Alle Artikel zum Schlagwort: Arzneimittelinteraktionen,

Routinemäßige IT-basierte Checks auf Arzneimittelinteraktionen sind als Screening-Methode ungeeignet 2017, 51, 56DB01

Was tun bei Statin-Unverträglichkeit? 2009, 43, 91

FDA erneuert die Warnung vor der Kombination von Amiodaron plus Simvastatin 2008, 42, 92a

Amiodaron: Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen 2007, 41, 45b

Nochmals: Wechselwirkung zwischen Tramadol und Antikoagulanzien 2002, 36, 96b

Wechselwirkung zwischen Tramadol und Antikoagulanzien? 2002, 36, 78b

Cerivastatin (Lipobay, Zenas) 2001, 35, 70

Klinisch wichtige pharmakologische Interaktionen antimikrobieller Substanzen 2000, 34, 81

Arzneimittelinteraktionen von Phytopharmaka 2000, 34, 43

Wichtige unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen in der Kardiologie 2000, 34, 17

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Trotzdem ruft die schwedische Arzneimittelbehörde dazu auf, die Gerinnungswerte engmaschig zu kontrollieren, wenn Tramadol und Antikoagulanzien gleichzeitig gegeben werden. Beide Substanzen haben z.T. gleiche Abbauwege (z.B. CYP2D6 und CYP3A4), die bei einzelnen Patienten aber unterschiedlich bedeutsam sein können. Wenn die Interaktion daher nicht regelmäßig und in gleicher Weise vorhanden ist, kann sie in Untersuchungen mit kleiner Patientenzahl (4) übersehen werden. Eine präzise Klärung der individuellen Abbauwege vor Beginn der Therapie ist noch nicht möglich. Könnten sie gemessen werden, wären Interaktionen gezielt vermeidbar. Bis dahin sind wir darauf angewiesen, Warnhinweise, wie dieser der schwedischen Arzneimittelbehörde, ernst zu nehmen und entsprechende Beobachtungen der Arzneimittelkommission zu melden. In den deutschen Fachinformationen ist die Wechselwirkung nicht genannt.

Literatur

1. Hedenmalm, K., und Säwe, J.: Information Läkemedelsverket 2002 ,13, 69.
2. Jensen, K.: Ugeskr. Laeger 1997,159, 785.
3. Madsen, H., et al.: Lancet 1997, 350, 637.
4. Boeijinga, J.K., et al.: J. Clin. Pharmacol. 1998, 38, 966.

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Schon im Mai 2001 war der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) aufgefallen, daß sich unter den Nebenwirkungsmeldungen zu Cerivastatin prozentual erheblich mehr Rhabdomyolysen als bei anderen Statinen fanden. Deshalb wurde Anfang Juni 2001 im Nebenwirkungsausschuß der AKdÄ dieser Sachverhalt bearbeitet und eine Bekanntgabe im Deutschen Ärzteblatt beschlossen. Die Reaktionen des Bundesinstituts für Arzneimittel (BfArM) und der Herstellerfirma kamen erst deutlich später. Das nationale Spontanerfassungssystem hatte zwar alarmiert und die AKdÄ reagiert, aber das Signal wurde auf der Behördenseite verzögert wahrgenommen.

Das Spontanerfassungssystem in Deutschland mag vielleicht anfällig für Manipulationen sein, es ist aber offenbar empfindlicher als man denkt. Natürlich kann es verbessert werden: Wir müssen mehr UAW an die AKdÄ oder an das BfArM melden, speziell bei solchen Präparaten, die erst weniger als etwa fünf Jahre auf dem Markt sind. Diese Präparate sollten auch auf der Verpackung als solche besonders gekennzeichnet sein. Die Meldung von UAW neuer Präparate sollte zur Pflicht gemacht werden. Der elektronische Berichtsbogen, an dem AKdÄ und BfArM zur Zeit arbeiten, kann vielleicht die Zahl, sicher aber die Qualität der Meldungen erhöhen.

Die Daten aller nationalen Meldesysteme (Hersteller, AKdÄ, BfArM, deutsche Spezial-Erfassungssysteme) sollten zusammengeführt und gemeinsam ausgewertet werden und zwar zeitnah und kompetent. In den Datenfluß muß auch die europäische Behörde (EMEA) eingeschlossen sein. Die dortige Informationspolitik scheint sich allerdings mehr an wirtschaftspolitischen Interessen als an den Interessen von Patienten und Ärzten zu orientieren. Deswegen haben lokale und nationale Meldesysteme eine besondere Bedeutung: kritische Fragen an die zentrale Behörde können auf dem Boden eigener Daten besser formuliert werden. Auch bei der innerdeutschen Zusammenarbeit zwischen der AKdÄ und dem BfArM scheint es Bereiche zu geben, in denen die Kooperation verbessert werden kann. Die Diskussion um Cerivastatin zeigt, wie bedeutsam zusätzlich verordnete Arzneimittel für das Zustandekommen von UAW sein kann. Selbstverständlich müssen daher die Zusatzmedikationen bei jeder Meldung von UAW genau mit angegeben und ausgewertet werden.

Welche Forderungen können nach dem Cerivastatin-Fall bzw. dem Fall von Cerivastatin zur Steigerung der Arzneimittelsicherheit erhoben werden?
1. Pharmakologie und Klinische Pharmakologie sind nicht nur theoretische Grundlagenfächer; sie müssen mehr als bisher in der klinischen Praxis verankert werden. Zum Beispiel gibt es in allen Krankenhäusern zwar Röntgenvisiten, Tumor- oder Herzkonferenzen, aber in welcher Arzneimittelkommission eines Krankenhauses werden akut aufgetretene Arzneimittelnebenwirkungen systematisch registriert, diskutiert und weitergemeldet? Wir alle müssen jede Indikation einer Pharmakotherapie und ihre potentiellen UAW noch mehr als bisher ins Kalkül ziehen, an sie denken und diagnostizieren und – speziell bei neu auf den Markt gekommenen Medikamenten – unbedingt melden. Die Qualität der Meldedaten muß erhöht und die Auswertung gestrafft werden. Die Daten der Erfassungssysteme müssen ausgetauscht und rasch – auch im nationalen und europäischen Rahmen – veröffentlicht werden. Warum gibt es z.B. keinen jährlichen Nebenwirkungs-Report, ähnlich dem Arzneiverordnungs-Report? Es darf auch nicht sein, daß die Veröffentlichung von UAW davon abhängt, ob sie sich möglicherweise nachteilig auf den Umsatz der Hersteller niederschlägt. Offenheit muß auch in der europäischen Gesetzgebung sichergestellt sein.
2. Ein Arzneimittelpaß wäre eine gute Möglichkeit, den jeweils behandelnden Ärzten die Vormedikation der Patienten zu offenbaren. Das wäre eine große Hilfe bei der Einlieferung eines Patienten ins Krankenhaus, bei der Entlassung zur ambulanten Weiterbehandlung und bei der gleichzeitigen Behandlung eines Patienten in mehreren Praxen. Diese Information wäre eine wichtige Voraussetzung dafür, Parallelmedikationen zu vermeiden sowie Interaktionen vorauszusehen und zu erkennen und auf diese Weise Gefahren von Patienten abzuwenden. Ein solcher Arzneimittelpaß muß allerdings wie jede Datenbank sorgfältig gepflegt und aktualisiert werden, um die gewünschte Sicherheit zu gewährleisten. Er ist natürlich ein intimes und persönliches Dokument, das fälschungssicher in der Verfügungsgewalt des Patienten bleiben muß und nicht in falsche Hände geraten darf. Ein unabdingbares Ziel, das Datenschützern sicher noch großes Kopfzerbrechen bereiten dürfte.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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In einer Übersicht über 39 Studien, in die insgesamt 62480 Krankenhauspatienten eingingen, gibt Lazarou in 15,1% Nebenwirkungen an, 6,7% ernste und 0,3% tödliche. Daraus wird errechnet, daß in den USA jährlich 106000 Menschen an Arzneimittelnebenwirkungen im Krankenhaus sterben (1). Nach einer Beobachtung in Frankreich wurden 10,9% der Patienten einer gemischt chirurgisch-internistischen Intensivstation wegen Arzneimittelnebenwirkungen aufgenommen (Herzrhythmusstörungen bei Hypo- oder Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen, Dehydration, Blutungen, Herzinsuffizienz usw.; 2). Arzneimittel sind also nicht nur Heilmittel, sondern auch ein wichtiger krankmachender Faktor.

Häufig sind es unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen, die zur klinisch relevanten Komplikation führen, z.B. Antikoagulanzien plus nichtsteroidale Antirheumatika, Diuretika plus Digitalis. Bei unerwünschten Wechselwirkungen werden Wirkungen und/oder Nebenwirkungen einer Substanz quantitativ oder qualitativ verändert, indem eine zweite Substanz die Resorption, Verteilung, Eiweißbindung, Stoffwechsel oder Ausscheidung beeinflußt oder aber in Synergismus bzw. Antagonismus am Rezeptor oder Regelkreis eingreift. Es ist unmöglich, hier auf alle klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen systematisch einzugehen. Einige Beispiele sollen aber dazu dienen, auf ein Problem aufmerksam zu machen, das in der Praxis der Pharmakotherapie häufig unzureichend beachtet wird.

Azetylsalizylsäure plus ACE-Hemmer: Die wichtigste unerwünschte Wechselwirkung der ACE-Hemmer ist (die Verstärkung der) Hyperkaliämie bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika (3). Auch bei Kombination von ACE-Hemmern mit nichtsteroidalen Antirheumatika und mit Co-trimoxazol ist die gefahr der Hyperkaliämie erhöht. Nichtsteroidale Antirheumatika können auch die Wirkung der ACE-Hemmer verringern. ACE-Hemmer hemmen nicht nur die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, sondern auch den Abbau von Bradykinin. Dies ist für ihre antihypertensive Wirkung mitverantwortlich, denn Bradykinin steigert die Konzentration vasodilatierender Prostaglandine. ASS und andere nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Synthese der Prostaglandine und damit auch die Wirkung der ACE-Hemmer. In einer Untersuchung von Hall (4) waren die Wirkungen von 10 mg Enalapril nach Gabe von 350 mg ASS nicht mehr nachweisbar. In einer Untersuchung von Spaulding (5) wurde nach einer Kombinationstherapie von Enalapril plus Ticlopidin der systemische Gefäßwiderstand signifikant gesenkt. In der Kombination Enalapril plus ASS war die Senkung nicht signifikant. Andere Untersucher kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (6, 7, 8). Heumann (9) konnte nachweisen, daß auch mit der heute zur Hemmung der Thrombozytenaggregation üblichen Dosis von 100 mg ASS die ACE-Hemmer-Wirkung eingeschränkt wird: bei 25 Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypertonie sank unter der Therapie mit Fosinopril der mittlere arterielle Druck von 96 auf 90 mmHg. Nach Zugabe von ASS stieg der Mitteldruck um 2 mmHg, d.h. ein Drittel der Wirkung wurde aufgehoben. Zwar war die Wirkungsabschwächung in einer anderen Patientengruppe weniger deutlich, bei der zuerst ASS und dann der ACE-Hemmer gegeben wurde. Insgesamt ist dies aber zusammen mit den übrigen Hinweisen in der Literatur eine Bestätigung dafür, daß ASS und ACE-Hemmer keine idealen Kombinationspartner sind.

Digoxin plus Johanniskraut-Präparate: Die häufigsten Interaktionen, die zu einer stärkeren Digitaliswirkung führen können, sind die mit Ciclosporin, Chinidin, Erythromycin und Amiodaron sowie das erhöhte Arrhythmierisiko bei Hypokaliämie durch Diuretika. Substanzen, welche die Wirkung der Herzglykoside abschwächen können, sind Colestyramin, Neomycin, Rifampicin und andere (3). Daß auch Phytopharmaka – in der Öffentlichkeit häufig für frei von Nebenwirkungen und Interaktionen gehalten – unerwünschte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben können, zeigt eine sehr sorgfältige Studie einer Arbeitsgruppe der Charité in Berlin: die gleichzeitige Gabe eines Johanniskraut-Präparats plus Digoxin senkte signifikant die maximalen und minimalen Digoxin-Plasmakonzentrationen (am 1. und am 10. Tag der Komedikation gemessen; 10). „Naturprodukte“ sind also keineswegs harmlos, wie manche glauben oder glauben machen wollen. Sie müssen bei der Differentialdiagnose von Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen durchaus mitbedacht werden. Dies gilt z.B. auch für Grapefruitsaft, der die Bioverfügbarkeit von Terfenadin, Triazolam und Ciclosporin erhöhen kann (Tab. 3; Übersicht bei 17).

Interaktionen mit Sildenafil: Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sind 17 bedrohliche Zwischenfälle nach Gebrauch von Sildenafil (Viagra) bekannt geworden. Fast immer wurden zusätzlich noch andere Medikamente eingenommen. Sildenafil wird über Enzyme des Zytochrom-P450-Systems (CYP450) abgebaut. Bei Einnahme von Medikamenten, die ebenfalls diesen Abbauweg haben, erhöht sich dessen Plasmakonzentration. Darüber hinaus kommt es bei gleichzeitiger Einnahme dieses Phosphodiesterase-Hemmstoffs mit Nitraten oft zur deutlichen Blutdrucksenkung, die bei herzkranken Patienten bedrohlich werden kann (19). Daher ist das BfArM jetzt aufgefordert worden, ein Überprüfungsverfahren einzuleiten (11). Das Institut verfolgt in einer gemeinsamen Arbeitsgruppe mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft seit langem die Häufigkeit von Meldungen über Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen mit Statinen: Die klinisch wichtigste Interaktion der Statine ist die mit Phenprocoumon (Marcumar). Es kann zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit kommen (3). Eine bekannte Nebenwirkung ist außerdem die Rhabdomyolyse bzw. das Myositis-Syndrom. Es tritt abhängig von der Konzentration der Statine im Blut auf; diese ist wiederum abhängig von der oral verabreichten Dosis, der Resorptionsquote und dem Metabolismus beim ersten Darm- und Leberdurchgang. Änderungen der Pharmakokinetik haben also Einfluß auf die Wirkkonzentration. Eine Übersicht bringt Tab. 2. Der Abbau der Statine geschieht durch CYP450 (12, 13, 14). Es handelt sich um Oxygenasen, die in einer ersten Phase des Arzneimittelabbaus funktionelle Gruppen (z.B. OH-Gruppen) in das Molekül einbringen. Dadurch wird dieses polarisiert und für die Konjugation mit Säuren und für den weiteren Abbau vorbereitet. Beim Menschen sind 17 CYP450-Isoenzyme bekannt; die wichtigsten sind in Tab. 3 aufgeführt zusammen mit den Substraten, die sie verstoffwechseln und mit den Stoffen, durch die sie in ihrer Aktivität gehemmt oder induziert werden können (16). Ob eine Substanz Substrat oder Hemmstoff ist, hängt u.a. von ihrer Affinität zum Enzym ab. Je höher die Affinität, desto größer ist die Belegung des Enzymsystems und desto geringer ist die Restaktivität, die zur Metabolisierung anderer Substanzen zur Verfügung steht. In dieser Situation werden sie initial in geringerem Maße metabolisiert und finden sich infolge dieser Interaktion in höherer Konzentration im Blut. Die Abbauleistung hängt aber nicht nur von der Affinität des Substrats zum Enzym ab, sondern auch von der Geschwindigkeit des Umsatzes am Enzym, von der Konzentration der Substrate am Enzym und schließlich auch von der Durchblutung der Leber. Es existiert also ein kompliziertes System von Abhängigkeiten, das die Vorhersage einer Medikamentenkonzentration im Blut besonders dann schwierig macht, wenn gleichzeitig eingenommene Stoffe über dasselbe Zytochrom-System abgebaut werden. Je höher der von den CYP450 bei Darm- und Leberpassage verstoffwechselte Anteil, je niedriger also die Bioverfügbarkeit der Originalsubstanz, desto wahrscheinlicher ist der Einfluß von anderen Zytochrom-Substraten oder -Hemmstoffen. So wurden speziell unter Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Denan, Zocor) Rhabdomyolysen beobachtet bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin oder Gemfibrozil (Gevilon). Mibefradil, ein Kalziumantagonist, wurde vom Markt genommen wegen Interaktionen von Simvastatin und Lovastatin mit den CYP450-Isoenzymen 3A4 und 2D6 (s.a. 20).

Sicher sind die unerwünschten Wechselwirkungen, die in die Produktinformation eingehen, nur die Spitze vom Eisberg. Es ist also wichtig, nicht nur die Nebenwirkungen, sondern auch die Abbauwege von Medikamenten zu kennen, speziell wenn bedrohliche Nebenwirkungen, wie Rhabdomyolyse oder Verlängerung der QT-Zeit, durch Interaktionen mit anderen Arzneimitteln möglich oder häufiger sind.

Verlängerung der QT-Zeit als Arzneimittelwechselwirkung: Viele Medikamente führen zu einer Verlängerung der QT-Zeit (15; 18; Übersicht s. Tab. 4), was von ungeübten EKG-Befundern leicht übersehen wird. Dies ist jedoch sehr gefährlich, denn es kann zu einer charakteristischen, polymorphen, ventrikulären Tachykardie kommen, die nicht selten in Kammerflimmern übergeht: Torsade des Pointes (s.a. 18). Diese Rhythmusstörung wurde z.B. auch als Nebenwirkung von Mibefradil erkannt und war mitverantwortlich dafür, daß diese Substanz vom Markt genommen wurde. Die in Tab. 4 aufgeführten Medikamente werden überwiegend über die Isoenzyme 2D6 und 3A4 von CYP450 abgebaut. Sie dürfen also nicht miteinander kombiniert oder mit anderen Medikamenten gemeinsam gegeben werden, die ebenfalls über diese Zytochrome abgebaut werden. Es drohen plötzliche Todesfälle, die dann möglicherweise nicht einmal als Arzneimittelnebenwirkungen erkannt werden. Die Dunkelziffer ist hier sicher groß. Wenn z.B. ein Patient mit einer gastrointestinalen Infektion gleichzeitig mit einem Makrolid und Cisaprid behandelt wird und plötzlich stirbt, könnte eine Herzrhythmusstörung auf dem Boden einer QT-Zeit-Verlängerung dahinterstecken, die wiederum auf eine Arzneimittelwechselwirkung zurückzuführen ist.

Literatur

1. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
2. Darchy, B., et al.: Arch. Intern. Med.1999 159, 71.
3. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.: Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999.
4. Hall, D., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20, 1549.
5. Spaudling, C., et al.: Circulation 1998, 98, 757.
6. Baur, L.H., et al.: Br. Heart J. 1995, 73, 227.
7. Bhagat, K., et al.: Circulation 1995, 92, 2113.
8. Evans, M.A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 25, 1445.
9. Heumann, E.: Die Interaktion von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmern. Promotion Freie Universität Berlin 1999.
10. Johne, A., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 1999, 66, 338.
11. Focus vom 17.1.2000. S. 15.
12. Fuhr, U.: Med. Klinik 1999, 94, 120.
13. Pauli-Magnus, L., und Eichelbaum, M.: Arzneimitteltherapie 1998, 11, 343.
14. Bertz, R.J., und Grannemann, G.R.: Clin. Pharmacokinet. 1997, 32, 210.
15. Tan, H.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1995, 122, 701.
16. Arzneiverordnungen. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Deutscher Ärzte Verlag. Köln 2000. 19. Aufl., S. 851.
17. AMB 1997, 31, 89.
18. AMB 1992, 26, 6; 1993, 27, 62; 1995, 29,32; 1997, 31, 32a und 55b.
19. AMB 1998, 32, 44.
20. AMB 1998, 32, 56a.

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