Auf der Tagung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) vor zwei Jahren in Dubrovnik berichteten Teilnehmer aus Neuseeland, einem Land, in dem die direkte Pharmawerbung in Zeitschriften, Radio und Fernsehen erlaubt ist, welch groteske Formen diese Bemühungen der Firmen annehmen können. So hat z.B. ein großer Pharmakonzern, der ein bekanntes Medikament zur Gewichtsreduktion vertreibt, dort einen fröhlichen Club gegründet, in den dicke Menschen eintreten können. Für die Clubmitgliedschaft und das Medikament wird im Fernsehen geworben. Clubmitglieder erhalten Accessoirs in den Farben des Medikaments, z.B. T-Shirts, Regenschirme, Handtücher, Bademäntel etc. und entwickeln so eine „Corporate Identity” zum Produkt und zur Firma. Sie erhalten Treueprämien und werden regelmäßig über die guten Wirkungen des Medikaments „informiert”.

In Europa werden die gesetzlichen Vorgaben immer wieder subtil unterlaufen. Wir haben über die sportliche Kampagne zur Mannesgesundheit mit Pelé berichtet (1). Nun wird ein weiteres Beispiel aus den Niederlanden analysiert (2). Im Jahre 2000 wurde dort von Novartis eine landesweite „Informationskampagne” zur Onychomykose gestartet. Die Leser, Zuhörer und Zuschauer der Massenmedien wurden aufgefordert, bei verdächtigen Nagelveränderungen ihren Hausarzt aufzusuchen. Weil weder der Hersteller Novartis noch sein Produkt Terbinafin (Lamisil^®), ein orales Antimykotikum, in den Anzeigen genannt wurden, entschied ein niederländisches Gericht, daß die Kampagne nicht gegen geltendes Recht verstieß. Die Autoren von der Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik der Erasmus Universität in Amsterdam analysierten die Veränderungen bei den Hausarztkonsultationen wegen Nagelveränderungen und die Verordnungshäufigkeit von Terbinafin vor (1996-1999) und während (2000-2002) der Novartis-Kampagne. Sie konnten dabei auf eine Datenbank zurückgreifen, in der die Verordnungen von 150 Hausarztpraxen prospektiv gesammelt werden (Integrated Primary Care Information Project). Die Konsultationen wegen Nagelveränderungen stiegen erwartungsgemäß durch die Werbekampagne von 5,9/1000 Personenjahre (PJ) auf maximal 8,2/1000 PJ (+ 40%). Vor der Kampagne wurde Terbinafin mit einer Häufigkeit von 6,5/1000 PJ verordnet und Itraconazol (Sempera^®, Siros^®), das Alternativpräparat, mit einer Häufigkeit von 6,3/1000 PJ. Während der Kampagne stieg die Verordnung von Terbinafin auf durchnittlich 10,2/1000 PJ (+ 57%), Itraconazol wurde dagegen etwas seltener verordnet (6,0/1000 PJ). Nach Einstellung der Werbung fielen sowohl Konsultationen als auch Verordnungszahlen wieder auf das Niveau vor der Kampagne ab.

Da Terbinafin von der „Dutch Society of General Practitioniers” als Mittel der Wahl bei Onychomykose empfohlen wird, hat Novartis die gesamte Ernte der Werbekampagne eingefahren. Vor Gericht hatte die Firma noch proklamiert, daß die anonyme Werbung allen Herstellern von Antimykotika zu gleichen Teilen zu Gute käme und daher kein Wettbewerbsvorteil entstünde.

Fazit: Wer hinter firmengesponserten Aufklärungskampagnen altruistische Motive vermutet, ist naiv. Pharmawerbung, und sei sie noch so subtil versteckt, gehört nicht in die Laienmedien. Sie dient einzig der Umsatzsteigerung der Firmen und trägt zur Verunsicherung der Bevölkerung und der Ärzte bei.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 56a.
2. ’t Jong, G.W., et al.: Brit. Med. J. 2004, 328, 931.

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E. de Jonge et al. aus Amsterdam und Utrecht veröffentlichten kürzlich eine umfangreiche randomisierte offene Studie, in der SDD mit der Standard-Therapie verglichen wurde (3). Die Intensivstation (ICU) der Universitätsklinik Amsterdam verfügt über zwei benachbarte Behandlungseinheiten, in denen das gleiche Spektrum von Patienten mit internistischen und chirurgischen Patienten versorgt wird. Von September 1999 bis Dezember 2001 wurden die in die Studie eingeschlossenen Patienten randomisiert der einen oder der anderen Einheit zugeteilt. Bei den Patienten mußte der zu erwartende Aufenthalt auf der ICU 72 Stunden und die zu erwartende Zeit der mechanischen Beatmung 48 Stunden überschreiten. In einer Einheit wurde die SDD angewandt, in der anderen nicht. Diese Strategie wurde gewählt, um eine gegenseitige Kontamination beider Patientengruppen zu vermeiden. Den SDD-Patienten wurde viermal am Tag 0,5 g einer Paste in die Mundhöhle appliziert, die 2% Polymyxin E, 2% Tobramycin und 2% Amphotericin B enthielt. Sie erhielten außerdem 100 mg/d Polymyxin E, 80 mg/d Tobramycin und 500 mg/d Amphotericin B per Magensonde. Bei tracheotomierten Patienten wurde außerdem die oben erwähnte Paste auf die Haut in der Umgebung des Stomas aufgetragen. Patienten mit blind endenden Darmschlingen (z.B. nach Kolostomie) wurden zwei- bis viermal täglich mit Suppositorien behandelt, die die o.g. Antibiotika enthielten. Während der ersten 4 Tage erhielten alle Patienten zusätzlich viermal täglich je 1 g Cefotaxim (Claforan u.a.) i.v. Die Patienten-Charakteristika (APACHE-Score, Geschlechtsverteilung, Alter, internistische Erkrankungen, elektive chirurgische Eingriffe, Notfall-Chirurgie) war auf beiden Stationen fast gleich.

Ergebnisse: Die ICU-Letalität betrug bei den 466 SDD-Patienten 14,8%, bei den anderen 468 Patienten 22,9% (p = 0,002). Die Krankenhaus-Letalität insgesamt betrug 24,2% versus 31,2% (p = 0,02). In den Jahren vor Beginn der Studie war die Letalität in den beiden Behandlungseinheiten fast identisch gewesen. Während der ICU-Zeit war die Inzidenz einer Kolonisation mit gramnegativen Keimen, die resistent gegen Ceftazidim, Ciprofloxacin, Imipenem, Polymyxin E oder Tobramycin waren, in der SDD-Gruppe 16% versus 26% in der Kontroll-Gruppe. Kolonisation mit Vancomycin-resistenten Enterokokken wurde in beiden Gruppen gleich selten (1%) und mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus in keinem Fall gefunden. Unter Einschluß aller für die SDD benötigten Antibiotika waren die Kosten für Antibiotika insgesamt in der SDD-Einheit ca. 11% geringer als in der Kontroll-Einheit, was auf seltenere Indikationen zur therapeutischen Anwendung von Antibiotika in der SDD-Einheit zurückzuführen ist.

Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, daß in einer Umgebung mit geringer Prävalenz von Vancomycin-resistenten Enterokokken und Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus die SDD eine wirksame Methode zur Reduzierung der ICU- und Krankenhaus-Letalität ist. Auch wurde die Kolonisierung der Patienten mit Antibiotika-resistenten gramnegativen Keimen reduziert.

Fazit: Diese große Studie ergab Vorteile der selektiven Darmdekontamination bei Intensivpatienten im Hinblick auf das Überleben auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie im Hinblick auf die Antibiotikakosten. Jedoch sind die Ergebnisse solcher Studien – auch wenn die Patientenzahl für statistische Aussagen groß genug ist – wegen der fehlenden Verblindung immer mit Unsicherheiten behaftet. Ferner ist auch nicht bekannt, wie sich die Resistenzlage nosokomialer Keime langfristig entwickeln wird, wenn die selektive Darmdekontamination in allen Intensivstationen generell angewandt würde. Solange dies nicht geklärt ist, raten wir von dieser Therapie ab.

Literatur

1. Lingnau, W., et al.: J. Trauma 1997, 42, 687.
2. AMB 1998, 32, 22a.
3. de Jonge, E., et al.: Lancet 2003, 362, 1011.

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Die Ende des vergangenen Jahres in JAMA publizierte Analyse klinischer Studien zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Antimykotika bei Patienten mit Tumorerkrankungen und Neutropenie verdeutlicht eindrucksvoll die Richtigkeit dieser Aussage (2). H.K. Johansen und P.C. Gotzsche vom nordischen Cochrane Zentrum in Kopenhagen sind im Rahmen einer Metaanalyse, in der die Wirksamkeit des Imidazol-Antimykotikums Fluconazol (Diflucan), mit Amphotericin B hinsichtlich Verminderung der Letalität bei neutropenischen Tumorpatienten verglichen werden sollte, auf zahlreiche Fehler bei Planung, Durchführung, aber auch Publikation der verschiedenen Studien gestoßen. Eine über MEDLINE hinausgehende sorgfältige Literaturrecherche zu allen publizierten randomisierten Studien, die Flucanozal mit Amphotericin B verglichen, ergab 15, zunächst methodisch einwandfrei erscheinende und die Einschlußkriterien der Metaanalyse erfüllende Studien, die jedoch weiter analysiert wurden. Pfizer (Hersteller von Diflucan) unterstützte 9 der 15 Studien finanziell. Interessanterweise wurden 44% der in diesen Studien ausgewerteten Patienten im Rahmen von nur 3 größeren Studien behandelt, die alle ein dreiarmiges Design hatten und Fluconazol mit Amphotericin B und Nystatin verglichen. Die meisten der in diesen Studien behandelten Patienten (79%) erhielten Amphotericin B per os. Primärer Endpunkt der Metaanalyse, deren Ergebnisse an anderer Stelle ausführlich dargestellt werden (3), war die Gesamtletalität, sekundäre Zielkriterien u.a. die Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen, die Notwendigkeit zusätzlicher antimykotischer Therapie und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten. Es ist offensichtlich, daß bei einem derartigen Vergleich zwischen einem systemisch wirksamen Imidazol-Antimykotikum (Fluconazol), dem bei oraler Verabreichung nur topisch wirksamen Amphotericin B und einem weiteren Antimykotikum aus der Gruppe der Polyenantimykotika, das wegen ungenügender Resorption nur topisch anwendbar ist (Nystatin), eine überlegende Wirksamkeit von Flucanozal vorgetäuscht wird. Dementsprechend ergaben auch nicht-korrigierte Analysen, in denen Fluconazol mit oral verabreichten Polyenantibiotika (Amphotericin B plus Nystatin) verglichen wurden, einen Vorteil von Fluconazol hinsichtlich der Verminderung der Letalität und des Auftretens invasiver Mykosen. In einer korrigierten Metaanalyse zum Vergleich der Wirksamkeit von Fluconazol und Amphotericin B, in der die Daten früherer Metaanalysen zur Reduktion des relativen Risikos für invasive Infektionen durch Amphotericin B versus Plazebo berücksichtigt wurden, fand sich kein signifikanter Vorteil für Fluconazol. Versuche des Cochrane Zentrums, weitere Details zu diesen Studien bei den verantwortlichen Wissenschaftlern oder über Pfizer zu erhalten, blieben weitgehend erfolglos. Gründe für den sinnlosen Vergleich zwischen Fluconazol und nur topisch anwendbarer Antimykotika wurden in den 3 größeren Studien mit dreiarmigem Design nicht genannt. Darüber hinaus identifizierten Johansen und Gotzsche zumindest 2 Studien, deren Ergebnisse mehrfach publiziert wurden und dadurch die Aussage einer Metaanalyse verfälschen würden.

In einem begleitenden, lesenswerten Editorial zu dieser Metaanalyse werden weitere Beispiele für offensichtliche Verstöße gegen eine korrekte Durchführung und Publikation klinischer Studien zur Wirksamkeit von Arzneimitteln genannt (4).

Fazit: Wichtige Voraussetzungen für Metaanalysen sind u.a.: ein aussagekräftiges Design, eine korrekte Durchführung und Publikation randomisierter klinischer Studien, die (kürzlich begonnene) Registrierung aller laufenden kontrollierten klinischen Studien (5), insbesondere aber die Bereitschaft der für diese Studien verantwortlichen Wissenschaftler und der pharmazeutischen Industrie, alle wesentlichen Informationen auf Nachfrage zur Verfügung zu stellen. Geschönte klinische Studien zur Wirksamkeit von Arzneimitteln, wie beispielsweise der genannte Vergleich von Fluconazol mit Amphotericin B, verunsichern Ärzte und Patienten und verstoßen gegen prinzipielle medizinethische Grundsätze.

Literatur

1. Gysling, E.: pharma-kritik 1998, 11, 43.
2. Johansen, H.K., und Gotzsche, P.C.: JAMA 1999, 282, 1752.
3. Johansen, H.K., und Gotzsche, P.C.: Oxford, England: Cochrane Library, Update Software; 1998, issue 3.
4. Rennie, D.: JAMA 1999, 282, 1766.
5. http://www.controlled-trials.com/home_page.cfm

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Vor diesem Hintergrund wurde durch Lingnau, W., et al. (J. Trauma 1997, 42, 687) der Effekt einer selektiven intestinalen Dekontamination in einem homogenen Kollektiv polytraumatisierter Patienten untersucht (u.a. Alter > 18 Jahre, mechanische Ventilation > 48 Stunden, Dauer des Aufenthalts auf der lntensivstation für mehr als drei Tage, keine primären Infektionen oder antibiotische Vorbehandlung). Unter Einschluß von 310 Patienten aus einem Kollektiv von 357 wurde die Wirkung einer täglichen enteralen Applikation von Polymyxin (4 x 100 mg), Tobramycin (4 x 80 mg) und Amphotericin B (4 x 500 mg) bzw. Polymyxin, Ciprofloxacin (4 x 50 mg) und Amphotericin B im Vergleich zu Plazebo untersucht. Die Antibiotika wurden dabei während des gesamten Aufenthaltes (im Mittel 20 Tage) auf der Intensivstation gegeben. Zielkriterien waren dabei die Häufigkeit von: Pneumonie, Septikämie, multiplen Organversagen und Tod. Zusätzlich wurden bakteriologische Untersuchungen von Trachealsekret, Urin sowie von oropharyngealen und rektalen Abstrichen dreimal pro Woche während des Aufenthaltes auf der lntensivstation durchgeführt.

Es zeigte sich, daß in beiden Gruppen aktiv behandelter Patienten der Nachweis gramnegativer Erreger in oropharyngealen und rektalen Abstrichen signifikant seltener war als in der Plazebo-Gruppe. Einen positiven Einfluß auf die Zielkriterien fand sich jedoch zu keinem Zeitpunkt. Eine prophylaktische „Darmsterilisation“ bei polytraumatisierten, intensivpflichtigen Patienten hat außer einer Kostensteigerung offenbar keinen klinisch relevanten Effekt. In diesem Zusammenhang muß auf Untersuchungen hingewiesen werden, in denen eine vorausgegangene antibiotische Therapie sogar als Risikofaktor für die Letalität bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie identifiziert wurde.

Zusammenfassend erscheint somit eine prophylaktische antibiotische Therapie zur Vermeidung der bakteriellen Translokation nur bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, für die in klinischen Studien ein Vorteil beschrieben wurde, indiziert. So war bei Patienten mit Leberzirrhose und oberer gastrointestinaler Blutung, die prophylaktisch Gyrasehemmer oder nichtabsorbierbare Antibiotika erhalten hatten, die Zahl der Infektionen niedriger. Aber auch bei diesen Patienten fand sich nur tendenziell eine niedrigere Letalität.

Fazit: Eine generelle „selektive Darmsterilisation“ bei intensivpflichtigen Patienten ist nicht indiziert.

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