, 36, 94.
2. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
3. Gurwitz, J.H., et al.: JAMA 2003, 289, 1107.
4. Gandhi, T.K., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1556.
5. Classen, D.: JAMA 2003, 289, 1154.
6. Tierney, W.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1587.

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In der Übersicht wird erwähnt, daß es ein allgemein anerkanntes erweitertes WHO-Stufenschema gebe. Eine Erweiterung über die allgemein bekannten 3 Stufen existiert jedoch nicht. In der ersten Auflage der Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft wurde zwar ein solcher Versuch unternommen – der Stufe 3 folgte eine 4. Stufe („Spinales Opioid oder subkutane Opioidinfusion“) – doch wurde diese Erweiterung in der 2., aktualisierten Auflage wieder fallengelassen (1, 2). Ebenso findet man ein erweitertes Stufenschema nicht in den Publikationen der WHO (13, 14). In diesem Zusammenhang von einem „allgemein anerkannten erweiterten WHO-Stufenschema“ zu sprechen, ist falsch und irreführend.

Die Autoren beschreiben in ihrem Artikel verschiedene Koanalgetika und bewerten diese hinsichtlich ihrer Indikationen und ihres Stellenwerts in der Schmerztherapie. Diese Wertung ist jedoch in einigen Punkten durchaus diskussionsbedüftig. So ist z.B. der Stellenwert von Lamotrigin (es wird als häufig verwendetes Koanalgetikum bezeichnet) nicht unumstritten. Es liegen zu dieser Substanz hauptsächlich Einzelfallberichte vor. Die wenigen randomisierten kontrollierten Studien sind hinsichtlich der Effektivität bei verschiedenen Schmerzsyndromen widersprüchlich (5, 7, 11). Dies gilt auch für Substanzen wie Mexitil und Ketamin. Der Einsatz von NMDA-Antagonisten wie Ketamin ist darüber hinaus durch zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Sedierung und Halluzinationen, deutlich limitiert. Auch die in dem Artikel angegebene Reihenfolge des Einsatzes von Koanalgetika bei neuropathischen Schmerzen ist nicht unumstritten. Die Number needed to treat (NNT) für Mexitil in der Behandlung der schmerzhaften Polyneuropathie liegt bei 38, wohingegen die NNT für trizyklische Antidepressiva (TZA) bei 2,6, für selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer bei 6,7, für Carbamazepin bei 2,5 und für Gabapentin bei 4,1 liegt (10).

Die Darstellung von Koanalgetika in der Therapie von chronischen Schmerzen im ARZNEIMITTELBRIEF ist jedoch wichtig, da der Stellenwert, die Indikationen und die daraus resultierenden Möglichkeiten einer Therapieoptimierung noch weitgehend unbekannt sind bzw. nicht im ausreichenden Maße angewandt werden. <<

Literatur

1. Arzneimittelkominission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 1996, 1. Auflage.
2. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 2000, 2. Auflage.
3. Dellemijn, P.L.I, et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
4. Dellemijn, P.L.I, und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
5. Eisenberg, E., et al.: Neurology 2001, 57, 505.
6. Grond, S., et al.: Pain 1999, 79, 15.
7. McCleane, G.: Pain, 1999, 83, 105.
8. Rowbotham, M.C., et al.: Neurology 1991, 41, 1024.
9. Schulzeck, S., et al.: Anaesthesist 1993, 42, 545.
10. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Neurology 2000, 55, 915.
11. Vestergaard, K., et al.: Neurology 2001, 56, 184.
12. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology1998, 50, 1837.
13. World Health Organisation: Cancer Pain Relief. 1986.
14. World Health Organisation: Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability. 1996, 2. Auflage.
15. Zenz, M., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1992, 7, 69.
16. Insbesondere betrifft dies die Frage der Opioidsensibilität neuropathischer Schmerzen. Bis vor wenigen Jahren hallte noch das Diktum von R.G. Twycross nach: „Nociceptive pain is opioidresponsive and neuropathic pain is not“ (1). R.K. Portenoy hat später einschränkend darauf hingewiesen, daß „Opioid-therapy cannot be withheld … in neuropathic pain“ (2). Eine neuere Metaanalyse (3) versuchte, die auswertbaren Opioid-Studien mit den Koanalgetika zusammenzustellen. Hier zeigten sich bei Opioiden (Tramadol, Oxycodon) NNT-Werte, die zwar schlechter als für TZA, Phenytoin und Carbamazepin waren, jedoch vergleichsweise besser als für andere Koanalgetika (z.B. Gabapentin). Leider sind die meisten Studien zu diesem Thema „Titrationsstudien“, wie auch die angesprochene Publikation im Lancet (4) mit nur 5 Stunden Beobachtungszeit. In der Nachbeobachtung (5) reduzierte sich die Zahl der „Opioidresponder“ von 30 Patienten nach 12 Wochen auf 13 nach 30 Wochen und auf 9 nach 2 Jahren von ursprünglich 53 eingeschlossenen Patienten, was einer NNT von 5 entsprechen würde. Die andere als Beispiel angeführte Studie (6) hatte eine Beobachtungszeit von 4 Wochen („Drop-out“-Rate > 25%). Zudem konnten einige, meist retrospektive Studien zeigen, daß bei Tumorpatienten Opioide immer dann weniger wirksam waren, wenn eine neuropathische Schmerzkomponente vorlag (Übersicht bei 7). Angesichts dieser Literaturlage erscheint es gerechtfertigt, einerseits davon zu sprechen, daß „Opioide generell bei starken chronischen Schmerzen die wirksamsten Analgetika sind“ und es „keinen prinzipiell opioidresistenten Schmerz gibt“, daß andererseits Opioide aber bei bestimmten Schmerzarten – als relative Bewertung – „besonders häufig versagen“, so daß dann eine Indikation für Koanalgetika besteht.
17. Wir beziehen uns wegen des überwiegend deutschen Leserkreises auf einen Ausdruck, der im Lehrbuch der Schmerztherapie von Zenz (in Deutschland als Standardwerk geltend) verwendet wird. Um Mißverständnissen vorzubeugen, sei hier noch einmal betont, daß es sich nicht um ein von der WHO erweitertes Stufenschema handelt, sondern um eine dem Lehrbuch entnommene Formulierung (8). Es handelt sich damit vielleicht nicht um eine allgemein in Deutschland anerkannte, aber zumindest bekannte Erweiterung des WHO-Stufenschemas. Aus didaktischen Gründen halten wir diese Erweiterung für außerordentlich nützlich, um den Stellenwert der medikamentösen im Kontext mit der invasiven Schmerztherapie deutlich zu machen.
18. Es ist richtig, daß der Stellenwert von Lamotrigin nicht unumstritten ist. Im Text wird explizit darauf hingewiesen, daß Lamotrigin wahrscheinlich keinen analgetischen Effekt hat. Daß es sich um ein „häufig verwendetes Koanalgetikum“ – wie durch die Tabellenüberschrift suggeriert – handelt, wurde allerdings nicht aus objektiven Verordnungszahlen, sondern aufgrund anekdotischer Kenntnisse geschlossen. Hinsichtlich Mexiletin wurde ausdrücklich erwähnt, daß nur die genannte spezielle Indikation („kardial gesunder Tumorpatient mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie“) geeignet scheint. In der bereits weiter oben erwähnten Metaanalyse (3) war die NNT, bezogen auf neuropathische Schmerzen, allgemein 10.
19. In einer ausführlichen Übersicht ist es nach unserer Ansicht gestattet, auch solche seltenen Therapieoptionen vorzustellen, da dies die Überweisung „therapieresistenter“ Schmerzpatienten an spezialisierte Schmerztherapeuten motivieren könnte.
20. 2 Mexiletin und TZA falsch gesetzt wurden: die TZA müssen hier als Koanalgetika der dritten Wahl angesehen werden. Die sonstige Reihenfolge ist selbstverständlich nur als Anhalt zu sehen und diskussionswürdig, da keine Evaluation existiert. Die von Sindrup, S.H. genannten NNT beziehen sich auf spezifische Krankheitsbilder (z.B. Polyneuropathie oder postzosterische Neuralgie), so daß eine direkte Übertragung auf die im Text verwendete symptomorientierte Einteilung der Koanalgetika nicht in vollem Umfange möglich wäre. <<
21. Twycross, R.G.: Cancer Surv. 1988, 7, 29.
22. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 1996, 11, 203.
23. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1999, 83, 389.
24. Dellemijn, P.L.I., und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
25. Dellemijn, P.L.I., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
26. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology 1998, 50, 1837.
27. Mercadante, S., und Protenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 2001, 21, 144.
28. Strumpf, M., und Zenz, M.: Erweitertes Stufenschema. In: Lehrbuch der Schmerztherapie. Hrsg.: Zenz, M., und Jurna, I. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. 2. Aufl., S. 485-486.

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Ein wichtiger Vorteil der Opioide ist die bei korrekter und auch bei langer Anwendung gute subjektive Verträglichkeit bei geringer Organtoxizität. Ob Schmerzen auf die Gabe von Opioiden reagieren, ist individuell nicht vorherzusagen. Deshalb muß ihre Wirksamkeit empirisch herausgefunden werden. Bei fehlender oder unzureichender Schmerzlinderung ist ein Versuch bzw. eine Erweiterung der Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika und/oder Koanalgetika indiziert.

Schmerzarten: Koanalgetika werden nicht nach der Krankheit bzw. dem Syndrom, sondern besser nach dem Mechanismus und der Qualität des Schmerzes ausgewählt (2). Drei Hauptschmerzarten können unterschieden werden:

1. Nach Irritationen oder Traumen von Geweben, die keine Läsionen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen gesetzt haben, entstehen somatische (lokalisierbare, helle, ziehende) oder viszerale (diffuse, tiefe, drückende) Nozizeptor-Schmerzen, wie z.B. ossäre Tumorschmerzen oder Schmerzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen.
2. Schmerzen, die nach Schädigung neuronaler Strukturen (durch fehlerhafte lmpulstransmission) entstehen, sind die neuropathischen Schmerzen. Sie sprechen oft schlecht auf Opioide an und zwingen daher zu einem differenzierten Einsatz von Koanalgetika. Der neuropathische Schmerz ist entweder kontinuierlich-brennend oder attackenförmig-einschießend, z.B. als Folge einer Kompression von Nerven oder polyneuropathischer Veränderungen. Die dabei häufig vorhandenen Dysästhesien können vom Patienten oft nur schwer beschrieben werden.
3. Beim sympathisch unterhaltenen Schmerz finden sich neben brennenden Ruheschmerzen auch gelegentlich Ödeme und andere Zeichen der sympathischen Dysregulation.

Charakteristika von Koanalgetika: Bei der Therapie mit Koanalgetika müssen ihre inter- und intraindividuell stark unterschiedlichen Wirkungen bedacht werden. Daher ist ein solcher Therapieversuch nur dann als adäquat anzusehen, wenn die einzelnen als Koanalgetika verwendeten Substanzen (s. Tab. 1) in ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden sind. Bei den wenigen therapeutischen Alternativen müssen die klinisch und pharmakologisch gut evaluierten Pharmaka im Hinblick auf ihre koanalgetische Wirksamkeit und auf mögliche intolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) geduldig getestet werden, bevor eventuell im Einzelfall konstatiert werden muß, daß sie erfolglos sind. Vor bzw. parallel einer Behandlung mit Koanalgetika sind selbstverständlich immer Indikationen für eine Radio-, Chemo- oder komplementäre Therapie sowie physiotherapeutische und psychologische Therapieansätze zu bedenken. Bei intensiver individueller Austestung der Koanalgetika sind invasive, z.B. neurodestruktive oder rückenmarknahe Formen der Schmerztherapie nur selten erforderlich.

Koanalgetika bei somatischen und viszeralen Nozizeptor-Schmerzen: Leider gibt es keine neuen spezifischeren Koanalgetika zur Behandlung somatischer und viszeraler Nozizeptor-Schmerzen. Die Wirksamkeit der schon länger als „Muskelrelaxanzien“ eingeführten Substanzen, wie Tetrazepam oder andere Benzodiazepine, zur adjuvanten Therapie chronischer Schmerzen muß aufgrund der bis heute mangelhaften Daten eher kritisch gesehen werden. Nach einer neueren Metaanalyse ist mangels intrinsischer analgetischer Potenz auch der Einsatz von Neuroleptika nicht gerechtfertigt (3).

Bei ossären Schmerzen sind die neueren Bisphosphonate von großem Interesse. Bisphosphonate sind Analoga der natürlichen Pyrophosphate (s.a. Übersicht AMB 1998, 32, 41 und 49). Sie binden an Kalziumphosphat-Kristalle und hemmen aufgrund der ihnen eigenen Resistenz gegen hydrolytische Spaltung die Knochenresorption. Durch den festen Einbau in die mineralisierte Knochenmatrix verlängert sich ihre eigentlich kurze Eliminations-Halbwertzeit auf ein Vielfaches entsprechend der jeweiligen Umbaurate des Skeletts. Die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalziämien (4) und pathologischer Frakturen (nicht bei allen Tumoren) nimmt ebenso wie der Analgetikabedarf ab. Die Analgesie wird wahrscheinlich durch Hemmung der Osteoblasten und Osteoklasten vermittelt. Pamidronsäure (Aredia), ein Bisphosphonat der zweiten Generation, das länger als Clodronsäure (Bonefos, Ostac) wirkt, scheint auch eine intensivere und dosisabhängige analgetische Wirkung zu haben. In größeren, plazebokontrollierten Studien (5-8), sowie in einer Literaturanalyse (9) wurde bei Patient(inn)en mit Mamma-Karzinom oder mit Plasmozytom eine signifikante Abnahme der Schmerzen gefunden (s. AMB 1996, 30, 52 und 1997, 31, 22b). Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt (10). Wegen gelegentlicher gastrointestinaler Unverträglichkeit (11) und der sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit (nur 0,3%) wird die i.v. Applikation bevorzugt. Manche Patienten berichten über passagere grippeähnliche Symptome als UAW.

Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddrüse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zusätzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein mäßiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei längerer Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachläßt.

Radioisotope werden aufgrund der möglichen Knochenmarkdepression nur sehr zurückhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Schädigung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytenschädigung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zurückzuführen. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verzögert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas kürzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollständig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).

Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen: Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualität (s. Tab. 2). Sie erhöhen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender Rückenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabhängig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. Ältere Arbeiten konnten für die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) günstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgeprägter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Verträglichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. Ältere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegenüber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).

Pharmaka der zweiten Wahl für den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkanälen und einem günstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35, 1). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anlaß für die Einführung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch über eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualität“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, daß Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Berührung oder Druck, üblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene Wärme oder Kälte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabhängig bestätigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.

Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und führt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschränkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widersprüchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschränkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.

Koanalgetika bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen: Antikonvulsiva reduzieren die Übererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenn-Dysästhesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar häufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.

Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren durch präsynaptische Blockade von Natriumkanälen. In einer kürzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg/d keinen analgetischen Effekt.

Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein älteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie könnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer längerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.

Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation führt nicht wie bei der Lokalanästhesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivitäten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind häufig und dosisabhängig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Größere Studien fehlen allerdings noch.

Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne daß systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.

Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Domäne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig überzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha₁-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erwähnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).

Multimodal wirkende Koanalgetika: Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika gehören die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik für die Behandlung ossärer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen könnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumoröser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabhängig zu sein (49).

N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (Übersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein häufig verwendetes Anästhetikum für kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizität spielen, indem sie exzitatorische Aminosäuren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der günstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. präoperative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, daß mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, daß die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).

Experimentelle Koanalgetika: Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor möglicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung läßt sich davon nicht ableiten. Ähnliches gilt für den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor kürzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.

Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Buttersäure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.

Bewertung und Ausblick: Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verständnis für die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu befördern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidronsäure) bei ossären Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen können als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen.

Literatur

1. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl. 1), S16.
2. Baron, R.: Anaesthesist 2000, 49, 373.
3. Nix, W.A.: Der Schmerz 1998, 12, 30.
4. Kovacs, C.S., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1995, 10, 224.
5. Berenson, J.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 593.
6. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
7. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
8. Thürlimann, B., et al.: Support Care Cancer 1994, 2, 61.
9. Fulfaro, F., et al.: Pain 1998, 78, 157.
10. Clarke, N.W., et al.: Brit. J. Cancer 1991, 63, 420.
11. Coleman, R.E., et al.: Eur. J. Cancer 1998, 34, 820.
12. Ormazabal, M.J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 1997, 340, 81.
13. Kreeger, L.: Pain Symptom Manag. 1999, 17, 2.
14. Jaeger, H. und Maier, C.: Pain 1992, 48, 21.
15. Schmeler, K., und Bastin, K.: Hosp. J. 1996, 11, 1.
16. Hoskin, P.J.: Clin. Orthop. Rel. Res. 1995, 312, 105.
17. Scher, H.l. und Chung, W.K.: Semin. Oncol. 1994, 21, 630.
18. Serafini, A.N., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1574.
19. Sindrup, S.H., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 1992, 52, 547.
20. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1990, 42, 135.
21. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Pain 1999, 83, 389.
22. Sawynok, J., et al.: Pain 1999, 82, 149.
23. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280,1837.
24. Backonja, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1831.
25. Magnus, L.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S66.
26. Beydoun, A.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S51.
27. MoreIlo, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Chen, S.R., et al.: Anesthesiology 2000, 92, 500.
29. Hao, J.W., et al.: Neurosci. Lett. 2000, 280, 211.
30. Fusco, B.M., und Giacovazzo, M.: Drugs 1997, 53, 909.
31. Epstein, J.B., und Marcoe, J.H.: Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1994, 77, 135.
32. Biesbroeck, R., et al.: Adv. Ther. 1995, 12, 111.
33. Ellison, N., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2974.
34. Padilla, M., et al.: J. Am. Dent. Assoc. 2000, 131, 184.
35. Paice, J.A., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 45.
36. McCleane, G.: Pain 1999, 83,105.
37. McQuay, H. et al.: Br. Med. J. 1995, 311, 1047.
38. Kingery, W.S.: Pain 1997, 73,123.
39. McCleane, G.: Anesth. Analg. 1999, 89, 985.
40. Kalso, E., et al.: Eur. J. Pain 1998, 2, 3.
41. Chabal, C., et al.: Anesthesiology 1992, 76, 513.
42. Awerbuch, G.l., und Sandyk, R.: Int. J. Neurosci. 1990, 55, 129.
43. Sloan, P., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 760.
44. Wallace, M.S., et al.: Pain 1996, 66, 69.
45. Attal, N., et al.: Neurology 2000, 54, 564.
46. Galer, B.S., et al.: Pain1999, 80, 533.
47. Malik, V.K., et al.: Anesthesiology 1998, 88, 823.
48. Tannock, I., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 590.
49. Kramer, J.A.: Palliat. Med. 1992, 6, 202.
50. Sang, C.N.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl.), S21.
51. Enarson, M.C., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1999, 17, 384.
52. Haines, D.R., und Gaines, S.P.: Pain 1999, 83, 283.
53. Adam, F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 444.
54. Allen, R.M., und Dykstra, L.A.: Psychopharmacology 2000, 148, 59.
55. Belfrage, M., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 136.
56. Sjolund, K.F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 88, 605.
57. Lauretti, G.R., et al.: J. Clin. Anesth. 1999, 11, 663.
58. Sharpe, P., und Smith, G.: Anesth. Analg. 2000, 90, 237.
59. Crosby, V., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 35.
60. Courteix, C., et al.: Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1454.
61. Eaton, M.J., et al.: Brain Res. 1999, 835, 334.
62. Vanegas, H., und Schaible, H.-G.: Pain 2000, 85, 9.

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